JPH03173869A

JPH03173869A - ジヒドロピリジン化合物の製造法

Info

Publication number: JPH03173869A
Application number: JP31229989A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nishizawa; 西沢　進; Fumio Fukada; 文男深田
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1989-11-30
Filing date: 1989-11-30
Publication date: 1991-07-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、式（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低扱アルニ１キノ低級
アルキル基またはβ−（Ｖ−ヘンツルー□−低級アルキ
ルアミノ）低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルキル基を
示す）で表わされるジヒドロピリジン化合物（１）およびその
酸付加塩、特に、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジ
ピンおよびニトレンジピンならびにそれらの酸付加塩等
の製造法に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕ジヒドロ
ピリジン化合物は、冠血管拡張作用、脳血管拡張作用、
血圧降下作用等の優れた薬理作用を有しており、例えば
、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレン
ジピン等が例示される。

従来よりこれらジヒドロピリジン化合物の製造法が、種
々開発されており、例えばニカルジピンに関しては、特
開昭４９−１２７９７９号公報、特開昭４９−１０８０
８２号公報、特開昭４９−１０９３８４号公報、特開昭
５０−８４５７６号公報、特開昭５０−１０１３６５号
公報、特開昭５５−８５５６３号公報、特開昭６１−９
１１６９号公報、特開昭６１−９３１６０号公報、特開
昭６１−９３１６１号公報、特開昭６１−９７２６４号
公報、特開昭６１−１３７８６０号公報、特開昭６１−
１４５１６１号公報、特開昭６１−２１２５６１号公報
、特開昭６１−２６００６４号公報、特開昭６２−５９
２６１号公報、特開昭６２−１８１２５４号公報、特開
昭６２−２８９５６４号公Ｉ４特開昭６２−２２１６６
９号公報等に記載された方法が知られている。

しかしながら、これらの方法では何れも、合成中間体が
光に対して不安定なジヒドロピリジン体であるため、反
応操作に際して特別な注意が必要とされ、また、原料化
合物の製造が困難であるため、目的化合物が低純度、低
収率となり、従って、工業的製造法としては充分満足し
得るものではなかった。

本発明者は、以上のような実情に鑑み、ジヒドロピリジ
ン化合物およびその酸付加塩を高純度、高収率にて製造
し得る工業的に有利な方法を開発すべく、鋭意研究を行
なった結果、本発明の完成に至ったものである。

〔課題を解決するための手段）即ち、本発明は、式（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義）で表わされる
ピリジン化合物（１１）またはその酸付加塩を、金属の
水素錯化合物、ジポランまたはポラン錯体による還元反
応に付すことを特徴とする式（式中、Ｒ＋およびＲ７は前記と同意義）で表わされる
ジヒドロピリジン化合物（＋）またはその酸付加塩の製
造法である。

本明細書において、低級という用語としては炭素数１〜
４のものが好適である。低級アルキル基は直鎖状、分岐
状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、Ｌ−ブチル等が例示される。

低級アルコキシ基は直鎖状、分岐状のいずれでもよく、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が例示される。

しかして、Ｒ１に関して低級アルキル基としてはメチル
、エチル等が好適であり、低級アルコキシ−低級アルキ
ル基としてはメトキシメチル等が好適であり、β−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−低級アルキルアミノ）低級アルキル基
としてはβ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルが好適である。

本発明に於いて、出発化合物として用いられるピリジン
化合物（ｎ）としては、２．６−シメチルー４−（３°
−ニトロフェニル）−ピリジン３．５−ジカルボン酸　
３−メチル　５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステル、２６−シメチルー４−（２’　−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸　３
−メチル５−メチルエステル、２．６−シメチルー４−
（３゛−二トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸　３−イソプロピル　５−メトキシメチルエステル
、２６−シメチルー４−（３“−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル　５−エチルエ
ステル等が例示され、これらは、実質的に公知の化合物
であり、公知の方法によって製造すればよい。

また、ピリジン化合物（ＩＩ）の塩は特に限定されず、
例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、
マレイン酸、フマール酸等との塩等の無８９酸または有
機酸との塩が例示される。

本発明においては、ピリジン化合物（ＩＩ）またはその
酸付加塩を、特定の還元剤（即ち、金属の水素錯化合物
、ジボランまたはボラン化合物錯体）による還元反応に
付すことにより、ジヒドロピリジン化合物（１）または
その酸付加塩へと導くことができる。

本発明において使用される金属の水素錯化合物としでは
、例えば水素化ホウ素ナトリウム、その関連物質（例え
ば、シアン化水素ホウ素ナトリウム、硫化水素ホウ素ナ
トリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等のシ
アン化物、硫化物、アルキル化物等）、水素化ホウ素リ
チウム、その関連物質（例えば、シアン化水素ホウ素リ
チウム、硫化水素ホウ素リチウム、水素化トリメトキシ
ホウ素リチウム等のシアン化物、硫化物、アルキル化物
等）、水素化ホウ素カリウム、その関連物質（例えば、
シアン化水素ホウ素カリウム、硫化水素ホウ素カリウム
、水素化トリメトキシホウ素カリウム等のシアン化物、
硫化物、アルキル化物等）水素化ホウ素テトラアルキル
アンモニウム（例えば、水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム、その関連物質（例えば、水素化シアノ
ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫化水素ホウ
素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等のシアン化物、硫
化物等）等が例示される。

温度条件は、特に限定さないが、室温以下で行うのがよ
い。

一般に、１〜３０時間程時間上記反応は完結する。

この反応は、通常適当な溶媒中にて行われ、溶媒として
は例えばメタノール、エタノール、２プロパツール、ピ
リジン、酢酸、水、アセトニトリル、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジ
メチルスルホキシドおよびこれらの任意混合溶媒等が挙
げられる。

ピリジン化合物（［ｌ）は、前述の通り自体公知の方法
またはそれに準する方法によって製造することができる
。

具体的には、例えば、ピリジン化合物（ＩＩ）として、
２．６−シメチルー４−　（３’　−ニトロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−メチル　５−β
−（Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステＪ
しくＩＴ−１）を１周製するには、２．６ジメチルー４
−（３”−ニド［１フエニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸　３−メチル　５メチルエステル（ＩＩＩ−１
）のエステルを、酸性またはアルカリ性条件下で加水分
解を行ない、２，６−シメチルー４−（３’−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−メチル
エステル（ＩＶ−１）を得る。

次に、塩化チオニル等によって酸ハライド化した後、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルアルコール（Ｖ−
１＞と反応させる。この反応は通常約０〜３０°Ｃ１好
ましくは約Ｏ〜２０°Ｃで行われ、使用する溶媒として
は反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル類、ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等が好適
なものとして挙げられる。化合物（ＴＶ−１）および化
合物（Ｖ−１）の使用量は、化合物（■１）１モルに対
し、化合物（Ｖ−１）を１〜２モル用いることが好まし
い、当該反応が完結するまで通常１〜３０時間を要する
。

以下に、化合物（Ｉ［−１１を調製するまでの工程を示
す。

（■ １）（ＩＶ−１）（Ｖ−１）　　　　　　　　　（ＩＩ−１）以上の如く
して、２．６−シメチルー４−（３゜ニトロフェニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−メチル　５−
β−（Ｎ−ベンジル−Ｎメチルアミノ）エチルエステル
（■−１）が得られ、他のピリジン化合物（ＩＩ）も同
様にして、調製される。

生成したピリジン化合物（［Ｉ）は、反応混合物から溶
媒留去、抽出等により単＃精製して次の反応に供しても
よいし、反応混合物から単離精製することなく、そのま
ま次の反応に供してもよい。

ピリジン化合物（［ｒ）を出発化合物として用いて、本
発明方法に付することにより、ジヒドロピリジン化合物
（１）が得られ、例えば、２．６−シメチルー４−（３
°−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸　３−メチル　５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルエステルよりニカルジピンが、２．６−
シメチルー４−　（２’−ニトロフェニル）ピリジン−
３，５ジカルボン酸　３−メチル５−メチルエステルよ
りニフェジピンが、２．６−シメチルー４−（３゜−ニ
トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−
イソプロピル　５−メトキシメチルエステルよりニモジ
ピンが、２．６−シメチルー４−（３°−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５ジカルボンａ　３−メチル　５−
エチルエステルよりニトレンジピンがそれぞれ製造され
る。

またジヒドロピリジン化合物（１）は塩基性基を有する
ので、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。

かかる塩としては、薬理学的に許容され得るものであれ
ば特に制限されず、例えば無ａ酸との塩（塩酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有Ｒ酸との塩（酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩等）等が挙げられる。

かくして製造されるジヒドロピリジン化合物（１）およ
びその酸付加塩は、公知の分離精製手段、たとえば濃縮
、抽出、クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜
用いることにより任意の純度のものとして採取できる。

〔発明の効果〕

本発明方法において使用するピリジン化合￥ｙＪ（ＩＩ
）は、尤に対して安定であり、反応操作が容易であるか
ら、ジヒドロピリジン化合物（ｆ）およグその酸付加塩
を高純度、高収率にて製造するこ二り可：だであン２、
工又的にも極めて有用である。

り実７％　（Ｍ　Ｍ；２２−Ｆζ二番、完明の実施例を挙げることにより、
本発明の効果をより一層明確なものとする。

実施例１ニカルジピンの製造２．６−シメチルー４−（３’　−二トロフェニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−メチル　５−β
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア壽））エチルエステル
（■−１）Ｉｇ　（２，０９ミリモル）を、酢酸５ａ！
に溶解し、ＮａＢＩＩ４０．４１　ｇ　（６，２７ミリ
モル）を徐々に添加して、室温で３時間攪拌した。

酢酸エチルを加え、希アルカリ、次いで食塩水で洗浄し
た。無水芒硝で乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残
渣にクロロホルムを加え、２Ｎ−塩酸、次いで食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾ｉ後、溶媒を、！
Ａ縮し、酢酸エチル４ｄを加え、冷所に放置することに
よってニカルジピン塩酸塩７３４ｇを得た（６８％）、
融点１６８〜１７０℃

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルコキシ−低
級アルキル基またはβ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−低級アル
キルアミノ）低級アルキル基を、Ｒ＿２は低級アルキル
基を示す）で表わされるピリジン化合物（II）またはその酸付加塩
を、金属の水素錯化合物、ジボランまたはボラン錯体に
よる還元反応に付すことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同意義）で表わさ
れるジヒドロピリジン化合物（ I ）またはその酸付加
塩の製造法。