NO327913B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid ved hjelp av overgangsmetallkatalysert aminering, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid ved hjelp av overgangsmetallkatalysert aminering, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO327913B1 NO327913B1 NO20022620A NO20022620A NO327913B1 NO 327913 B1 NO327913 B1 NO 327913B1 NO 20022620 A NO20022620 A NO 20022620A NO 20022620 A NO20022620 A NO 20022620A NO 327913 B1 NO327913 B1 NO 327913B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxamide
- benzofuran
- protecting group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 title claims description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 6
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 methylsulfonyloxy Chemical group 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- RYRZAVADTFQKDB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 RYRZAVADTFQKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- MOFGAMHXBBQMMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 MOFGAMHXBBQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N (1-isoquinolin-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CN=1)C1=CC=CC=C1 YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPUZRYLKVRLFX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ditert-butylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)C(C)C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C LQPUZRYLKVRLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTSOYMIFCGLFI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=C(C(=O)N)OC2=C1 QOTSOYMIFCGLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTASEYRNDUTJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 JDTASEYRNDUTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOVDZISUHLGQJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 RCOVDZISUHLGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVRPLXUIYUTIQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound IC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VXVRPLXUIYUTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007938 chlorocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- WDFHXUJZPOGWQV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)phosphane Chemical group C=1C=CC=CC=1C1(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)CC=CC=C1 WDFHXUJZPOGWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ULTUFOOAYSLYBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-formylphenoxy]acetate Chemical compound C1=C(C=O)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ULTUFOOAYSLYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQSUQZWOZPLHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ONQSUQZWOZPLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RXWUUFACDXGVIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-carbamoyl-1-benzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(OC(=C2)C(N)=O)C2=C1 RXWUUFACDXGVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXOMQVYDOYRDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-formylphenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C=O)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UOXOMQVYDOYRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid kjennetegnet ved at:
a) 5-bromsalicylaldehyd omsettes i en satsvis reaksjon først med en forbindelse med formel I
hvor
L betyr Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe, og
R<1>betyr alkyl med 1-6 C-atomer eller benzyl,
og deretter også med formamid til 5-L-benzofuran-2-karboksamid (II),
hvor L betyr Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe,
fra dette (II) omsettes ved en overgangsmetallkatalysert aminering med R<2->piperazin, hvor R2 betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe, til en forbindelse med formel III
hvor R2 betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe,
og deretter avspaltes R2 dersom R<2>* H, eller
b) en forbindelse med formel IV
hvor
L betyr Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe, R<3>betyr H eller CH2R<6>,
R<4>, R<5>betyr uavhengig av hverandre OR<7>, OR<8>, SR<7>eller SR<8>,
R<4>og R<5>betyr til sammen også karbonyl, =S, =N-C(R<7>)2, =N-C(R<8>)2,
=N-OH, =N-OR<7>,=N-N[(R<7>)2],<=>N-N[(R<8>)2]eller -0-(CH2)n-0-,
R<6>betyr CN, COOH, COOR<7>eller CONH<2>,
R<7>betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
R<8>betyr usubstituert eller én eller to ganger med R7, OR7, SR7 eller Hal
substituert fenyl, og
n betyr 2 eller 3,
omsettes ved en overgangsmetallkatalysert aminering med R -piperazin, hvor R betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe, til en forbindelse med formel V
hvor
R<2>betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe,
R<3>betyr H eller CH2R<6>,
R4,R5 betyr uavhengig av hverandre OR<7>, OR<8>, SR<7>eller SR<8>,
R<4>og R<5>betyr til sammen også karbonyl, =S, =N-C(R<7>)2, =N-C(R<8>)2,
=N-OH, =N-OR<7>, =N-N[(R<7>)2], =N-N[(R<8>)2], eller -0-(CH2)n-0-,R<6>betyr CN, COOH, COOR<7>eller CONH2,
R betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
R<8>betyr usubstituert eller én eller to ganger med R<7>, OR<7>, SR7 eller Hal
substituert fenyl, og
n betyr 2 eller 3,
deretter omsettes ved en satsvis reaksjon først med en forbindelse med formel I
hvor
L betyr Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe, og R betyr alkyl med 1 -6 C-atomer eller benzyl,
og deretter med formamid til en forbindelse med formel III
hvor R 2 betyr H eller en aminobe*sk<y>ttelses<g>rup<p>e<,>
og deretter avspaltes R 9 dersom R 7 * H, eller
c) en forbindelse med formel V
hvor
R betyr en aminobeskyttelsesgruppe,
R<3>betyr H eller CH2R<6>,
R<4>,R<5>betyr uavhengig av hverandre OR<7>, OR<8>, SR<7>eller SR<8>,
R<4>og R<5>betyr til sammen også karbonyl, =S, =N-C(R<7>)2,<=>N-C(R<8>)2,
=N-OH, =N-OR<7>, =N-N[(R<7>)2], =N-N[(R<8>)2]eller -0-(CH2)n-0-, R<6>betyr CN, COOH, COOR<7>eller CONH2,
R betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
R R betyr usubstituert eller én eller to ganger med R 7 , OR 7 , SR 7eller Hal
substituert fenyl, og
n betyr 2 eller 3,
omsettes med kloracetamid til en forbindelse med formel III
hvor R betyr en aminobeskyttelsesgruppe,
og deretter avspaltes R<2>,
og/eller at 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid omdannes ved behandling med en syre til et av dets syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsens gjenstand er også forbindelsene med formel V
hvor
R<2>betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe,
R<3>betyr H, CH2R<6>,
R<4>, R<5>betyr uavhengig av hverandre OR<7>, OR<8>, SR<7>eller SR<8>,
R4 og R<5>betyr til sammen også karbonyl, =S, =N-C(R<7>)2, =N-C(R<8>)2,
=N-OH, =N-OR<7>, =N-N[(R<7>)2], =N-N[(R<8>)2]eller -0-(CH2)n-0-,R<6>betyr CN, COOH, COOR7 eller CONH2,
R betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
R o betyr usubstituert eller én eller to ganger med R 7 , OR 7 , SR 7 eller Hal
substituert fenyl, og
n betyr 2 eller 3,
samt deres salter og solvater.
5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid er et viktig mellomprodukt for farmasøytisk aktive forbindelser. Dette er beskrevet for eksempel i DE 19730989, WO 9857953, EP 738722, EP 736525, DE 4414113, DE 4333254 eller DE 4101686. Benzofuranderivater som utgangsforbindelser er for eksempel også beskrevet i DE 19514567.
Det er kjent fremgangsmåter for fremstilling av heterosykliske aromatiske aminer eller arylaminer, for eksempel fra EP 0 802 173, idet det anvendes en overgangsmetallkatalysator. Generelle amineringsreaksjoner er beskrevet i en oversiktsartikkel av J. F. Martinez i Angew. Ch. Int. 37, 1998, 2046-2062. Andre fremgangsmåter for fremstilling av tertiære arylaminer under anvendelse av en katalysator, sammensatt av et trialkylfosfin og palladium, erkjent fra JP 10-310561 (søknad-Kokai), søknadsnr. 9-119477 eller JP 11-80346 (søknad-Kokai), søknadsnr. 9-245218.
En fremgangsmåte for fremstilling av arylaminer under overgangsmetallkatalyse er beskrevet av S. L. Buchwald et al. i US 5,576,460. En annen fremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminer fra kloraromater i nærvær av en palladiumkatalysator er kjent fra EP 0 846 676, av J. F. Hartwig et al. fra J. Org. Chem. 1999, sider 5575-5580, eller av S. L. Buchwald et al. fra J.A.C.S. 1999, 121, 9550-9561.
I Tetrahedron Letters 39 (1998) 617-620 er syntesen av N-arylpiperaziner fra arylhalogenider og piperazin under overgangsmetallkatalyse beskrevet av M. Nishiyama.
På overraskende måte resulterte undersøkelser innenfor rammen av syntesen av legemidler, som for eksempel er beskrevet i DE 43 33 254 (EP 0 648 767), i at 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid sammenlignet med teknikkens stand kan fås i minst sammenlignbare eller høyere totalutbytter, idet den enkelt gjennomførbare reak-sjonen samt en derved betinget enkel produktisolering kan nevnes som avgjørende fordeler. Som en følge av dette betyr det også et lavere oppløsningsmiddel- og energiforbruk.
Dersom L i forbindelsene med formlene I, II henholdsvis IV betyr en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe, så er denne fortrinnsvis alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer (foretrukket metylsulfonyloksy eller trifluormetylsulfonyloksy), arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (foretrukket fenyl- eller p-tolylsulfonyloksy, videre også 2-naftalensulfonyloksy) eller også fluorsulfonyloksy.
R<1>betyr alkyl eller benzyl. Alkyl har da 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, særlig foretrukket er for eksempel metyl eller etyl, dessuten propyl, isopropyl, videre også butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
I forbindelsene med formel I betyr L fortrinnsvis Cl, videre også Br.
R 2 betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe. Særlig foretrukket betyr R 2 en aminobeskyttelsesgruppe. Utrykket "aminobeskyttelsesgruppe" er generelt kjent og henviser til grupper som er egnet til å beskytte (og blokkere) en aminogruppe mot kjemiske omsetninger, men som imidlertid er lett fjernbare etter at den kjemiske omsetning er gjennomført på andre steder i molekylet. Typisk for slike grupper er særlig usubstituerte acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgrupper. Ettersom amino-beskyttelsesgruppene fjernes etter den ønskede omsetning (eller reaksjonsrekkefølge), er deres type og størrelse for øvrig ikke av avgjørende betydning; det er imidlertid foretrukket med slike som har 1-20, særlig 1-8 C-atomer. Utrykket "acylgruppe" skal i sammenheng med den foreliggende fremgangsmåte og de foreliggende forbindelser oppfattes i sin videste betydning. Det omfatter fra alifatiske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer avledede acylgrupper samt særlig alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl- og frem for alt aralkoksykarbonylgrupper. Eksempler på slike acylgrupper er alkanoyl som acetyl, propionyl eller butyryl; aralkanoyl som fenylacetyl; aroyl som benzoyl eller toluyl; aryloksyalkanoyl som fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, BOC (tert.-butoksykarbonyl), 2-iodetokskykarbonyl; aralkyloksykarbonyl som CBZ (karbobenzoksykarbonyl også kalt "Z"), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC (9-fluorenylmetoksykarbonyl); arylsulfonyl som Mtr (4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl). R betyr helt spesielt foretrukket benzyl eller BOC.
Avspaltingen av en aminobeskyttelsesgruppe fra en forbindelse med formel III skjer, alt etter den benyttede beskyttelsesgruppe, for eksempel med sterke syrer, hensiktsmessig med TFA (trifluoreddiksyre) eller perklorsyre, men også med andre sterke uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, sterke organiske karboksylsyrer som trikloreddiksyre, eller sulfonsyrer som benzen- eller p-toluensulfonsyre. Tilstedeværelsen av et ytterligere inert oppløsningsmiddel er mulig, men ikke alltid nødvendig. Som inert oppløsningsmiddel egner seg fortrinnsvis organiske, for eksempel karboksylsyrer som eddiksyre, etere som tetrahydrofuran eller dioksan, amider som dimetylformamid, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, videre også alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol, samt vann. Videre kommer det på tale med blandinger av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler. TFA anvendes fortrinnsvis i overskudd uten tilsetning av et ytterligere oppløsningsmiddel. Perklorsyre i form av en blanding av eddiksyre og 70 %-ig perklorsyre i forholdet 9:1. Reaksjonstemperaturene ligger hensiktsmessig mellom ca. 0 og ca. 50 °C, fortrinnsvis arbeider man mellom 15 og 30 °C. Gruppen BOC avspaltes fortrinnsvis med TFA i diklormetan eller med ca. 3 til 5 n saltsyre i dioksan ved 15-30 °C. Hydrogenolytisk fjernbare beskyttelsesgrupper (for eksempel CBZ eller benzyl) kan avspaltes for eksempel ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator (for eksempel en edelmetallkatalysator som palladium, hensiktsmessig på en bærer som karbon). Som oppløsningsmiddel egner seg da de ovenfor angitte, særlig for eksempel alkoholer som metanol eller etanol, eller amider som DMF. Hydrogenolysen gjennomføres som regel ved temperaturer mellom ca. 0 og
100 °C og ved trykk mellom ca. 1 og 200 bar, foretrukket ved 20-30 °C og 1-10 bar.
betyr fortrinnsvis H.
R3 og R<4>betyr fortrinnsvis metoksy, etoksy, propoksy eller fenoksy.
R<4>og R<5>betyr særlig til sammen karbonyl.
I forbindelsene med formel IV betyr Hal fortrinnsvis Br. Forbindelsene med formel IV henholdsvis V kan også foreligge i en dimerform som lar seg tilspakespalte til tilsvarende salicylaldehyder idet L og R har de angitte betydninger:
R7 betyr alkyl. Alkyl har da 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, særlig er for eksempel metyl eller etyl foretrukket, dessuten propyl, isopropyl, videre også butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
I forbindelsene med formel IV henholdsvis V betyr:
=N-C(R<7>)2, fortrinnsvis =N-C(CH3)2,
=N-C(R<8>)2, fortrinnsvis =N-C(fenyl)2,
=N-OR<7>, fortrinnsvis =N-OCH3,
=N-N[(R<7>)2], fortrinnsvis =N-N[(CH3)2],
=N-N[(R<8>)2], fortrinnsvis =N-N[(fenyl)2].
Forbindelsene med formel I og IV er enten kjent eller fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som det er beskrevet i literaturen (for eksempel i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Det kan da også gjøres bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.
Fremgangsmåtevariant a)
Omsetningen av 5-bromsalicylaldehyd med en forbindelse med formel I og deretter med formamid forløper satsvis i et egnet inert oppløsningsmiddel under tilsetning av en base.
Som inert oppløsningsmiddel egner seg for eksempel hydrokarboner som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen; klorerte hydrokarboner som trikloretylen, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, kloroform eller diklormetan, etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; glykoletere som etylenglykolmonometyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym); ketoner som aceton eller butanon; nitriler som acetonitril; sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO); karbondisulfid; nitroforbindelser som nitrometan eller nitrobenzen; eventuelt også innbyrdes blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Reaksjonstiden ligger, alt etter de anvendte betingelser, mellom noen minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen mellom ca. 0 og 150 °C, fortrinnsvis mellom 60 og 120 °C. Helt spesielt foretrukket ligger reaksjonstiden mellom 4 og 20 timer, og temperaturen mellom 90 og 115 °C. Som baser egner seg forbindelser som for eksempel Na-, K- eller Cs-karbonat.
Ved en satsvis reaksjon omsettes det deretter med formamid, fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis et alkalialkoholat, som for eksempel Na-tert-butylat, og dets tilsvarende alkohol til 5-Hal-benzofuran-2-karboksamid (II). I (II) betyr Hal fortrinnsvis Br. Omsetningen skjer fortrinnsvis ved 0 til 60 °C. Andre fremgangsmåter til (II) er beskrevet for eksempel i Bull. Soc. Chim. Fr., 1971; 4329, og av O. Dann et al. i Justus Liebigs Ann. Chem. 1975; 160-194. Den ovenfor beskrevne satsvise reaksjon forløper ved bedre utbytte enn de kjente omsetninger.
Omsetningen av (II) med R -piperazin til forbindelse med formel III forløper i et egnet inert oppløsningsmiddel, en base og i nærvær av en overgangsmetallkatalysator.
Som overgangsmetaller kan det blant annet anvendes PdCl2eller Pd (OAc)2og andre Pd -derivater, som reduseres på forhånd for eksempel med NaBH4eller fosfiner (trinnet kan bortfalle ved et overskudd av ligand R3P) eller Pd-(0)-arter som for eksempel Pd(DBA)2eller Pd2(DBA)3(DBA=dibenzylidenaceton). I tillegg til dette spektret av Pd-komplekser, kommer tilsvarende ligandkomplekser av nikkel eller kobber. Videre er N,N-diarylimidazoliumsalter som er analoge til J. Huang et al., Org. Lett. i, 1999, 1307-1309, anvendbare som ligander.
De anvendte fosfan- henholdsvis aza/fosfan-ligander er blant annet tris-orto-tolylfosfin
trisykloheksylfosfin
1 -(2-difenylfosfino-1 -naftyl)-isokinolin (QUIN AP)
1,8-bis(dimetylamino-)naftalin
Phe2P-CH2-PPhe2
særlig også P(tert.-butyl)3= P(t-Bu)3
l,r-bis(difenylfosfano)ferrocen (DPPF som kompleks DPPFxPdCl2) 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (=BINAP)
(S)-dibutfos = 1 -(2-di-tert-butylfosfanyl-fenyl)-etyl-dimetyl-amin 1 -(N,N-dimetylamino)-1 '-(disykloheksylfosfino)bifenyl
1 -(di-t-butylfosfino)bifenyl
1,1 '-bis(di-t-butylfosfmo)bifenyl
(t-Bu)2P-(CH2)n-P(t-Bu)2n=l, 2, 3
(t-Bu)2P-(CH2)m-X-/CH2)n-P(t-Bu)2m5n =1, 2, 3; X =0,
eller også
DB<l>PF = l,l'-bis(di-ter^butylfosfino)ferrocen
Som oppløsningsmiddel egner seg for eksempel hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; klorerte hydrokarboner som for eksempel diklormetan; ketoner som aceton og butanon; etere som tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; nitriler som acetonitril, eventuelt også blandinger av disse oppløsningsmidler med hverandre.
Reaksjonstiden ligger, alt etter de anvendte betingelser, mellom noen minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen mellom ca. 0 og 180 °C, vanligvis mellom 30 og 130 °C. Som baser egner seg for eksempel alkalialkoholater som for eksempel Na-tert.-butylat.
Fremgangsmåtevariant b)
Omsetningen av forbindelsene med formel IV med R<2->piperazin forløper under betingelser som beskrevet under variant a). Eventuelt overføres R<4>og R<5>til en karbonylgruppe. Den påfølgende satsvise reaksjon mellom forbindelsen med formel V og en forbindelse med formel I, og deretter med formamid, forløper likeledes under betingelser som beskrevet ovenfor. Også avspaltingen av R dersom R * H, skjer under de beskrevne betingelser.
En base med formel I henholdsvis formel V kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt, for eksempel ved omsetning av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsningsmiddel som etanol, og med påfølgende inndamping. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, for eksempel svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrobromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske én- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalen-mono- og disulfonsyrer, laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, for eksempel pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": om nødvendig tilsettes vann, om nødvendig innstilles, alt etter sluttproduktets konstitusjon, på pH-verdier mellom 2 og 10, det ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller ved krystallisasjon.
Eksempel 1
1) Syntese av 5-brombenzofuran-2-karboksamid
Gjennomføring av omsetningen med etylbromacetat:
200 g 5-brom-2-hydroksybenzaldehyd oppløses i 2000 ml NMP under omrøring og tilsettes 144 g kaliumkarbonat og 175 g etylbromacetat. Det omrøres under nitrogen i 15 timer ved 105 °C. Den erholdte, oransjefargede og med krystaller oppblandete oppløsning avkjøles til 25 °C og tilsettes 135 g formamid, og det omrøres i 30 minutter. Så lar man den tilføres 557 ml natriummetylat (30 % i MeOH) i løpet av 15 minutter uten avkjøling. Etter 3 timer foreligger det en brunaktig, med krystaller oppblandet oppløsning. Den helles over i 6 liter VE-vann (10 °C) og det omrøres i 30 minutter. Krystallene frafiltreres ved sug, vaskes med 1 liter VE-vann, oppslemmes på nytt med 4 liter VE-vann og frafiltreres med sug. Det vaskes på nytt med 1 liter VE-vann. Over natten tørkes krystallene inntil konstant vekt under vakuum ved 60 °C (utveid: 113 g lysbeige krystaller, smp.210-213 °C; CAS 35351-21-4). De fysikalske dataene og spektraldataene tilsvarer den offentliggjorte angivelse i: Rene; Royer; BSCFAS; Bull.Soc.Chim.Fr.; 1971; 4329, og Dann, O. et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; GE; 1975; 160-194.
Med lignende metodikk lar 5-klorbenzofuran-2-karboksamid (smp. 200-202 °C), 5-fluorbenzofuran-2-karboksamid og 5-iodbenzofuran-2-karboksamid seg utvinne ved sammenlignbare utbytter.
2) Syntese av 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid ved hjelp av overgangsmetallkatalysert aminering av 5-brombenzofuran-2-karboksamid med benzylpiperazin.
Eksempelvis gjennomføring med katalysatorsystemet Pd(OAc)2/P(t-Bu)3:
Til en suspensjon av 0,085 g Pd(II)acetat i 150 ml xylen tilsettes etter 15 minutters omrøring 0,30 g P(t-Bu)3, 4,5 g brombenzofuran-2-karboksamid, 4,9 g benzylpiperazin og 5,0 g Na-t-OBu, og oppvarmes til 125 °C i 12-18 timer under nitrogen som beskyttelsesgass. Etter avkjøling tilsettes det til 500 ml 2N saltsyre og vannfasen ekstraheres 3 ganger med 200 ml EE. Vannfasen bringes under pH- og temperatur-kontroll (20-25 °C) til pH 10 med vandig NaOH (20 %), og det som fast stoff utfelte 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid frafiltreres. Det krystalliseres for eksempel fra etanol/vann (vekt: 4,0 g/ 64 % /smp. 277-279 °C). 3) Syntese av 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid fra 5-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid.
Hy drogenol ysegj ennom føring:
Til 300 ml etanol tilsettes 5,0 g 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid og etter tilsetning av 9 g palladium-på-aktivtkarbon (5 %) og 5 g HO Ac (100 %) ved 20-30 °C debenzyleres det uttømmende med hydrogen. Produktet kan etter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum og krystallisasjon fra alkohol eller vann og tørkning ved 60 °C, isoleres i vakuum (3,1 g / 85 % /smp.252-255 °C, spektroskopisk identisk med det på ovenfor nevnte måte fremstilte materiale; beskrevet blant annet i DE 4101686/ allment tilgjengelig 23. juli 1992; DE 4333254/ allment tilgjengelig 6. april 1995; EP 0648767/ allment tilgjengelig 19. april 1995; EP 0738722/ allment tilgjengelig 23. oktober 1996).
Eksempel 2
1) Syntese av 5-(4-tert-butoksykarbonyl-l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid fra 5-brombenzofuran-2-karboksamid
Til en suspensjon av 0,06 g Pd(DBA)2og 0,25 g P(t-Bu)3tilsettes i 40 ml dietylenglykol-dimetyleter 0,9 g 5-brombenzofuran-2-karboksamid. 1,1 g BOC-piperazin og 1,45 g Na-t-OBu, og det oppvarmes under beskyttelsesgass i 16 timer til 120-130 °C. Etter avkjøling tilsettes det til vann og den organiske fase fortynnes med 100 ml MTBE + vaskes med 3 x 50 ml vann. Oppløsningsmidlet avdampes og det som fast stoff utfelte produkt frafiltreres og renses ved hjelp av krystallisasjon fra etanol (vekt: 0,7 g / 55 %/ smp. 210-213 °C).
Den deretter påfølgende, bare som reaksjonssammenligning utførte saltsyreavspaltning av BOC-beskyttelsesgruppen, og dannelse av 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid kan skje for eksempel som beskrevet i Greene T.W. og Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis.
Eksempel 3
Syntese av 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid fra 5-brom-benzofuran-2-karboksamid
Til en suspensjon av 0,06 g Pd(DBA)2og 0,07 g l-(N,N-dimetylamino)-l'-(disykloheksylfosfino)bifenyl ble det i 50 ml toluen tilsatt 0,9 g 5-brombenzofuran-2-karboksamid, 0,97 g piperazin og 2,20 g Na-t-OBu og oppvarmet under beskyttelsesgass i 16 timer ved 120-130 °C. Etter avkjølingen ble reaksjonsblandingen tilsatt til en blanding av 50 ml vann og 10 ml 37 %-ig saltsyre, det ble tilsatt 100 ml etylacetat og omrørt i 20 minutter. Deretter fjernes litt uoppløst produkt og den organiske fase fraskilles. Vannfasen utristes nok en gang med 50 ml etylacetat og befris for oppløsningsmiddelrester under vakuum, klares med karbon og filtreres. Fra filtratet utfelles produktet krystallinsk ved 20-22 °C med 20-25 ml 32 %-ig natronlut. Det frafiltreres og tørkes (vekt: 0,65 g /70 % / smp. 252-255 °C).
Eksempel 4
1) Syntese av 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd
Til 200 ml toluen tilsettes under nitrogen 0,6 g bis-(dibenzylidenaceton)-palladium og 0,16 g tri-tert.-butylfosfin og den erholdte mørkerøde oppløsning omrøres i 20 minutter ved 20 °C. Deretter tilsettes 10 g 5-brom-2-hydroksybenzaldehyd, 9,7 g 1-benzylpiperazin og 7,2 g natrium-tert.butylat. Etter 24-timers omrøring ved 60 °C avkjøles det, tilsettes 800 ml vann og ekstraheres med 2 x 500 ml etylacetat. De organiske fasene slås sammen, vaskes med 300 ml vann og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum ved 30 °C. Den gjenværende mørkoransje fargede olje (9,7 g) renses kromatografisk (300 g silikagel; MTB-eter/heptan 5:1; 1,5 liter). Det blir tilbake 9,9 g blekgule krystaller (67 %), smp. 101-103 °C; MS 296 (M<+>),205, 119, 91 (100). 2) Syntese av 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)2-formylfenoksyeddiksyreetylester
Under omrøring oppløses 0,5 g 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd under nitrogen ved 20 °C i 5 ml NMP og det tilsettes 0,25 g kaliumkarbonat og 0,2 ml etylbromacetat. Det omrøres i 4 timer ved 110 °C og avkjøles til 15 °C. Blandingen tilsettes 30 ml vann og 30 ml etylacetat, og etter faseseparasjon ekstraheres vannfasen med 30 ml etylacetat. Den sammenslåtte organiske fase vaskes med 2 x 30 ml vann og befris for oppløsningsmiddel under vakuum. Den gjenværende gule olje (0,7 g) kro-matograferes på 10 g silikagel (MTB eter/heptan 5:1) og gir 0,45 g produkt (70 %, gulaktig olje).
MS 382 (M<+>), 296, 263, 199,149, 119, 91 (100 %).
Eksempel 5
1) Syntese av 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboksylsyreetylester
Til 5 ml NMP tilsettes under omrøring ved 20 °C 0,5 g 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd og oppløsningen tilsettes 0,25 g kaliumkarbonat og 0,2 ml etylbromacetat. Det omrøres i 15 timer ved 105 °C og avkjøles så til 25 °C. Blandingen tilsettes under omrøring 30 ml (10 °C), vannfasen ekstraheres ved 10 °C med 3 x 50 ml etylacetat, de sammenslåtte organiske faser vaskes med 50 ml vann og så befris de for oppløsningsmiddel under vakuum (1,2 g oransje olje). Kolonnekromatografi på 30 g silikagel (MTB-eter/heptan 5:1) gir 0,43 g blekgule krystaller (71 %),
smp. 105-107 °C MS 364 (M<+>). 268,204,146, 119, 91 (100 %).
Gjennom oppløsning i etanol, tilsetning av vandig 1 N saltsyre, isolering av det utfelte faste stoff og tørking under vakuum kan det utvinnes en prøve på det tilsvarende hydroklorid (smp. 219-222 °C).
Eksempel 6
1) Syntese av 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboksamid
Til 5 ml NMP tilsettes det under nitrogen ved 20 °C 500 mg 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd under omrøring og oppløsningen tilsettes 0,25 g kaliumkarbonat og 0,2 ml etylbromacetat. Det omrøres i 15 timer ved 105 °C og avkjøles til 25 °C. Deretter tilsettes blandingen 0,2 ml formamid og det etterrøres i 30 minutter. Det tilsettes så i løpet av 15 minutter ved 25 °C 1 ml natriummetylat (30 % -ig oppløsning i metanol) og omrøres i ytterligere 3 timer ved 25-30 °C. Reaksjonsblandingen helles over i 30 ml vann (10 °C), vannfasen ekstraheres ved 10 °C med 3 x 50 ml etylacetat, de sammenslåtte organiske faser vaskes med 50 ml vann og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum (0,7 g oransje olje). Det omkrystalliseres fra 10 ml toluen (375 mg blekgule krystaller: 66 %). Smp. 206-208 °C; MS 335 (M<+>), 244, 189, 146, 91 (100 %).
Gjennom avspalting av beskyttelsesgruppen får man 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid.
Eksempel 7
1) Syntese av 5-(4-tert.-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd
Til 200 ml toluen tilsettes under nitrogen 0,58 g bis-(dibenzylidenaceton)-palladium og 0,16 g tri-tert.-butylfosfin og den erholdte oppløsning som farges mørkerød, omrøres i 30 minutter ved 20 °C. Så følger tilsetningen av 10 g 5-brom-2-hydroksybenzaldehyd, 10,2 g tert,-butyl-l-piperazinkarboksylat og 7,2 g natrium-tert.-butylat. Etter 24 timers omrøring ved 60 °C, avkjøles det, tilsettes 800 ml vann og ekstraheres med 2 x 500 ml etylacetat. De organiske fasene slås sammen, vaskes med 300 ml vann og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum ved 30 °C. Den gjenværende mørkoransje olje (11 g) renses ved hjelp av kromatografi (300 g silikagel; MTB-eter/heptan 5:1; 1,5 liter). Det blir tilbake 7,8 g blekgule krystaller (51 %), smp. 84-86 °C, MS 306 (M<+>), 250 (100 %). 233, 176, 164.
2) Syntese av 4-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-2-formyl-fenyloksyeddiksyreetylester
Under omrøring oppløses under nitrogen 0,5 g 5(4-tert.-butoksypiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd ved 20 °C i 5 ml NMP og det tilsettes 0,25 g kaliumkarbonat og 0,2 ml etylbromacetat. Det omrøres i 30 minutter ved 110 °C og avkjøles til 25 °C. Blandingen tilsettes 30 ml vann og 30 ml etylacetat, og etter faseseparasjon ekstraheres vannfasen med 30 ml etylacetat. Den sammenslåtte organiske fase vaskes med 30 ml vann og befris for oppløsningsmiddel under vakuum. Den gjenværende krystallmasse tilsettes 30 ml toluen, 30 ml vann og 5 ml 1 N HC1, toluenfasen fjernes under vakuum, det krystallinske bunnfall fraskilles og det tørkes ved 40 °C under vakuum (0,48 g; 75 %), smp. 93-94 °C; MS 392 (M<+>), 336 (100 %), 250/249, 57.
Eksempel 8
1) Syntese av 5-(4-tert.-butoksykarbonylpiprazin-l-yl)-benzofuran-2-karboksylsyreetylester
Til 5 ml NMP tilsettes under nitrogen ved 20 °C under omrøring 520 mg 5-(4-tert.-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd og oppløsningen tilsettes 0,25 g kaliumkarbonat og 0,2 ml etylbromacetat. Det omrøres i 3 timer ved 105 °C, så avkjøles det til 25 °C. Blandingen tilsettes 30 ml vann (10 °C) under omrøring, vannfasen ekstraheres ved 10 °C med 3 x 30 ml etylacetat, de sammenslåtte organiske faser vaskes med 30 ml mettet NaCl-oppløsning og med 30 ml vann, og så fjernes oppløsningsmidlet under vakuum (0,6 g oransje olje med krystallandeler). Etter kromatografi på 30 g silikagel (MTB-eter/heptan 5:1) er 0,45 g blekgule krystaller isolerbare (70 %),
smp. 116-117 °C; MS 374 (M<+>), 318 (100 % ), 244, 232.
Eksempel 9
1) Syntese av 5-(4-tert.-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboksamid
Til 10 ml NMP tilsettes under omrøring ved 20 °C under nitrogen 1,04 g 5-(4-tert.-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd og oppløsningen tilsettes 0,5 g kaliumkarbonat og 0,4 ml etylbromacetat. Det omrøres i 5 timer ved 120 °C og avkjøles til 25 °C. Deretter tilsettes blandingen 0,4 ml formamid og det omrøres i 30 minutter. Så tilsettes 1,9 ml natriummetylat (30 %-ig oppløsning i metanol) i løpet av 15 minutter uten avkjøling, og det omrøres i en ytterligere time ved 25-30 °C. Blandingen tilsettes 30 ml vann og 30 ml etylacetat, og etter faseseparasjon ekstraheres vannfasen med 30 ml etylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med 30 ml vann og oppløsnings-midlet fjernes under vakuum (1,1 g oransje krystallmasse). Etter krystallisasjon med 20 ml toluen blir det tilbake 500 mg lysbeige krystaller. Moderluten inndampes og den gjenværende olje oppløses med 10 ml toluen. Ved 0 °C dannes det etter 3 timer ytterligere lysbeige krystaller (identisk med de første krystallene; 70 mg). Det totale utbytte (0,57 g) ligger ved 49 %, smp. 202-204 °C; MS 345 (M+), 289 (100 %), 272, 244, 215,203.
Avspaltningen av BOC-gruppen skjer som beskrevet, og man får 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid.
Eksempel 10
1) Syntese av 5-(4-tert.-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboksamid
Til 0,5 g 5-(4-tert.-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd tilsettes ved 20 °C under omrøring/under nitrogen 5 ml l-metyl-2-pyrrolidon,
0,16 g kloracetamid og 0,25 g kaliumkarbonat. Det omrøres i 16 timer ved 60 °C, så filtreres det etter avkjøling og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Resten tas opp i MTB-eter, det filtreres på nytt, konsentreres og resten krystalliseres fra toluen. Det isolerte utbytte utgjør 0,34 g (60 %).
2) Syntese av 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboksamid
Til 1,0 g 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroksybenzaldehyd tilsettes det ved
20 °C under omrøring / under nitrogen 10 ml l-metyl-2-pyrrolidon, 0,4 g kloracetamid og 0,8 g kaliumkarbonat. Det omrøres i 16 timer ved 60 °C, så filtreres det etter avkjøling og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Resten tas opp i MTB-eter, det filtreres på nytt, konsentreres og resten utkrystalliseres fra toluen. Det isolerte utbytte utgjør 0,73 g (65
<%>)<.>
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid og/eller et av dets salter,
karakterisert vedat a) 5-bromsalicylaldehyd omsettes i en satsvis reaksjon først med en forbindelse med formel I
hvor
L betyr Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe, og R<1>betyr alkyl med 1-6 C-atomer eller benzyl,
og deretter med formamid til 5-L-benzofuran-2-karboksamid (II),
hvor L betyr Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe,
deretter omsettes (II) i en overgangsmetallkatalysert aminering med R -piperazin, hvor R2 betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe, til en forbindelse med formel III
hvor R betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe, og deretter avspaltes R dersom R * H, eller b) en forbindelse med formel IV ;hvor
L betyr Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe,
R<3>betyr H eller CH2R<6>,
R<4>, R<5>betyr uavhengig av hverandre OR<7>, OR<8>, SR<7>eller SR<8>,
R<4>og R<5>betyr til sammen også karbonyl, =S, =N-C(R<7>)2, =N-C(R<8>)2, =N-OH, =N-OR<7>,
=N-N[(R<7>)2], =N-N[(R<8>)2]eller -0-(CH2)n-0-,
R<6>betyr CN, COOH, COOR<7>eller CONH<2>,
R<7>betyr alkyl med 1 -6 C-atomer,
R betyr usubstituert eller én eller to ganger med R , OR , SR eller Hal
substituert fenyl, og
n betyr 2 eller 3,
i • en overgangsmetallkatalysert aminering med R 9 -piperazin, hvor R 9 betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe, til en forbindelse med formel V ;hvor
R betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe,
R<3>betyr H eller CH2R<6>,
R<4>, R<5>betyr uavhengig av hverandre OR<7>, OR<8>,SR<7>eller SR<8>,
R<4>og R<5>betyr til sammen også karbonyl, =S, =N-C(R<7>)2,<=>N-C(R<8>)2,
=N-OH, =N-OR<7>, =N-N[(R<7>)2], =N-N[(R<8>)2]eller -0-(CH2)n-0-,
R<6>betyr CN, COOH, COOR7 eller CONH2,
R<7>betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
R o betyr usubstituert eller én eller to ganger med R 7 , OR 7 , SR 7 eller Hal
substituert fenyl, og
n betyr 2 eller 3,
deretter omsettes det i en satsvis reaksjon først med en forbindelse med formel I ;hvor
L betyr Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe, og R<1>betyr alkyl med 1-6 C-atomer eller benzyl,
og deretter med formamid til en forbindelse med formel III hvor R<2>betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe,
og deretter avspaltes R dersom R * H, eller c) en forbindelse med formel V
hvor
R betyr en aminobeskyttelsesgruppe,
R<3>betyr H eller CH2R<6>,
R<4>, R<5>betyr uavhengig av hverandre OR<7>, OR8, SR7 eller SR<8>,
R<4>ogR<5>betyr til sammen også karbonyl, =S, =N-C(R<7>)2, =N-C(R<8>)2,
=N-OH, =N-OR<7>, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] eller -0-(CH2)n-0-,
R<6>betyr CN, COOH, COOR7 eller CONH2,
R<7>betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
R<8>betyr usubstituert eller én eller to ganger med R<7>, OR<7>, SR<7>eller Hal
substituert fenyl, og
n betyr 2 eller 3,
omsettes med kloracetamid til en forbindelse med formel III,
hvor R2 betyr en aminobeskyttelsesgruppe,
og deretter avspaltes R<2>,
og/eller at 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid omdannes ved behandling med en syre til et av dets syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat Hal betyr Br i forbindelsen med formel I.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat det som overgangsmetallkatalysatorsystem anvendes Pd(OAc)2/P(tert.-butyl)3.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat det ved omsetningen av 5-bromsalicylaldehyd henholdsvis en forbindelse med formel V med en forbindelse med formel I anvendes N-metyl-pyrrolidon som oppløsningsmiddel.
5. Forbindelser,
karakterisert vedat de har formel V
hvor
R betyr H eller en aminobeskyttelsesgruppe,
R<3>betyr H eller CH2R<6>,
R<4>,R<5>betyr uavhengig av hverandre OR<7>, OR<8>, SR<7>eller SR<8>,
R4 og R<5>betyr til sammen også karbonyl, =S, =N-C(R<7>)2,<=>N-C(R<8>)2,
=N-OH, =N-OR<7>, =N-N[(R<7>)2], =N-N[(R<8>)2]eller -0-(CH2)n-0-,
R<6>betyr CN, COOH, COOR<7>eller CONH2,
R<7>betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
R p betyr usubstituert eller én eller to ganger med R 7 , OR 7 , SR 7 eller Hal
substituert fenyl, og
n betyr 2 eller 3,
samt deres salter og solvater.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958496A DE19958496A1 (de) | 1999-12-04 | 1999-12-04 | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| PCT/EP2000/011980 WO2001040219A2 (de) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Verfahren zur herstellung von 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch übergansmetall-katalysierte aminierung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022620D0 NO20022620D0 (no) | 2002-06-03 |
| NO20022620L NO20022620L (no) | 2002-07-30 |
| NO327913B1 true NO327913B1 (no) | 2009-10-19 |
Family
ID=7931421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022620A NO327913B1 (no) | 1999-12-04 | 2002-06-03 | Fremgangsmate for fremstilling av 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid ved hjelp av overgangsmetallkatalysert aminering, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6762300B2 (no) |
| EP (1) | EP1233961B9 (no) |
| JP (1) | JP4897174B2 (no) |
| KR (1) | KR100759072B1 (no) |
| CN (1) | CN1232519C (no) |
| AR (1) | AR026677A1 (no) |
| AT (1) | ATE299141T1 (no) |
| AU (1) | AU783355B2 (no) |
| BR (1) | BR0016149B1 (no) |
| CA (1) | CA2393183C (no) |
| CZ (1) | CZ300428B6 (no) |
| DE (2) | DE19958496A1 (no) |
| DK (1) | DK1233961T3 (no) |
| ES (1) | ES2243347T3 (no) |
| HK (1) | HK1053471A1 (no) |
| HU (1) | HU228841B1 (no) |
| IL (2) | IL149974A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02005515A (no) |
| MY (1) | MY127851A (no) |
| NO (1) | NO327913B1 (no) |
| PL (1) | PL199197B1 (no) |
| PT (1) | PT1233961E (no) |
| RU (1) | RU2266292C2 (no) |
| SI (1) | SI1233961T1 (no) |
| SK (1) | SK287467B6 (no) |
| TW (1) | TWI290554B (no) |
| UA (1) | UA76944C2 (no) |
| WO (1) | WO2001040219A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200205326B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| CN103965147B (zh) * | 2009-03-10 | 2016-08-24 | 武田药品工业株式会社 | 苯并呋喃衍生物 |
| CZ305317B6 (cs) * | 2011-12-20 | 2015-07-29 | Masarykova Univerzita | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| CN103360374B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-03-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮及其盐的合成方法 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
| CN105367525A (zh) * | 2014-08-28 | 2016-03-02 | 天津药物研究院 | 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN113214200B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-29 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210646A (en) * | 1978-04-11 | 1980-07-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines |
| EP0264730B1 (en) * | 1986-10-10 | 1993-07-14 | Konica Corporation | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| JP3161360B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
| US5929281A (en) * | 1996-04-19 | 1999-07-27 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine |
| DE19650213A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
-
1999
- 1999-12-04 DE DE19958496A patent/DE19958496A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/011980 patent/WO2001040219A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-29 ES ES00993257T patent/ES2243347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 MX MXPA02005515A patent/MXPA02005515A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 UA UA2002075518A patent/UA76944C2/uk unknown
- 2000-11-29 SK SK745-2002A patent/SK287467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CN CNB00816701XA patent/CN1232519C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 KR KR1020027007022A patent/KR100759072B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 HU HU0203800A patent/HU228841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 RU RU2002117421/04A patent/RU2266292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EP EP00993257A patent/EP1233961B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 AU AU28382/01A patent/AU783355B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 IL IL14997400A patent/IL149974A0/xx unknown
- 2000-11-29 PL PL355227A patent/PL199197B1/pl unknown
- 2000-11-29 US US10/148,567 patent/US6762300B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CA CA002393183A patent/CA2393183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 DK DK00993257T patent/DK1233961T3/da active
- 2000-11-29 BR BRPI0016149-7A patent/BR0016149B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CZ CZ20021822A patent/CZ300428B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 PT PT00993257T patent/PT1233961E/pt unknown
- 2000-11-29 AT AT00993257T patent/ATE299141T1/de active
- 2000-11-29 JP JP2001541903A patent/JP4897174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DE DE50010680T patent/DE50010680D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 SI SI200030744T patent/SI1233961T1/sl unknown
- 2000-11-30 MY MYPI20005614A patent/MY127851A/en unknown
- 2000-12-01 AR ARP000106337A patent/AR026677A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-02 TW TW089125682A patent/TWI290554B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-02 IL IL149974A patent/IL149974A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 NO NO20022620A patent/NO327913B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 ZA ZA200205326A patent/ZA200205326B/en unknown
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105834A patent/HK1053471A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1119601A (en) | Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| AU2006239569B2 (en) | Method for the production of 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide | |
| SK285224B6 (sk) | Derivát benzofuránu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| NO327913B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid ved hjelp av overgangsmetallkatalysert aminering, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten | |
| EP2539331B1 (en) | Novel process for the manufacture of dronedarone | |
| NO319864B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 3-alkanoylindoler og 3-alkylindoler | |
| NO150081B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av perhydro-aza-heterocykler | |
| CA2421287A1 (en) | Chromanone derivatives | |
| CN114920699B (zh) | 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法 | |
| JP4908706B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| NO130513B (no) | ||
| NO841582L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av benzofuranoner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |