NO130513B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av

terapeutisk virksomme fluoren- og fluorenon-

derivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangs-

måte ved fremstilling av nye dibasiske ketoner av fluoren og fluorenon. Disse forbindelser, s om har antLviral virkning, samt farmakolo-

gisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er representert ved den generelle formel:

hvor Z er oxygen eller H^, hver A er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-6 carbonatomer, og hver Y er: ( Pi) gruppen

hvor R 1 og R 2hver er alkyl med 1-6 carbonatomer, eller

(B)

hvor n er et helt tall fra.4 til 6, og R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl eller benzyl, eller (C) gruppen

samt syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse kan være (a) fluorener når Z har betydningen H , og (b) flu-orenoner når Z har betydningen oxygen, som åpenbart i fdlgende formler hvor A og Y har de ovenfor- gitte betydninger:

(a) (b)

De basiske ketongrupper. dvs.

i formel 1, kan væ-. re knyttet til treringssystemet av fluoren eller fluorenon ved ut-bytning av hvilket som helst av de 4 hydrogenatomer i benzenringen til hvilken en slik gruppe er knyttet. Således kan en av gruppene være knyttet til stillingene 1 - 4 i det trecycliske ringsystem, og den annen kan være i hvilken som helst av stillingene 5-8. Fortrinnsvis er en av de basiske ketongrupper i 2-stillingen og den annen i 7-stillingen i det trecycliske ringsystem. Som det fremgår av formel I kan forbindelsene ha struktu-rer i hvilke Y er gruppen som klarere vist i den generelle formel II, eller hvor Y er gruppen som vist i den folgende generelle formel II, eller Y kan være gruppen soYTi vist i den generelle formel IV,

I da generelle formler II, III og IV har de forskjellige 12 3 symboler Z, A, R , R , R og n de tidligere gitte betydninger.

Hvert av symbolene A i forbindelsene av formlene II, III og IV er en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer som kan være i en rett kjede, f. eks.' ~~H2- (CH ') s~ ' hvor s er ^x heltall med verdiene O - 5, eller en forgrenet kjede. Hver av alkylengruppene som re-presenteres av .A kan være like eller forskjellige. Fortrinnsvis er disse grupper like. Eksempler på aIkylengrupper som kan represen-teres av A er: methylen, 1,2-ethylen, i,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-hexylen, 2-methyl-1,4-butylen, 2-ethyl-l,4-butylen, 3-methyl^1,5-pentylen og lignende.

Hver aminogruppe i forbindelsene av formel fl, dvs.

1 2

er en tertiær aminogruppe. Hver R og R er alkyl med

1-6 carbonatomer.

Betegnelsen alkyl, som brukt under henvisning til forbindelsene av formel II betyr rette eller forgrenede alkylkjeder med 1-6 carbonatomer. Som eksempler på alkylgrupper som represente-1 2

res av hver R og R i forbindelsene av formel II kan folgende eksempelvis nevnes: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl- se-kundær-butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl og lignende.

Hver heterocyclisk gruppe i formel III, dvs.

er en monocyclisk heterocyclisk gruppe, slike som de som er generelt ekvivalente til di(lavere)alkylaminogrupper kjent innen farmasien eller substituerte monocycliske heterocycli ske grupper. De heterocycliske grupper i forbindelsene av formel III er 3 5-, 6- eller 7-ringer, dvs. n = 4, 5 eller 6. R gruppen er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet (lavere)alky1 med 1-4 carbonatomer, fenyl eller benzyl, og er knyttet til hvilket som helst av de heterocycliske carbonatomer. Illustrerende for hetero-cyc liske grupper som er representert ved hver av e r : piperidin, pyrrolidin, 4-methylpiperidin, 3-methylpiperidin, 4-tert-butylpiperidin, 4-benzylpiperidin, 4-fenylpipe rid in.

Farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter av basefor-bindelsene er de av hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk syre. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsy-re. svovelsyre eller fosforsyre og lignende. Egn 'da organiske syrer er f.eks. lavere alifatiske hydrocarbonmonocarboxylsyrer, slike som glycolsyre eller melkesyre og lignende, lavere alifatiske lavere alkoxyhydrocarbonmonocarboxylsyrer, slike som methoxyeddiksy-re eller ethoxyedd.iksyre og lignende, lavere alifatiske lavere a 1-kanoylhydrocarbonmonocarboxylsyrer, slike som pyrodruesyre og lignende, lavere alifatiske hydrocarbondLcarboxylsyrer, slike som ma-lonsyre, ravsyre, methylravsyre, glutarsyre, a-methylglutarsyre, P-methylglutarsyre, itaconsyre, maleinsyre, citraconsyre, monocit-raconsyre eller fumarsyre og lignende, lavere alifatiske hydroxy-hydrocarbondicarboxylsyrer, som eplesyre eller vinsyre og lignende, lavere alifatiske lavere alkoxyhydrocarbondicarboxylsyrer, slike som a, (3-dimethoxyravsyre eller ethoxyma leinsyre og lignende, lavere alifatiske hydrocarbontricarboxylsyrer, slike som aconitinsyre eller tricarballylinsyre og lignende, lavere alifatiske hydroxy-hydrocarbontricarboxylsyrer, slike som citronsyre og lignende. Ytterligere kan anvendes organiske sulfonsyrer, slike som lavere alkansulf-onsyrer, f.eks. methansulfonsyre eller ethansu.lfonsyre, lavere hyd-roxyalkansulfonsyrer, f.eks. 2-hydroxyethansulfonsyre og lignende. Spesielt nyttige er farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter med mineralske syrer, slike som saltsyre og lignende. Mono- eller disyresalter kan dannes; ytterligere kan saltene være hydratisert, f.eks. monohydrater eller også i det vesentlige vannfrie.

Fra US patent nr. 3.083.201 er kjent glyoxalderivater av dibenzofuran og dibenzothiofen, fra US patent nr. 3.146.259 er kjent visse fluoreny1-bis-glyoxaIderiva ter, og ytterligere fra norsk patentansokning nr. 5155/69 er kjent visse bis-basiske ethere og thio-ethere av fluorenon, fluorenol og fluoren. Tfolge de nevnte patentskrifter og den nevnte norske ansokning utviser de nevnte forbindelser antiviral effekt.

Der har vært utfort sammenlignende forsok med en forbindelse i henhold til US patent nr. 3.083.201, nemlig dibenzofuran-2,8-bis-glyoxa1 og en forbindelse ifdlge US patent nr. 3.145.259, nemlig fluoren-2,7-dig1yoxaIdihydrat; den sistnevnte forbindelse ble funnet å være inaktiv når den anvendes mot encephalomyocarditis virus av RNA picornavirus-typen ved såvel profylaktisk som terapeutisk subcutan administrasjon i doser på 50 mg/kg for mus inokulert med den nevnte virus. Som det vil fremgå av det efterfdlgende, er forbindelsene ifdlge formel (I) effek-tive mot den nevnte virus. Ytterligere ble forbindelsen i henhold til US patent nr. 3.0S3.201 undersdkt in vivo (mus) med hensyn til det nevnte virus i 5 kombinasjoner av behandlingsmåte og dosenivå. Disse kombinasjoner var som folger: (1) profylaktisk og. terapeutisk subcutan administrasjon av forbindelsene ved en dose på 250 mg/kg kroppsvekt, (2) profylaktisk og terapeutisk subcutan administrasjon av forbindelsene ved en dose på 50 mg/kg kroppsvekt, (3) profylaktisk og terapeutisk subcutan administrasjon av forbindelsene ved en dose på 10 mg/kg kroppsvekt, (4) profylaktisk oral administrasjon av forbindelsene ved en dose på 250 mg/kg kroppsvekt, (5) profylaktisk og terapeutisk oral administrasjon av for bindelsene ved en dose på 50'mg/kg kroppsvekt, og i hvert tilfelle ble forbindelsene funnet å være inaktive overfor virusen. Forbindelser avformel I har i det vesentlige vært undersokt på den samme måte mot den tidligere nevnte virus, og alle de nedenfor viste forbindelser ble funnet å være aktive antivirale midler. De forbindelser som ble undersokt i de ovenfor nevnte behandlingskombinasjon er angitt med henvisningsnummer til de efterfblgende eksempler, og er som f d lg er :

En sammenligning mellom den mest interessante forbindelse ifolge norsk ansokning nr. 5155/69, nemlig 2,7-bis(2-diethylamino-ethexy)-fluoren-9-on-dihydroklorid og 2,7-bis[2-(diethylamino)acet-yl]fluorendihydroklorid av formel.I ved in vitro foto-inaktivering- av vesicular stomatitis virus, viste at sistnevnte var vesentlig mere aktiv.

Fotoinaktiveringsprdven utfores ved at forskjellige kon-sentrasjoner av forbindelsen og fortynninger av den nevnte virus trlandes og inkuberes i en avstand av 1 m fra to 40 w fluoriserende lyskilder ved romtemperatur i 5 timer. En- standard platebestemmel-sesmetode ble anvendt for å bes temme.mengden av virus inaktivert av forbindelsen. Aktiviteten er definert som konsentrasjon av f,erbi.n-deisen, uttrykt i u. mol, som vil redusere titreringen av den nevnte virus to ganger under de ovenfor angitte betingelser.

Ved denne forsdksmetode ble der funnet at den nevnte forbindelse av ..'ormel I var to ganger så virksom som den nevnte forbindelse ifolge norsk ansokning nr. 5155/69.

Forbindelsene av formel I kan administreres til dyr, slike som varmblodige dyr, og mere spesielt pattedyr, for å forhindre eller stoppe infeksjoner av: picornaviruser, f.eks. encephalomyocarditis: myxoviruser, f.eks. Influensa A^ (JaD,/305); arboviruser, f.eks. Semliki Forest; herpesviruser, f.eks. herpes simplex; og poxvi.ru.ser, f.eks. Vaccinia IIID.

Når forbindelsene administreres for infeksjon, dvs. profylaktisk, er dat foretrukket at de administreres innen O - 96 timer feir dyret infiseres med patogent virus. Når forbindelsene administreres terapeutisk for å inhibere en infeksjon, er det foretrukket at administrasjonen skjer innen én eller to dager efter infeksjon med det patogene virus.

Den administrerte dose vil være avhengig av den virus for hvilken behandling gis, eller foroket motstandsevne overfor er dn-sket, dyret som skal behandles, dets alder, heise, vekt, grad av infeksjon, typen av eventuell annen behandling, behandlingens fre-kvens og tilsiktet effekt. Eksempelvis kan dosene av den administrerte aktive bestanddel være: intravenose, 0,1 - IO mg/kg; intra-peri tona le, O,1 - 50 mg/kg; subcutane, O,1 - 250 mg/kg; orale, O, 1-500 mg/kg. og fortrinnsvis 1 - 2 50 mg/kg; nasal inndrypning, O,1 - IO mg/kg, og som aerosol, O,1 - IO mg/kg.

Forbindelsene kan administreres opplost eller suspendert i hvilken som helst farmakologisk akseptabel bærer av den typa som kan tas oralt', påfdres topisk, som suge tabletter eller parenteralt.

En av fremgangsmåtene for å fremstille forbindelsene

er vist i det folgende skjema 1:

I dette reaksjonsskjerna har A og- Y- de tidligere betydninger, og hvert Hal er enten Cl, Br eller I.

Bis-(w-halogenacyl)fluoren-derivatene,(1) i hvilke substi-tueringsposisjonene er 2, 7-, kan fremstilles ved Friedel-Crafts acylering av.fluoren.. Av egnede acyleringsmidler kan folgende eksempelvis nevnes: kloracetylklorid, bromacetylbromid,. 3-klorpropio-nylklorid, 4-klorbutyrylklorid, 5-klorvalerylklorid, 5-klor-4-meth-ylvalerylkloricE» 5-klor-3-methylva-lerylklorid og lignende.

Det er åpenbart for en fagmann at acyleringsreaksjonen kan utfores i forskjellige oppldsningsmidler og katalyseres med <l>,Lewi<s>"-syrer.- Temperaturen og reaks jonstiden kan varieres for å oppnå- optimale reaksjonsbetingelser. En foretrukken fremgangsmåte er å kombinere én ekvivalent fluoren med- 2,5 ekvivalenter av et acyleringsmiddel i- methylenklorid, efterfulgt av en porsjonsvis tilsetning av aluminiumklorid Reaksjonstemperaturen holdes under 0°C under kontinuerlig omroring. Efter fullstendig tilsetning kan temperaturen heves, til 25 - 40°C i 12 - 36 timer. Reaks jonsblandingen opparbeides på vanlig måte ved å dekomponere komplekset med isvann/HCl. Det onskede produkt omkrystalliseres fra methylenklorid, kloroform eller lignende. Fremgangsmåten kan varieres slik at det er en omvendt tilsetning av acyleringsmiddel og "Lewis"-syre, eller en omvendt tilsetning av aromatisk hydrocarbon og "Lewis"-syre. Det mere reaktive halogenderivat, dvs. bis(w-jod-acyl)fluoren, kan fremstilles fra det tilsvarende bis-klorderivat ved hjelp av en halogenombytningsreaksjon under de betingelser som vanligvis anvendes ved Conånt-Finkelstein-reaksjonen.

Typiske aminer 2 nyttige ved fremgangsmåten ifolge skjema 1 er eksempelvis: sekundære aminer, som diethylamin og dibutylamin; piperidin, 4-methylpiperidin og morfolin.

Aminering av bis (co-halogenacyl )f luoren 1 kan utfores under forskjellige betingelser, f.eks. kan forbindelsen 1 oppvarmes med et overskudd av aminet 2, hvor overskuddet av amin tjener som reaksjonsmedium og som en hydrogenhalogenidakseptor. Denne metode er spesielt egnet for lett tilgjengelige aminer hvor overskuddet av amin lett kan fjernes fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved destilla-sjon under redusert trykk eller ved å vaske produktet med vann- Eller en ekvivalent av forbindelsen 1 og fire ekvivalenter av aminet 2 kan oppvarmes sammen i en av de mange forskjellige typer opplosningsmidler, f.eks. et aromatisk oppldsningsmiddel som benzen, toluen, xylen og lignende, eller ethere;- slike, som tetrahydrofuran, dioxan og lignende, ketoner, slike som aceton, butanon og lignende, eller aprotiske oppldsningsmidler, slike som N,N-dimethylformamid, N,N-di-methylacetamid, dimethylsulfoxyd og lignende, eller blandinger av disse opplosningsmidler med vann. Reaksjonen mellom forbindelsen 1, i hvilken halogenet er Cl, og aminet 2, blir ofte'fremmet ved tilsetning av enten natrium eller kaliumjodid, idet jodidet anvendes enten i katalytiske eller stdkiometriske mengder. I enkelte tilfelle kan det være fordelaktig å anvende to ekvivalenter av aminet 2 for hver ekvivalent av bis(w-halogenacyl)-fluoren 1, et overskudd av et inor-ganisk basisk materiale, som f.eks. natrium'eller kaliumcarbonat, anvendes som hydrogenhalogenidakseptor. Normalt forloper reaksjonen i 12 - 72 timer ved en temperatur på 20 - 150°C. Da flyktige aminer anvendes, utfores reaksjonen best under trykk i en egnet trykkreak-tor eller autoklav.

Alternativt kan amineringsreaksjonen utfores på et deri-vat av forbindelsen 1, slik som bis-keta-lfluorenderivatet, som kan fremstilles ved å omsette bis(u-halogenacyl)fluoren og et overskudd av ethylorthoformat i nærvær av en sur katalysator, slik som saltsyre, i flere dager i et polart opplosningsmiddel, slik som ethanol, tetrahydrofuran og lignende.

Forbindelsene av formel I i hvilke A er en alkylenkjede med 3-6 carbonatomer og Z er H^, kan- også fremstilles ved å omsette et Grignard reagens med et dinitril av fluoren, som vist ved det folgende skjema 2:

I den ovenfor'viste reaksjon er X brom eller klor, q er 3-6, og Y kan være hvilken som helst av de tidligere definerte grupper.

Reaksjonen forloper i 1 - 24- timer ved en temperatur fra romtemperatur til ca-. 80°G. Grignard-reagenset 4, kan fremstilles ved å omsette magnesium og. et aminalkylhalogen-id av formelen

hvor X, q og Y har de tidligere definerte betydninger. Det foretruk-ne opplosningsmiddel for denne reaksjon er vanligvis tetrahydrofuran.

Dicyanfluorenderivatet 3 kan fremstilles fra kjente fluor-endiaminer ved en Sandmeyer reaksjon på tetrazoniumsalter eller fra kjente fluorendicarboxylsyrer ved dehydrogenering av de tilsvarende amid-er ved standard fremgangsmåte.

Forbindelsene av formel I i hvilke Z er H o og A er

-CH^CH,,-, kan også fremstilles ved Mannich reaksjonen, som vist i det folgende skjema 3:

Ved å omsette en ekvivalent av forbindelsen 6 med to eller flere ekvivalenter av forbindelsen 2 med tre eller flere ekvivalenter av formaldehyd 7, vil reaksjonen forlope i 1 - 24 timer i opplosningsmidler som vann, eddiksyre, ethanol, butanol, dioxan, tetrahydrofuran og lignende ved temperaturer tilsvarende • tilbakeldpstemperåturen for det anvendte opplosningsmiddel. I denne reaksjon kan den ene av to formaldehydkilder anvendes. Når formalin anvendes, kan reaksjonen utfores med en suspensjon av forbindelsen 6 eller et ytterligere opplosningsmiddel som methanol, for å tillate reaksjonen å -forlope i homo-gent medium. Når formaldehydkiIden er paraformaldehyd, utfores reaksjonen i et organisk opplosningsmiddel, slike som de ovenfor nevnte. Det kan være dnskelig å tilsette et lite overskudd av saltsyre for å fremme depolymerisasjonen av paraformaldehyd, enten under reaksjons-forlopet eller ved slutten av reaksjonen.

Det sekundære amin, forbindelsen 2, anvendt ved denne reaksjon kan tilsettes til reaksjonsmediet som et hydrokloridsalt eller som den frie base og med en efterfdlgende in situ dannelse av hydro-kloridsaltet ved tilsetning av saltsyre. Av typiske sekundære aminer som kan anvendes i den ovenfor viste reaksjon ef f.eks.: dimethylamin, dibutylamin, piperidin, 4-methylpiperidin og morfolin.

Diacetylfluorenforbindelsen 6 kan fremstilles ved en Friedel-Crafts acylering av fluoren eller ved en Grignard reaksjon av dicyanofluoren 3, med methylmagnesiumhalogenid. Dicyanfluorenforbin-delsen kan erholdes ved de ovenfor beskrevne metoder.

Forbindelsene av formel I i hvilke Z er oxygen kan fremstilles ved oxydasjon av de tilsvarende fluorenbis-basiske ketonfor-bindelser, som vist ved det folgende reaksjonsskjema 4:

Denne oxydasjonsreaksjon kan utfores ved å folge fremgangsmåten i henhold til Y. Sprinzak [j.Am.Chem. Soc. 80, 5449 (1958)], hvorved oxygen bobles gjennom en opplosning av fluoren i pyridin, in-neholdende katalytiske mengder av benzyltrimethylammoniumhydroxyd-Reaksjonen utfores ved romtemperatur for-en tid av 1 - 24 timer. Andre sterke baser, slike som alkoholisk KOH, NaOCH^ og lignende som er istand til å danne carbanion ved C-9 i fluoren, kan anvendes i stedet for benzyltrimethylammoniumhydroxyd. Andre opplosningsmidler, slike som aceton, karr også anvendes.

Alternativt vil reaksjonen forlbpe fra 15 minutter til 6 timer ved temperaturer på 80 - 120°C ved å beny-tte et drkromatanion, slik som natriumdikromat, eller kaliumdikromat som oxydasjonsmiddel. Mengden av oxydasjonsmiddel er begrenset til den stokiometriske mengde nodvendig for oxydering av 9-methylengruppen av fluorenderivaktet. Egnede opplosningsmidler for denne omsetning er f.eks. vann, eddiksyre, tert-butylalkohol og lignende, eller blandinger av disse opplosningsmidler. F.eks. ved å forene tre ekvivalenter av fluorenderiva-tet (formel I hvor Z=H2) opplost i eddiksyre med fire ekvivalenter natriumdikromat og oppvarme blandingen under tilbakeldp i 1 - 3 timer erholdes det tilsvarende fluorenonderivat (formel I hvor Z=0). Denne oxydasjonsreaksjon kan også utfores på bis-(co-halogenacyl)f Iuorender-ivatet, forbindelse 1, hvorved erholdes det tilsvarende fluorenonderivat 8, som vist ved det folgende reaksjonsskjema 5:

I det ovenfor viste reaksjonsskjema er Hal enten Cl eller Br, og A har den tidligere gitte betydning. Forbindelsen 8 kan erstatte forbindelsen 1 i amineringsreaksjonen som indikert i skjema 1.

Folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse samt fremstilling av noen utgangsmaterialer.

Eksempel 1

2, 7- bis.( 4- klorbutyryl) f luoren ( utgangsmateriale )

Til en opplosning av 23,6 g (O,142 mol) fluoren og 50,0 g (0,35 mol) 4-klorbutyrylklorid i 1500 ml methylenklorid, avkj.olet til -20°C ble tilsatt 39,8 g (O,298 mol) aluminiumklorid under rask omrdring. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelop i 4 timer og omrdrt ved romtemperatur i 16 timer, derefter heldt på is/kons. HC1. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet opplosning av natriumbicarbonat og torket over magnesiumsulfat. Efter filtrering ble methylenkloridopplosningen inndampet til torrhet, og det gjenværende faststoff omkrystallisert fra aceton, hvorved det dnskede produkt ble erholdt. Sm.p. 172-175°Cl^<CHC1>3 329^ E<1%> 971.

maks. lem

Eksempel 2 2, 7-bis(5-k lorva larv1)fluoren (utgangsmateriale)

Når 54,8 g (0,354 noi) 5-klorvalerylklorid anvendes i stedet for 4-kloru^tyrylklorid, og fremgangsmåten ifdlge eksempel 1 fdlges, erholdes 2,7-bis(5-klorvalery1)fluoren. Smp. 124 - 125°C:

* Et0H 1 % ;■A , 325, ET 936. ;maks 1 cm ;Eksempel 3A 2, 5- dicyanofl uoren (utgangsmateria le) ;Til en ekvivalent 2,5-diaminofluoren [G- Morgan and ;R. Thomason, J.Chem.Soc, 2695 (1926)] opplost i fortynnet saltsyre og avkjolet til 0°C tilsettes 2,2 ekvivalenter natriumnitrit, og blandingen nøytraliseres forsiktig med natrlumkarbonat. Denne blanding tilsettes porsjonsvis til en kold opplosning av 2,5 ekvivalenter kobber (I) cyanid under omrdring, og der erholdes 2 , 5-dicyano.f luoren som kan renses fra en blanding av dimethylformamid-vann-blanding. På samme måte kan erholdes 2,7- og 3,6-dicyanofluoren. ;Eksempel 3B 1, 7- dicyano. f luoren ( utgangsmateriale) ;Til en blanding av 1 ekvivalent fluoren-1,7-dicarboxylsyre [Bamberger and Hooker, Ann. 229, 151, 154, 161 (1885)] og 2,2 ekvivalenter p-toluensulfonamid tilsettes 4,5 ekvivalenter fosforpenta-klorid. Efter den fdrste reaksjon har avtatt, oppvarmes reaksjonsblandingen til 200°C for å fjerne flyktige biprodukter. Det gjenværende faststoff avkjoles og behandles med pyridin og vann, og renses på kjent måte. På samme måte kan 2,7 dicyanofluoren fremstilles. ;Eksempe l 4 2, 7- bis (" 3- pipe ridi np ropi ony 1) f l uor end i hyd r ok lori d ;En blanding av 25,0 g (0,1 mol) 2,7-diacetylfluoren, 9,0 g (0,3 mol) pa raformaldehyd og 25,5 g (0,21 mol) piperidinhydrok lorid i 200 ml n-butylalkohol ble tcokt under tilbakelip 2 timer. Faststoffet som krystalliserte ut ved avkjoling til romtemperatur ble frafiltrert og omkrystallisert to ganger fraben blanding av methanol og ethylacetat og én gang fra en blanding av methanol og aceto-nitril, hvorved det onskede produkt ble erholdt. Smp. 236-237°C. ;A<Et>°<h> 328, e}<%> 750. ;maks 1 cm ;Eksempel 5 2, 7- bis( 4- piperidi nbutyryl) fluoren ;En blanding av 13,8 g (.0,05 mol) 2, 7-bis (4-klorbutyry 1)-fluoren fremstillet ifolge eksempel 1, 34,0 g (0,4 mol) piperidin, 16.6 g (O,1 mol) kaliumjodid i 200 ml butanon ble omrort og kokt under tilbakeldp tre dager. Reaksjonsblandingen ble heldt i 1O00 ml vann, og faststoffet som fallt ut, ble filtrert og orale rysta 1 li ser t to ganger fra en blanding av kloroform og aceton til å gi det onskede ;produkt. Sm.p. 157 - 159°C, , O,1NHC1 _or- „1% Q1, ;■/v maks. lem ;Eksempel 6 ;2, 7- bis( 4- piperidinobutyryl) fluorendihy drokiorid Ved anvendelse av fremgangsmåten ifdlge eksempel 5 ble 2,7-bis(4-piperidinobutyryl)fluoren fremstillet og opplost i en blanding av kloroform og butanon. Den erholdte opplosning ble surgjort med HC1 i ether, og det utfeld-te faststoff omkrystallisert tre ganger fra en blanding av methanol.og butanon, hvorved ble erholdt dihydrokloridsalt. Sm.p. 286 - 288°C, H00 „oc. „<1%> OOQ ;maks. lem ;Eksempel 7 ;2, 7- bis( 4- morfolinobutyryl) fluoren ;Ved anvendelse av fremgangsmåten ifdlge eksempel 5, men ;ved å erstatte piperidin med 34,9 g (0,4 mol) morfolin, ble det onske- ;de produkt erholdt, og som ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av kloroform og aceton. Sm.p. 166,5 - 168,5°C, ;0,1NHC1 3 1% 828_ ;maks lem ;Eks empel 8 ;2, 7- bis( 5- morfolinovaleryl) fluoren ;Ifdlge fremgangsmåten i eksempel 5 ble 20,2 g (0,05 mol) 2,7-bis(5-klorvaleryl)fluoren,fremstillet i eksempel 2, 34,9 g (0,4 ;mol) morfolin omsatt til å gi det onskede produkt som ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av methylenklorid og methanol. Sm.p. ;134 - 136,5°C, 0,1NHC1 „ ;A , 325, E, 776. ;JV maks lem ;Eksempel 9 ;2, 7- bis( 5- piperidinovaleryl) fluoren ;Ved å fd-lge fremgangsmåten i henhold til eksempel 5 ble ;20,2 g (0,05 mol) 2,7-bis(5-klorvaleryl)fluoren fremstillet ifdlge eksempel 2, omsatt med 34,O g (0,4 mol) piperidin. Det utfeldte faststoff ble omkrystallisert to ganger fra methanol og kroraatografert på aluminiumoxyd. Avdampning av oppldsningsmicHet fra den oppsamlede fraksjon ga det onskede produkt. Sm.p. 124 - 127°C, ;Æ3 328' Ei?™ "i. ;Eksempel IO ;2, 7- bic( 5- piperidinovaleryl) fluorendihydroklorid Ifdlge eksempel 9 ble 2,7-bis(5-piperidinovaleryl)fluoren fremstillet og opplost i ether og derefter behandlet, med HC1 i ether og det onskede produkt ble erholdt og omkrystallisert to ganger fra en blanding av methanol og ethylacetat. Sm.p. 268 - 270°C, ;AEtOH 3 1% 5? ;^ maks lem ' ;Eksempel 11 ;2, 7- bis[ 4-( 4- methylpiperidino) butyryl] fluoren Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 5, men erstatte piperidin med 39,6 g (0,4 mol) 4-methylpiperidin, ble det onskede produkt erholdt og omkrystallisert to ganger fra en blanding av kloroform og aceton. Sm.p. 179,5 - 181°C, .s CHC1„ „„Q „1% ;Jy- maks lem ;Eksempel 12 ;2, 7- bis[ 4-( 4- benzylpiperidino) butyryl] fluoren Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 5, men erstatte piperidin med 70,0 g (0,4 mol) 4-benzylpiperidin, ble det onskede produkt erholdt og omkrystallisert fra en blanding av kloroform og aceton. Sm.p. 135 - 137°C, CHCI3 3 <1%>;maks lem ;Eksempel 13 ;2, 7- bis[ 4-( 4- fenylpiperidino) butyryl] fluoren Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 5, men erstatte piperidin med 65,0 g (0,4 mol) 4-f enylpiperidin,. ble det onskede produkt erholdt og omkrystallisert to ganger fra en blanding av kloroform og aceton. Sm.p. 190 - 192°C, CHC1_ 33Q <_>1% 5g5 ;r A , 3 330, E-, 595. ;maks lem ;Eksempel 14 ;2, 7- bis[ 5-( diethylamino) valeryl] fluoren ;En blanding av 30,0 g (0,074 mol) 2,7-bis(5-klorvaleryl)-fluoren fremstillet ifolge eksempel 2, 2,0 g kaliumjodid, 200 ml diethylamin og lOO ml THF ble omrdrt og oppvarmet i eh "Paar" bombe ved 120°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 300 ml vann og vo-lumet konsentrert til 100 ml. Efter tilsetning av 300 ml vann ble det derved erholdte bunnfall frafiltrert og omkrystallisert én gang fra en blanding av ether og aceton, og én gang fra ether til å gi .det onskede produkt. Sm.p. 78 - 80°C, EtOH _„, _<1%>;maks lem ;Eksempel 15 ;2,7-bis[5- (diethyla-mino) va ler yl ]f luoren-bis-dihydrogen-eit rat Ifdlge fremgangsmåten i eksempel 14 ble 2,7-bis[5-(diethylamino)valeryl]fluoren behandlet med 2 ekvivalenter sitronsyre i varm butanon, hvorved det onskede produkt ble erholdt og omkrystallisert fra en blanding av methanol og butanon. ;Eksempel 16 ;2, 7- bis[ 5-( 4- methylpiperidino) valeryl] fluoren Ved å folge fremgangsmåten i henhold til eksempel 5 ble 20,2 g (0,05 mol) 2,7-bis(5-klorvaleryl)fluoren fremstillet ifolge eksempel 2,omsatt med 39,6 g (0,4 mol) 4-methylpiperidin, og ga det onskede produkt som ble omkrystallisert tre ganger fra en blanding av kloroform og aceton. Sm.p. 143 - 144,5°C, \ CHC13 329 E1% 731 ;maks ' lem Eksempel 17 ;2,7-bis[ 5-(4- benzylpiper idino) valeryl] fluoren Ved å folge fremgangsmåten i henhold til eksempel 5 ble 20,2 g (0,05 mol 2,7-bis(5-klorvaleryl)fluoren fremstillet ifolge eksempel 2, omsatt med 70,0 g (0,4 mol) 4-benzylpiperidin,- og ga det onskede produkt som ble omkrystallisert tre ganger fra en. blanding av kloroform og aceton. Sm.p. 147 -_149°C, v_EtOH 32g R<l%> 5?? ;maks ' lem Eksempel 18 2 , 7- bis[ 5-( dimethylamino) valeryl] fluoren En blanding av 38,O g (0,095 mol) 2,7-bis(5-klorvaleryl)-fluoren, fremstillet i f olge- eks empel 2, 2,0 g kal-iumjodid, 250 ml 40 %-ig vandig dimethylamin og lOO ml THF ble omrort og oppvarmet i en "Paar" bombe ved 102°C i 17 timer. Reaksionsblandingens volum ble konsentrert til lOO ml, og 500 ml vann tilsatt. Det utfeldte faststoff ble frafiltrert, omkrystallisert én gang fra en blanding av methylenklorid og petroleumether, kromatografert på aluminiumoxyd ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, derefter omkrystallisert- ;én gang fra en blanding av kloroform og petroleumether, og det onskede produkt ble erholdt. Sm.p. 124 - 126°C, \ EtOH oor 1% , ;J\ , 325, En 897. ;maks lem Eksempel 19 ;2, 7- bis[ 4-( diethylamino) butyryl] fluoren ;Ved å folge fremgangsmåten i henhold til eksempel 14, men ved å erstatte 2,7-bis(5-klorvaleryl)fluoren med 27,8 g (0,074 mol) 2,7-bis(4-klorbutyryl)fluoren, fremstillet ifdlge eksempel 1, ble det erholldte faststoff kromatografert på aluminiumoxyd ved anvendelse av ether som elueringsmiddel, derefter omkrystallisert to ganger fra en blanding av ether og pentan, som ga det onskede produkt. Sm.p. 79 - 81°C, A EtOH 1% 846_ ;maks lem ;Eksempel 2Q ;2, 7- bis[ 5-( dibutylamino) valeryl] fluoren ;Ved å folge fremgangsmåten i henhold til eksempel 14, men ved å erstatte diethylamin med 150 ml dibutylamin og rense det derved erholdte faststoff ved kromatografering på aluminiumoxyd under anvendelse av methylenklorid som elueringsmiddel ble det onskede produkt erholdt. Sm.p. 48 - 50°C, . EtOH _„ _<1%> , n _ ;A , -D^KJ , E, Uli. ;maks lem ;Eksempel 21 ;2, 7- bis( diethylaminoacetyl) fluorendihydroklorid En blanding av 250 ml tetrahydrof uran, 14,0 g (0,044 mol.) 2,7-bis(kloracetyl)fluoren og lOO ml diethylamin, tidligere avkjdlet til 0°C, ble omrort ved romtemperatur i 54 timer, filtrert og filtra-tet inndampet til tdrrhet. Det erholdte faststoff ble opplost i ethanol, og denne opplosning behandlet med et overskudd av ethanolisk hydrogenklorid, og ga dihydrokloridsaltet. Det erholdte produkt ble utfeldt ved tilsetning av et stort volum ether, og renset ved omkry-s tallise'ring f ra'en blanding av methanol og ethylacetat. Sm.p. 225 - 228°C, EtOH 33£<1%><g>l4> ;<JK> maks lem..... ;Eksempel 22 ;2, 7^- bis ( piperidinoacetyl) f luorendihydr oklor id En blanding av 19,0 g (0,06 mol) 2,7-bis(kloracetyi)fluoren, IO,2 g" (0,1.2 mol) piperidin og 25,4 g (0,24 mol) nåtriumkarboriat ;i 300 ral tetrahyd rof uran. ble forsiktig kokt under tilbakeldp og med omrdring i 36 timer og derefter filtrert og konsentrert in vacuo. Det erholdte faststoff ble ekstrahert med ether, og denne opplosning ber-handlet med en opplosning av hydrogenklorid i ether til å gi det onskede produkt som ble omkrystallisert fra en blanding av methanol, butanol og ether. Sm.p. 302 - 304°C (spaltning), ;A ^ 337, EI" 834. ;maks lem ;Eksempel 23 ;2, 7- bis( dimethylaminoacetyl) fluorendihyd rokiorid En blanding av 18,5 g (0,058 mol) 2,7-bis(kloracetyl)fluoren og 38,0 g (O,84 mol) diethylamin i 350 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til 60°C og omrdrt i 24 timer i en "Paar" bombe. Efter av-kjøling ble reaksjonsblandingen filtrert, konsentrert in vacuo og det erholdte faststoff ekstrahert med ether. Etheroppldsningen ble behandlet med en opplosning av hydrogenklorid i ether og ga det onskede produkt som ble renset ved omkrystallisering fra en blanding av ethanol og butanon. Sm.p. 296 - 298°C (spaltning). ;Eksempel 24 ;7- bis ( 4- piperidinobutyryl) f luorendihydroklorid Til en opplosning av 2,5 ekvivalenter 3-piperidinopropyl-magnesiumklorid, fremstillet av magnesium og 3-piperidinopropylklorid i tetrahydrofuran,tilsettes dråpevis en opplosning av en ekvivalent 2, 6-dicyanfluoren, opplost i tetrahydrofuran. Efter fullstendig tilsetning oppvarmes blandingen forsiktig under tilbakelop i 2 timer og omrdres ved romtemperatur i ytterligere 4 timer- Grignard komplekset spaltes ved at reaksjon-sblandingen tilsettes dråpevis en mettet opplosning av ammoniumklorid inntil fellingen av magnesiumsalt er fullstendig. Blandingen filtreres, og filtra.tet konsentreres in vacuo. Det gjenværende faststoff oppleses i fortynnet saltsyre under ;oppvarmning og filtreres. Den vandige opplosning gjdres alkalisk og ekstraheres med flere porsjoner ether. Etherlagene kombineres, tor-kes over magnesiumsulfat og behandles med hydrogenklorid i ether hvorved det onskede produkt erholdes, som kan omkrystalliseres fra en blanding av methanol og ethylacetat. (Fysikalske data etc. se eks. 6)- ;E ksempe 1 25 2, 7- bis ( 4-- pj. per. idi nb utyryl) f luoren- 9- on ;En oppløsning av 9,0 g (0,019 mol) 2,7-bis(4-piperidin-butyryl)fluoren, fremstillet ifdlge eksempel 5, 7,54 g {0,02.53 mol) natriumdlkromat og 300 ml iseddik ble omrdrt og kokt under tilbakelop i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til halv-rdrrhet og gjort basisk med konsentrert ammoniakk. Det utfeldte faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og kromatografert på aluminiumoxyd med kloroform som elueringsmiddel. Opplbsningsmidlet ble fjernet fra den oppsamlede fraksjon, og det erholdte faststoff ble omkrystallisert tre ganger fra en blanding av kloroform og aceton og ga det onskede produkt. Smp. 168 - 170°C, ;CHC1 i % ;. 3 281, E, 1579. ;maks 1 cm ;Eksempel 26 2, 7- bis(4-piperi dinbutyryI) fluoren- 9- on- dihydroklorid ;2,7-bis(4-piperidinbutyry1)fluoren-9-on, f rems tillet ifdl-ge eksempel 25 ble opplost i kloroform, og den erholdte opplosning surgjort med hydrogenklorid i ether til å gi det onskede produkt som ble omkrystallisert én gang fra en blanding av vann og isopro-pylalkohol. Smp. 322 - 323°C, H^O 284 1 % 122Q ;m3ks 1 cm ;Eksempel 27 2, 7- bis[ 5-( diethylamino)va leryi]f luoren- 9- on ;En opplosning av 12,0 g (0,025 mol) 2,7-bis[5-(dieth y1-amino)valeryl]fluoren, fremstillet ifolge eksempel 14, 2,0 ml 40 %-ig benzyltrimethylammoniumhydroxyd i pyridin og 200 ml pyridin ble omrdrt ved romtemperatur mens oxygen ble boblet gjennom oppløsnin-gen med en -hastighet på 500 ml/min i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og det erholdte tdrrstoff kromatografert på aluminiumoxyd ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra den oppsamlede fraksjon, og det erholdte tdrrstoff omkrystallisert fra en blanding av kloroform og petroleumether og ga det onskede produkt.. Smp. 108 - 109,5°C. ;^ Et0h 1 % ;•A 280, E7 1530. ;maks 1 cm ;Eks empel 28 2,7-b is[ 4-( 4- methylpiperid in) butyryl]fl uoren- 9-on ;Ved å folge fremgangsmåten ifdlge eksempel 27, men anvende 12,5 g (0,025 mol) 2,7-bis[4-(4-methylpiperidin)butyryl]fluoren, fremstillet ifdlge eksempel 11, ble der erholdt et faststoff omkrystallisert tre ganger fra e:i blanding av kloroform og aceton til å gi det onskede produkt. Smp. 178 - 180°C, EtOH 1%;A maks 279, El, em 1480. ;Eksempel 29 2,7-bi s[4-(4-me thylpiperidino)but yry1]fluoren-9-on-bi s-d i hydrogencitrat ;Ved å behandle 2, 7-b Ls [ 4--(4-me thy lpi peridin ) bu t yry 1 ].f luoren-9-on, fremstillet ifdlge eksempel 28, med 2 ekvivalenter sitron-sy re i varmt -butanon, ble det onskede produkt erhold- og omkrystallisert fra en blanding av methanol og butanon. ;Eksempel 30 2,7-bi s( 5- morfolinvalery 1) fluoren- 9-on ;Ved å folge fremgangsmåten ifdlge eksempel 27, men anvende 12.6 g fO,025 mol) 2,7-bis(5-morfolinvale ry1)fluoren, fremstillet ifolge eksempel 8, ble der erholdt et faststoff omkr<y>staliisert to ganger fra en blanding av kloroform og aceton til å gi det onskede produkt. Smp. 145,5 - 147, 5 °C. EtOH t7;A 280. EZ 1450. ;maks i cm ;Eksemp el 31 2,7-bis[5-(4-benzyIpiper idin)valery l] fluoren ;Ved å folge fremgangsmåten ifdlge eksempel 27, men ved anvendelse av 17,0 g (0,025 mol) 2,7-bis[5-(4-benzyipipe ridin)valeryl]fluoren, fremstillet ifdlge eksempel 17, ble der erholdt et faststoff omkrystallisert to ganger fra en blanding av kloroform og aceton ti 1 å gi det onskede produkt. Smp. 124 - 126°C. ;> EtOH 1 % ;-A 279. E, <%> 1170. ;maks 1 cm ;Eksempe1 32 2, 7-bi s [ 4- £_4-benzylpiperidin)butyryl]fluoren-9-on ;Ved å folge fremgangsmåten ifdlge eksempel 27, men ved å anvende 16,3 g (0,025 mol) 2 , 7-b:. s [ 4-( 4-benzy Ipiper id j.n) but yry 1 ]-fluoren, fremstillet ifdlge eksempel 12, ble det erholdte faststoff omkrystallisert to ganger fra en blanding av kloroform og aceton til å gi det onskede produkt. Smp. 141 - 143°C. ;A CH?H13 28<1,> E]<%> 1200. ;maks 1 cm ;Eksem pel 3 3 2 , 7- bi s [ 5- ( 4- met hy ip i pe ri diii^va 1 e r v l]i'luoren- 9- on ;Ved å folge f remgangsm å ten ifdlge eksempel 27, men anvende 13,2 g (0,025 mol) 2, 7-b Ls [ 5-(4-me thy lo i. pe r i di n ) va le ry 1 ] f luoren, frems Li 1 lat i t"d i gi-; oKs^npol 16, bla det erholdte faststoff omkrystallisert to ganger fra en blanding av kloroform og aceton til å gi det onskede produkt. Smp. 150,5 - 152,5°C. , CHC1- _QO ;Amaks3 282' ;E* <%> 1490.

1 cm

Eksemp el 34 2, 7- bi s [ 5 - ( di me thy lam i no) va l e ry 1 ] f luoren-- 9- on

Ved å folge fremgangsmåten i henhold til eksempel 27, men anvende IO,5 g (0,025 mol) 2,7-bis[5-(dimethylamino)valeryl]fluoren, fremstillet i henhold til eksempel 13, ble det erholdte faststoff omkrystallisert én gang fra en blanding av kloroform og petroleumether til å gi det onskede produkt. Smp. 149,5 - 151°C.

EtOH -, „

A , 280, E, 932.

maks 1 cm

E ksempel 35 2, 7- bis ( 4- morfolinbutyryl) fluor erv- 9 - o n

Ved å folge fremgangsmåten i henhold til eksempel 27, men anvende 11,9 g (0,025 mol) 2,7-bis(4-morfolinbutyryl)fluoren, fremstillet i henhold til eksempel 7, ble det erholdte faststoff omkrystallisert fire ganger fra en blanding av kloroform og aceton til å gi det onskede produkt. Smp. 174 - 175,5 °C. CHClg 2QQ Rl% 161Q

A maks ' lem Eksempel 36 2,7-bis[4-(diethy lamino)butyryl]fluoren-9-on-dihydroklorid

Ved å folge fremgangsmåten i henhold til eksempel 27, men anvende 11,2 g (0,025 mol) 2,7-bis[4-diethylamino)b8tyryl]fluoren, fremstillet i henhold til eksempel 19, ble 2,7-bis[4-diethylamino)-butyryl]fluoren-9-on erholdt. Den frie base ble opplost i kloro-r form og behandlet med en opplosning av hydrogenklorid i ether, hvorved ble erholdt et tilsvarende dihydrokloridsalt som ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av methanol og ethylacetat.

Smp. 275°C. EtOH -, _

A 281, /0 1230-

maks 1 cm

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser av den generelle formel:

   hvor Z er oxygen eller \{ , hver A er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1- 6 carbonatomer, og hver Y er: (A) gruppen 1 2

   hvor R og R hver er alkyl med 1-6 carbonatomer, eller (B) gruppen 3 hvor n er ex helt tall fra 4 til 6, og R er hydrogen, allcyl med 1-4 carbonatomer, fenyl eller benzyl, eller (C) gruppen

   samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man (1) omsetter en forbindelse av den generelle formel

   eventuelt i form av et ketal, med en forbindelse av formel-n

   hvor A, Y og Z har de tidligere angitte betydninger, og Hal er klor, brom eller jod, eller (2) omsetter et nitril av den generelle formel

   med et Grignard reagens av formelen hvor X er brom eller klor, q er 3 - 6, og Y har de tidligere angitte betydninger, eller (3) omsetter en forbindelse med den generelle formel med formaldehyd og en forbindelse av den generelle formel hvor Y og Z er som tidligere angitt,

   og eventuelt oxyderer forbindelser av formel I hvor Z er H^, fortrinnsvis med oxygen i nærvær av en katalytisk mengde av en sterk base eller stdkiometriske mengder av dikromat, og omdanner,om bn-sket, den erholdte forbindelse til et syreaddisgonssalt.