JPS61152676A

JPS61152676A - ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS61152676A
Application number: JP27993284A
Authority: JP
Inventors: Toshiaki Kumazawa; 熊沢　利昭; Etsuo Oshima; 悦男大島; Hiroyuki Obase; 小場瀬　宏之
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1984-12-26
Filing date: 1984-12-26
Publication date: 1986-07-11
Also published as: JPH0522712B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１１より１月分！本発明は抗アレルギー作用を有する式（１）〔式中、Ｒ
２およびＲ３はいずれか一方がＣＯＲ’（式中、Ｒ４は
水酸基、低級アルコキシ基もしくはアミン基を表す）あ
るいはシアノ基を表し、他方は水素原子を表し、Ｒ４は
水素原子もしくは低級アルキル基を表し、Ｒ６およびＲ
７は同一のもしくは異なる、水素原子もしくは低級アル
キル基を表す。〕で表されるジベンズ（ｂ、　ｅ）オキ
セピン誘導体〔以下、化合物（１）という。他の式番号
の化合物についても同様〕もしくはその酸付加塩の製造
法に関する。

従来の技術従来、ジベンズ（ｂ、　ｅ）オキセピン誘導体の製法に
関しては米国特許第４．２８２．３６５号、特開昭５７
−１４０７８１、　Ｔ、　ＹｏｓｈｉｏｋａらＪｌＭｅ
ｄ、　Ｃｈｅｎ、２１．６３３　（１９７８）等に開示
されている。

化合物（１）は特願昭５８−１１８．００９にその製造
法とともに開示されている。− 発明が解決しようとする問題点本発明は短工程、好収率でかつ操作面で優れた化合物（
１）およびその酸付加塩の製造法を提供するものである
。

問題点を解決するための手段本発明は式（ＩＩ）Ｒ’ 〔式中、Ｒ１は水素原子もしくは低級アルキル基を表し
、Ｒ２およびＲ３はいずれか一方がＣＯＲ’（式中、Ｒ
５は水酸基、低級アルコキシ基もしくはアミノ基を表す
。）もしくはシアノ基を表し、他方が水素原子を表し、
Ｒ４は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。〕で表
される化合物（以下、化合物（ＩＩ）という。他の式番
号の化合物についても同様）と式（Ｉ［Ｉ）ＨＳ　Ｃ８２Ｃ８２Ｎ　Ｒ’　Ｒ’　　　（ＩＩＩ　）
（式中、Ｒ６およびＲ７は同一のもしくは異なる、水素
原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される化合
物もしくはその酸付加塩とを反応させて式（１）（式中、Ｒ２，Ｒｓ、　Ｒ４，Ｒ＊右よびＲ′は前記と
同意義を表す。）で表される化合物もしくはその酸付加
塩を製造するに際し、１）　　Ｒ’が水素原子を表すときは、化合物（ＩＩ）
と水酸基活性化試薬とを反応させたのち、さらに必要に
応じルイス酸の存在下に化合物（ＩＩＩ）もしくはその
酸付加塩を反応させ名か、化合物（■）、化合物（ＩＩ
Ｉ）もしくはその酸付加塩および水酸基活性化試薬を同
時に必要に応じルイス酸の存在下に反応させるか、また
は、２）　　Ｒ’が低級アルキル基を表すときは、化合
物（Ｉ［）と化合物（ＩＩＩ）もしくはその酸付加塩と
をルイス酸の存在下に反応させることにより、化合物（Ｉ−）もしくはその酸付加塩を製
造する方法に関する。

上記式（１）〜（ＤＩ）の定義において低級アルキル基
としては炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基等があげられる。低級アルコキシ
基としては炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばメトキ
シ基、ニドキシ基、プロポキシ基等があげられる。ルイ
ス酸としては、例えば三フフ化ホウ素、エチルエーテル
複合体。

塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン。

あるいは塩化亜鉛等があげられる。また、化合物（１）
や（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、例えば塩酸塩８臭化
水素酸塩あるいは硫酸塩等があげられる。

次に、さらに詳しく製造法について説明する。

式（■′）〔式中、Ｒ”ｌＲ’およびＲ４は前記と同意義を表す。

〕で表される化合物と１〜１．５当量の水酸基活性化試
薬、例えば無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸あるいはトリフルオロメタンスルホニル
クロリドとを不活性な溶媒、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素あるいはＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等中、０℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温
度で、好ましくは室温で５分〜１時間反応させた後、１
〜１．５当量の化合物（Ｉ［ｒ）もしくはその酸付加塩
と必要に応じ触媒量のルイス酸を加え、０℃から用いた
溶媒の沸点の間の適宜な温度で、好ましくは室温で３０
分〜２時間反応させることにより化合物（Ｉ）を得る。

なふ、この際、水酸基活性化試剤と化合物（ＩＩＩ）も
しくはその酸付加塩および必要に応じ触媒量のルイス酸
を同時に加えても化合物（Ｉ’）を得ることができる。

また、式（■′）Ｒ１〔式中、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表し、
Ｒａは低級アルキル基を表す。〕で表される化合物と１
〜１．５当量の化合物（ＩＩＩ）もしくはその酸付加塩
とを触媒量のルイス酸の存在下、不活性な溶媒、例えば
塩化メチレン、クロロホルム。

四塩化炭素、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等中０℃か
ら用いた溶媒の沸点までの間の適宜な温度で３〜１２時
間反応させることにより化合物（Ｉ）を得る。

反応終了後の反応液から化合物（１）もしくはその酸付
加塩の単離精製は公知の手法、例えば濾過、有機溶媒１
例えば酢酸エチル、塩化メチレン等による抽出、乾燥、
ついで必要に応じて再結晶あるいはカラムクロマトグラ
フィー等による精製等により行うことができる。また出
発物質として用いた化合物（ｎ）は例えば特願昭５８−
１１８００９および本願と同日付の本出願人による出願
〔特許願（７）、ジベンズ（ｂ、　ｅ）オキセピン誘導
体の製造法〕に開示された方法により製造することがで
きる。

以下に実施例を示す。

実施例１゜１１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル３．０ｇを塩化
メチレン１０　Ｑｍｌに溶解し、室温にて無水トリフル
オロ酢酸２．７ｇを加える。室温で２時間攪拌した後、
２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩２，３ｇを加
え、室温で３時間半攪拌する。減圧下に濃縮し、残渣に
水１０　Ｑｍｌを加えた後、４Ｎ塩酸を加えｐＨ１に調
整する。エチルエーテル１００１１１１で２回洗った後
、ＩＯＮ水酸化ナトリウム水溶液を加え１）Ｒ１３に調
整する。塩化メチレン１０　Ｑｍｌで抽出を行い、有機
層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮を行う。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒　酢酸エチル：トリエチルアミン＝４０：
１）に付し、主分画を濃縮することにより油状の１ｌ−
（２−ジメチルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチ
ル３．１ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　　：　２９５０．１７１０．１２４０．
１０１５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ（１３，δｐｐｍ　）
　　：　２．１６　（ｓ、　６Ｈ）。

２．３０−２．７６　（＋ｎ、　４Ｈ）、　３．８３　
（ｓ、　３Ｈ）、　４．８３　ａｎｄ６．４０　（ｑ、
　２Ｈ，ＡＢｔｙｐｅ）、　５．０１　（ｓ、　１）Ｉ
）、−６，７９（ｄ、　　ＬＨ）、　　７．０２−７．
３５　（ｍ、　　４Ｈ）、　　７．７３　（ｄｄ、　　
ＩＨ）。

７．９３　　（ｄ、　　ＩＨ）実施例２゜１１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ａ
）オキセピン−２−カルボン酸メチル３．７ｇを塩化メ
チレン７　Ｑｍｌに溶かし、２−アミノエタンチオール
塩酸塩２．２　ｇ　、三フッ化ホウ素エチルエーテル複
合体０．７ｇを加え室温で１２時間攪拌する。反応液を
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液ついで水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　酢酸エチル
：トリエチルアミン＝２０　：　１）に付し、主分画を
濃縮し、油状の１ｌ−（２−アミノエチル）チオ−６，
１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸メチル４．１ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　：　３３７０．１７１０．１２４０．１
１１５　ｃｍ−’ＮＭＲＣＣＤＣｌ３．５９ｐｍ　）　
　：　１．３０　（ｓ、　２Ｈ）。

２．２３−２．９７　（ｍ、　４Ｈ）、　３．７９　Ｃ
５，３Ｈ）、　４．７９　ａｎｄ６．３２　（ｑ、　２
）１．ＡＢｔｙｐｅ）、　４．９３　（ｓ、　ＩＨ）、
　６．７２（ｄ、　ＩＨ）、　６．９４−７．３３　（
ω、　４Ｈ）、　７．６５　（ｄｄ、　１ｌｌ）。

７．８３　（ｄ、　ＩＨ）実施例３゜実施例１と同様な方法により、１１−ヒドロキシ−６，
１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−３−カ
ルボン酸メチル０．２４　ｇと２−ジメチルアミノエタ
ンチオール塩酸塩０．１９　ｇから１ｌ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−３−カルボン酸メチル０．２４　
ｇを得る。

ＩＲ（液膜）　：　　１７２０．１４３５．１４１５．
１０３０　ａｍ−’ＮＭＲＣＣＤＣｌ、、δｐｐｍ　）
　　：　２．０９　（ｓ、　６８）。

２．２８−２．７３　（ｍ、　４Ｈ）、　３．７６　（
ｓ、　３）１）、　４．７８　ａｎｄ６．２１　（ｑ、
　２Ｈ，ＡＢｔｙｐｅ）、　４．９４　（ｓ、　１）１
）、　６．９６−７．６１　（ｍ、　７Ｈ）実施例４゜実施例１と同様な方法により、１１−ヒドロキシ−２−
メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−４−カルボニトリル１．２ｇと２−ジ
メチルアミノエタンチオール塩酸塩１．１ｇから、１ｌ
−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−２−メチル−６
，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン−４−
カルボニトリル１．４ｇを結晶として得る。

融　点：　１３７．５−１３８．５℃（イソプロピルエ
ーテル−トルエンから再結晶精製）。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　　：　２２３０．１４５５．１２
５５．９９０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ　
）　　：　２．１４　（ｓ、　６Ｈ）。

２．２０　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　２ＪＯ−２，７９
（ｍ、　　４Ｈ）、　　４．９５　ａｎｄ６Ｊ７　（ｑ
、　　２Ｈ，ＡＢｔｙｐｅ）、　　４．９３　（ｓ、　
　ＬＨ）、　　７．００−７．４５　　（ｍ、　　６Ｈ
）発明の効果本発明より短工程、好収率でかつ操作面で優れた化合物
（Ｉ）およびその酸付加塩の製造法が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１は水素原子もしくは低級アルキル基を表
し、Ｒ＾２およびＲ＾３はいずれか一方がＣＯＲ＾５（
式中、Ｒ＾５は水酸基、低級アルコキシ基もしくはアミ
ノ基を表す。）もしくはシアノ基を表し、他方が水素原
子を表し、Ｒ＾４は水素原子もしくは低級アルキル基を
表す。〕で表される化合物（以下、化合物（II）という
。他の式番号の化合物についても同様）と式（III）ＨＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７（III）（式中、
Ｒ＾６およびＲ＾７は同一のもしくは異なる、水素原子
もしくは低級アルキル基を表す。）で表される化合物も
しくはその酸付加塩とを反応させて、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
は前記と同意義を表す。）で表される化合物もしくはその酸付加塩を製造するに際
し、１）Ｒ＾１が水素原子を表すときは、化合物（II）と水
酸基活性化試薬とを反応させたのち、さらに必要に応じ
ルイス酸の存在下に化合物（III）もしくはその酸付加
塩を反応させるか、化合物（II）、化合物（III）もし
くはその酸付加塩および水酸基活性化試薬を同時に必要
に応じルイス酸の存在下に反応させるか、または２）Ｒ＾１が低級アルキル基を表すときは化合物（II）
と化合物（III）もしくはその酸付加塩とをルイス酸の
存在下に反応させることにより化合物（ I ）もしくはその酸付加塩を製造
する方法。