DE2114461A1 - Neue Fluoren bzw Fluorenondenvate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

. WALTER BEIb

ALFRED HOHPPENER 2114481

DR JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP
oi JUR. HANS CHR. BEIL

62IFRANKFURTAMMAiN-HOCHST · .

ADEioNSiRASSfcse i. 6*· HcUZ 13Π

Unsere Nr. 17 000

Richardson-MerreIl Inc. in New York (USA)

Neue Fluoren- bzw. Fluorenonderivate und Verfahren

9- ' zur Herstellung derselben

Dio Erfindung bezieht sich auf neue bisbasische Kotono von Fluoren bzw. Fluoronon und Verfahren zur Horstellung von solchen neuen bis-basischon Ketonen von Fluoren bzw. Fluorenon der allgemeinen Formel

,(D

in welohor Z Snuerntoff oder H„, A eino porndlcottipe odor vorzwoifftkottiße Allcylonbrlioko mit 1 bis etwa 6 C-Atomen und Y

109842/2004 Badorig.nav.

(A) eine Gruppe der allgemeinen Formel

i ·*
worin H und U gleich oder verschieden sind und je für sieh Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C—Atomen oder Alkenyl mit 3 Ms 6 C-Ätomen und der Doppelbindung an anderer Stelle als an der i—Stellung der Alkenylgruppe bedeutet, oder

(B) eine Gruppe der allgemeinen Formel

worin η eine ganze Zahl von h bis 6 und It^ Wasserstoff, oder an ein beliebiges C—Atom der heterocyclischen Gruppe gebundenes Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder

(c) eine Gruppe der allgemeinen Formel

-N

I₁

worin X Sauerstoff oder einen Host NIt mit der Bedeutung von Wasserstoff oder Alkyl mit i bis etwa k C-Atomen für R¹ bedeutet, oder

(θ) eine Gruppe der allgemeinen Formel

-H

.2- BAD ORIGINAL

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worin ρ 2 odor 3 und m 1 oder 2 bedeutet, darstellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken Rogen Viren und stellen darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmazeutisch wirkender Verbindungen dar.

Falls in erfindungsgeaäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel IZL darstellt, handelt es sich u» Fluorene (a), wogegen es sich bei' der Bedeutung von O für Z Fluorenone (b) handelt, welchen die allgemeinen Fornein -

Y-A-C

(b) Y-A-C

H H

c-A« y

zuzusehreiben sind. Die basischen Ketogruppe«, also die

1
Gruppen —G—A—Y in Formel I, können irgendein Wassei*sto££- atom des zugehörigen Benzolringes des kondensierten tricyclischen ltingsystems substituieren, was besagt, daß eine dieser Gruppen an irgend—einer der Stellungen 1 bis h des tricyclischen Ringsystems und die andere dieser Gruppen an irgendeiner der Stellungen 5 bis 8 des tricyclischen llingsystcas aufscheinen kann. Vorzugsweise werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I her-

-3-

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BAD

«V 211Α461

posteilt, in welcher eine der beiden basischen Kotogruppen in der 2-Stellung und die nndero dar ,beiden basischen Ketogruppen in der 7-Stellung dee tricyclischen llingsystems aufscheint.

Fails Y den Rest -N

darstellt) sind Ver-

lbindungen der Pormol I durch die allgemeine Formel

' N h—A-

,(Ia)

-N (g)_n

darstellbar, wogegen, wenn Y den liest . s^^s , darstellt Verbindungen der allgemeinen Formel I durch die allgemeine Formel

(CH₂J₁₁ Jl-A-C

,(Ib)

darstellbar sind. In analoger Weise werden für Y gleich -N X Verbindungen der allgemeinen Formel I duroh

N—A-C

(Ic)

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und für Y gleich -* (CH^L (CH₃J₁₁ Verbindungen der allgemeinen Formel I durch

dargestellt, wobei in den allgemeinen Formeln Ia₁ Ib, Ic und Id Z, A>, 11*, II*¹, X, n, in und ρ die olngnnga ungegebene Bedeutung besitzen.

In den obigen Formeln Ia, Ib, Ic und Id bedeutet A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis etwa 6 C-Atomen, beispielsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel -CII₀-(CH₀) - , in welcher s gleich ist O oder eine ganze Zahl von i bis 5« Die einzelnen Alkylengruppen A können untereinander gleich.oder voneinander verschieden sein; vorzugsweise werden jedoch Verbindungen mit untereinander gleichen Alkylengruppe hergestellt. Beispiele für in Frage kommende Alkylengruppen A sind die Methylen; 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,4- -Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Methyl-l,4- -butylen-, 2-Äthyl-i,4-butylen-, 3-Methyl-l,5-pentylengruppe od.dgl..

Die einzelnen Aminogruppen der Formel -N

in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen darstellen. Die ein-

1 2
zelnen lieste H und H können untereinander gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa

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6 C-Atomenj Cycloalkyl mit 3 his 6 C-Atomen oder Alkenyl mit 3 bis 6 C-Atomen und der Doppelbindung an anderer Stelle als der i-Stellung der Alkonylgruppe darstellen. Vorzugsweise werdon solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welchen jedejf dar beiden Amino-I¹ . ■ ■

eine tertiäre Aminogruppe ist*

Die in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia aufscheinenden niederen Alkylgruppen können geratikettige oder versiwcigtkottige Alkylgruppen mit i bis etwa'6 C-

1 2 -Atomen darstellen. Als Alkylgruppen il bzw. l€ können in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia unter*anderem die Methyl·», Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylj n—Butyl—, 'see·»—Butyl-, η—Amyl; Isoansyl-, n-Hexylgruppe od.dgl. aufscheinen«

Beispiele für iß Verbindungen der allgemeinen

1 Formel Ia in Frage kommende Cyeloalkylgruppen'R und Il sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl; Cyclopentyl— und Cyclohexylgruppe₉

1 2 Falls in Verbindungen der Formel Ia R oder Il

eine Alkenylgruppe darstellt, dann handelt es sich um eine Alkenylgruppe mit an anderer Stelle als der !-Stellung vorliegender Doppelbindung. Beispiele für solche

i ' 2
Alkenylgruppen R oder R sind die Allyl-, 3-Biitenyl-, *§-IIexenylgruppe od«dgl._e

In Verbindungen der Formel Ib kann die Gruppe

eine monocyclisch^ heterocyclische Gruppe

wie sie als Äquivalente für Diniederalkylaiaiiiogriippen in Pharmazeutilca vorhanden sind oder eine substituierte monocycJisohe Sieterocyclische Gruppe sein. Die in Verbindung UQW i?@ra©l Ils vorliegenden heterocyclischen

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Gruppen können 5—, 6- oder 7—gliedrige iiingsysteme darstellen, für welche in der obigen Formel für η der Wert Ί, 5 oder 6 einzusetzen ist. It kann Wasserstoff, eine
geradkettig oder verzweigtkettige niedere Alkyl gruppe
mit i liis etwa .^i C-Atoeen, eine Phenyl gruppe oder eine
Benzylgruppe sein und mi ein beliebiges Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes gebunden sein. Für jede der beiden Gruppen g? kann unter anderem die

Piperidino-, Pyrrolidino-, ή-Methylpiperidino-, 3-Methylpiporiflino-· ^-(tort«-Butyl)-piporidino-, Ί-Bonzyl-
-piperidino-i ii-Phenyl-piperidinogruppe od;dgl. stehen. In Verbindungen der allgemeinen Formel Io bcdeu-

tet in liest -N. /X X Sauerstoff oder den Rest N-U , in welche« R für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylfjnrtippe mit i bis etwa k C-Atomen
steht. Beispiele für heterocyclische Gruppen der Formel

— sind unter anderem die Morpholinogruppo* die Piperazinogruppe, eine K—(inieder) Alkylpiperazinogruppe wie die N-Methy1- oder H-Ätliylpiperazinogruppe, od.dgl.*

Jede der in Verbindungen der allgemeinen Formel Id aufscheinenden bicyclischen heterocyclischen Gruppen

(CH₂),,

kann ein 8-, 9- oder 10-glie-

deriEcr Hing sein, wobei also -für ρ die Zahl 2 oder 3
und für η die Zahl i oder 2 zu setzen ist. Beispiele für solche bicyclische heterocyclische Gruppen sind unter
anderen die 3-Azabicyclo-^.2.27nonan-3-ylj 9-Azabicyclo /3·3·4/nonan-9-yl; 6~Azabieyelo/3·2»i JPoctan-6-yl; 8-Azabicyclo/3.2.i/ootan-8-yl-Gruppe od.dgl.·■

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Beispiele für in erfindungsgemäßer Weise herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem 2,7~Bis-(i-aminobutyryl)-fluoren, 2,7-Bis-fi- -äthylaminobutyryl)-fluoren, 2,7-Bis-^i-dibutylaminovaler"* yl)-fluoren, 2,7-Bi8-('i-diäthylaminobutyryl )-fluoren, 1,7-Bis-0i-diäthylatninobutyryl)-fluoren, 2,7-Bis-(6-piperidinocaproyl)-fluoren, 2,7-Bis-(5-piperidino-4- -methyl-valeryl)-fluoren, 2,7-Bis-(^/i-morpholinobutyryl)- -fluoren, 2,7-Bis-(5-piperidino-3-methyl-valeryl)-:f luoren, 2,7-Bis™/^('ä-nsetfoylpiporidiiio)-butyryl/-fluoren, 2,7-.-Bis-(piperidinoacotyl)-fluoren_? 2,7-(3-piperidinopropionyl)-fluoren, 2,7~Bis-/5-(3-azabicyclo_i/3.2.27non- -3-yl )-valeryly—f luoren, 2,S-Bis-i'i-piporidinobutyryl )- -fluoren, 2,7-^oBis-^i-('i-phenylpiperidino)-butyryl/- -fluoren, 2,7~Bis-/'i»'(^/i-benzylpiperiilino)-butyryl/-fluoren, 2,7-Bis-(^i-diäthylaminobutyryl)-fluoren-9-on, 2,7-Bis- -('i-piperidinobutyryl)-fluoren-9-on, 2,5-BiS-ZI-(^- -benzylpipcridino)-valeryl/-fluoren-9-on, 2,7-Bis-(3~ -morpholinopropionyl)-fluoren-9-on u.dgl..

Erfindungsgemäß können Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in pharmazeutisch verträgliche Säuroadflitionssalze mit irgend welchen geeigneten anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Brauchbare anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure od.dgl.. Brauchbare organische Säuren sind beispielsweise niedere aliphatisch^ Monocarbonsäuren wie Glykolsäure oder Milchsäure od.dgl., niedere aliphatisehe Niederalkoxymonocarbonsäuren wie Methoxyessigsüure, Äthoxyessigsäure od.dgl., niedere aliphatische Niederal« kanoylmonocarbonsäuren wie Brenztraubensäure, niedere aliphatische Dicarbonsäuren wie Malonsäure, Bernsteinsäure« Methylbernstoinsäure, Glutarsäure, «(, -Methyl-

-8-

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glutarsäure, ß-MethyIglutarsäure, Itakonsäure,Maleinsäure, Citraconsäure, Homocitraconsäure, Fumarsäure od. dgl., niedere aliphatische Hydroxydicarbonsäuren wie Apfelsäure, Weinsäure od.dgl., niedere aliphatische Alkoxydicarbonsäuren wie οί,,β-Dimethoxybernsteinsäure, Äthoxymaleinsäure od.dgl., niedere aliphatische Tricarbonsäuren

- wie Aconitsäure, Tricarballylsäure od.dgl. oder niedere aliphatische Hydroxytricarbonsäuren wie Zitronensäure od.dgl.. Darüberhinaus können für die Herstellung der Säureadditionssalze auch organische Sulfonsäuren, z.B. niedere Alkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Xthansulfonsäure od.dgl. oder niedere Hydroxyalkansulfonsäuren wie 2-Hydroxyäthansulfonsäure od.dgl. verwendet werden. Besonders brauchbare pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind jene mit Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure od.dgl., Verbindungen der*Formel I können pro Mol mit 1 Mol Säure oder 2 Mol Säure umgesetzt werden. Die hergestellten SAlze lönnen als Monohydrate vorliegen oder im wesentlichen wasserfrei sein.

Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel I können an Tiere, beispielsweise warmblütige Tiere, insbesonders Säugetiere zur Verhinderung von Infektionskrankheiten, z.B. Picarnaviren wie Encephalomyocarditis, Myxoviren wie Influenza Ap (Jap/305), Arboviren wie Semliki Forest, Herpesviren wie Herpes Simplex und Poxviren wie Vaccinia IHD verabreicht werden. FAlIs erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen noch vor Auftreten der Infektion, also prophylaktisch, verabreicht werden, werden diese Verbindungen an Tiere bis zu 96 Stunden vor der Infektion verabreicht. Falls die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zur Bekämpfung der Infektion eingesetzt werden, werden diese Verbindungen etwa 1 bis 2 Tage nach der Infektion durch den pathogenen Virue verabreicht.

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DIo pro Einzoldosis zu verabreichende Menge er— findingsgemäß horsteilbarer Verbindungen ist abhängig von dem die Infektion hervorrufenden Virus, der Tierart, dem Alter ι dem Gesundheitszustand und dem Körpergewicht des Tieres, dom Ausmaß der Infektion, der Art der allenfalls gleichzeitig eingehaltenen Therapie, der Häufigkeit der ¥eratereiehung von Einzelbogen und der Art der ge wünschten Wirkung. Beispiele für in Frage kommende Einzel dosen, ausgedrückt als Wirkstoff₅ sind etwa 0,1 bis IO intravenös, etwa 0,i his 50 sag/kg iistraperitoneal, etwa 0,i his 250 mg/kg subcutan, etwa 0,i bis 500 rag/kg oral (vorzugsweise etwa 1 bis 250 rag/kg), etwa 0,i bis etwa iO mg/kg intranasal und etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht an Spriihpräparat.

Die erfindmigsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Form einer Lösung oder Suspension zusammen mit jedem beliebigen nicht-toxischen und oral, topisch, buccal odor parenteral anwendbaren pharmazeutischen Träger verabreicht werden. ·

Eine Aus fiihrungs form des erfindungsgemäßen Verfahrens verläuft nach dem Reaktionsschema 1

H H

Y-H

Formel I (Z a IL)

10 9 8 %ΪΨΙ 0 0 4

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in wolehne A und Tt die oben angegebene Bedeutung besitzen und HnI Cl, Br oder J bedeutet.

Die in 2- und in 7-Stellung substituierten-Bis-(oJ-halogenacyl)-fluorene der allgemeinen Formel 1 können durch Aeylieren von Fluoren nach Friedl-Crafts hergestellt werden, wobei als Acylierungsmittel beispielsweise Cliloraeetylclilorid, Bromacetylbromid, 3- -Chlorpropionylchlorid, 'i-Chlorbutyrylchlorid, 5-Chlorvalerylehlorid, Ii-ehlor-^-inethyl-valerylehlorid, 5-chlor·* · -3-methyl-valerylehlorid od.dgl. verwendet werden kann.

Diese Acylierung von Fluoren kann in Anwesenheit verschiedenster Lösungsmittel und in Anwesenheit verschiedenster Lowiis-Siiuren ale Katalysator durchgeführt werden» wobei die Uesetzungsdnuer und die Umsetzungstemperatur . * zweckmäßig auf optimale Werte gebracht werden. Vorzugsweise werden pro Äquivalent Fluoren 2,5 Äquivalente des Acylieruncsfflittels eingesetzt und die Ausgangsstoffe in Methylenchlorid verteilt, worauf dem Gemisch Aluminiumchlorid in »ehrcrün Aiiieilen zugesetzt wird. Die Umsetzungsteaperafcur wird unter dauerndem Rühren unter O⁰C gehalten. Nachdem alles an AluminiumcMorid zugesetzt worden ist, kann die $empcratur des lleaktionsgecLiisches auf 25 »is *'iO C ansteigen gelassen werden und 12 bis 36

• Stunden innerhalb des angegebenen Bereichos gehalten werden. Das Honktionsgeinisch wird in üblicher Weise durch Zersetzen des entstandenen Komplexes mit einem Gemisch aus Eiswasser und MCl aufgearbeitet. Das entstandene Reaktionsprodukt vird aus Methylenchlorid, Chloroform od. dgl., umkristallisiert. Diese Arbeitsweise kann beispielsweise dadurch abgeändert werden, daß das Acylierungsmittel und die Lewis—Säure oder der aromatische Kohlenwasserstoff und die Lewis-Säure in umgekehrter Reihenfolge sugesetxt werden· Die reaktionsfähigeren Halogenverbindungen, aleo die Bis-(Cu-«*odacyl)-fluorene,

-ii-

BADORlGfNAL

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können aus den entsprechenden Bis-ohlorvderivaton durch Halogenaustausch nach der von Conant-Finkelstoin angegebenen Methode hergestellt werden.

Die im obigen Reaktionsschema 1 aufscheinende Verbindung der allgemeinen Formel 2 kann Ammoniak oder, 'wie Hexamethylentetramin od.dgl.» eine Ammoniak liefernde Verbindung, ein primäres Amin wie Äthyl am In^ Propylainin od.dgl. odor ein sekundäres Atnin wie Diethylamin, Dibutylamln, Piperidin, '4-Mothylpiporidin, Morpholin, Pipcraüin, N-Äthylpiperffizin, 6~Azabicyclo/3»2_ei7ootaH od.dgl. sein, t

Die Uniset&tmg von Bis-Ccu-halogenacyl)-fluorenen 'der allgemeinen Formel I mit Asfltiaoniak oder Aminen der allgemeinen Formel 2 kann unter verschiedensten Bedingungen vorgenommen v/erden. Beispielsweise ist es möglich, eine Verbindung der allgemeinen Formel i zusammen mit einem ■ großen Überschuß an Amin der allgemeinen Formel 2 zu er- !litzen, wobei überschüssiges Amin als Lösungsmittel und als iinlogonwasBorstoffbindendes Mittel fungiert. Diese Arbeitsweise ist insbesondere bei Verwendung leicht flüchtiger Amine aweckmäßig, da dann überschüssiges Amin aus dem Ileßktionsgemisch einfach abdestilliert werden kann; es ist aber auch möglich, die leichter gygängiichen Amine aus dem lteaktionsgcmisch einfach mit Wasser auszuwaschen. Es ist weiters möglich,. ein Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit vier Äquivalenten eines Amins der allgemeinen Formel 2, in verschiedenen Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol od.dgl., Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan od.dgl., Ketonen wie Aceton, Butasion od. dgl., oder stark polaren (aprotic) Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethyl«= sulfoxyd od.dgl·, oder in Mischungen solcher Lösungsmittel''\ mit Wasser zu erhitzen. Falls in Verb indungen Hier· allge·»

-12- .

;:::-: . BAD ORIGINAL

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«einen Formel i das Halogen vom Chlor gebildet ist, kann die Umsetzung dieser Verbindung mit dem Amin der allgemeinen Formel 2 häufig durch Zusetzen von Natriumjodid oder Kaliumjodid gefördert werden, wobei diese Jodide - sowohl in geringer, katalytisch wirkender Menge als auch in stöchiometrischer· Menge verwendet werden können. In einigen Fällen kann es von Vorteil sein, vom Amin der allgemeinen Formel 2 nur zwei Äquivalente pro Äquivalent des Bis-(o>-halogenacyl)-fluor«na der allgemeinen Formel 1 einzusetzen und für das Absättigen des bei der Umsetzung freiwerdendon Halogenwasserstoffes einen Überschuß an anorganischer Base, beispielsweise pulverigem Natriumkarbonat oder Kaliunikarbonat, zu verwenden. Bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C ist die Umsetzung in der Regel innerhalb 12 bis 75 Stunden abgeschlossen. Falls flüchtige Amine verwendet werden, ist es angezeigt in einem Autoklaven od.'dgl. unter Druck zu arbeiten.

Alternativ kann die Aminierung auch unter Verwendung eines Derivats, beispielsweise des Bis-ketals, einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 durchgeführt werden, das durch Umsetzung des entsprechenden Bis- -(O)-halogenacyl)-fluorens mit überschüssigem Orthoameisensäureäthylester. in Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise Salzsäure , und in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, beispielsweise Äthanol, Tetrahydrofuran u.dgl., während mehrerer Tage hergestellt werden kann.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Alkylenbrücke mit 3 bis 6 C-Atomen und Z H₂ bedeutet» können durch Umsetzung eines Grignard-Iteagens mit einem Dinitril eines Fluorene entsprechend dem fol genden Reaktionssohema 2 hergestellt werden«

""ⁱ³~ BAD ORIGINAL

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Im obigen lleaktionsselaeäna ijedeaitet X Brous oder Chlor, η eine ganse Zahl von 3 bis 6 und Y eine der eingangs erwähnten Gruppen mit Ausnaihine jener Gruppen, in welchen an das Stickstoffatom eim Wasserstoffatom gebunden ist.

Die Umsetzung läuft hei Temperaturen bis zu etwa 80⁰C innerhalb 1 bis 2k Stiamäen ab. Das Grignard-Reagens der allgemeinen Formel 4 kann durch Uasetzung von Magnesium mit einem Aminoalkyliialogenid der -allgemeinen Formel .

in welcher X, q und Y die oiben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden, wobei vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, in der Regel Tetrahydrofuran, gearbeitet wird.

Die Dicyanofluorene der allgemeinen Formel 3 können aus bekannten Flnoreadiaininen durch Diazotieren derselben und anschließendes Umsetzen der Tetrazoniunisalze naoh Sandmeyer oder aus bekannten Fluorend!carbonsäuren durch überführen derselben in die entsprechenden

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Amide und Dehydratisieren der letzteren hergestellt werden· -

Verbindungen tier allgemeinen Formel I, in welchen Z U₂ bedeutet und A gleich ist -Cn₂-CH₂- können nach Mannich nach den folgenden Reaktioneschema 3 hergestellt werden·

H H

GHgO

Y-M

0 CCH₂CH₂Y

Durch Vermischen eines Äquivalents einer Verbindung der allgemeinen Formel 6 mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 und drei oder mehr Äquivalenten Formaldehyd (7) in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Wasser, Essigsäure, Äthanol, Dutanol, Dioxan, Tetrahydrofuran u.dgl., und Erhitzen des Ileaktionsgemisches auf Riiekfluötemperatur des Lösungsmittels läuft die Umsetzung innerhalb i bis 2k Stunden ab. Dei dieser Umsetzung kann eine Suspension einer Verbindung der allgemeinen Formel 6 in wässerigem, allenfalls zu- . stttzlioh ein Lösungsmittel wie Methanol enthaltenden

•15-

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Formaldehyd eingesetzt werden· Palls der Formaldehyd in Form von Paraformaldohyd eingesetzt wird, wird die Umsetzung in einem der oben erwähnten organischen Lösungemittel vorgenommen, wobei es erwünscht sein mag, dem Reaktionsgemisch während der Umsetzung oder gegen Ende der Umsetzung zwecks Spaltung des Paraforinaldchyds einen geringen Überschuß an Salzsäure zuzusetzen.

Bei der erwähnten Umsetzung können sekundäre Amine der allgemeinen Formel 2 dem lleaktionsgemisch entweder in Form der Hydrochloride oder in Form der freien Gase zugesetzt werden, die dann im Heaktionsgemisch selbst durch Zusetzen von Salzsäure in das Hydrochloric Uberge-'fUhrt wird· Typische Beispiele für bei dieser Umsetzung' ^r brauchbare sekundäre Amine sind Dimethylamin, Dibutylamin, Piperidin, d-Methylpiperidin, Morpholin, N-Äthylpiperazin, ö-Azabicyclo^i^.i/octan od.dgl..

Diacetylfluoreno der allgemeinen Formel 6 können aus Pluoren durch Umsetzung nach Friedl-Crafts oder aus Dicyariofluorenen der allgemeinen Formel 3 durch Umsetzung mit einem Methylmagnesiutnhalogenid nach Grignard hergestellt werden. Die Herstellung der Dicyanofluorene wurde oben bereits beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Z Sauerstoff bedeutet, können durch Oxydation der entsprechenden Fluorene nach dein folgenden Reaktionsschema k

H H

Oxydation

Fomel I (2*H₉)

1 ·.

-16-

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Formel 2 (Z«O)

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hergestellt werden.

Diese Oxydation kann nach der von Y* Sprinzak j/j.Am.Chem.Soc. 80, 5^/*ⁱi9(i958)_</ angegebenen Methode durchgeführt werden_f gemäß welcher durch eine Benzyltrimothyl— .ammoniuinhydroxyd in katalytisch wirkender Mongß onthal-. tende Lösung dem eingesetzten Fluorene in Pyridin Sauerstoff bei Raumtemperatur während 1 bis 2't Stunden hindurchgeleltet wird. Statt des Benzyltrimethylammoniumhydroxyds können als Katalysatoren auch andere.in 9-Stellung des Fluorene ein Carbanion bildende starke Basen, beispielsweise alkoholische Kalilauge« Natriummetbylalkoholat od.dgl., verwendet werden. Statt des Pyridine können auch andere Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, 'verwendet werden.

Alternativ können Fluorene bei Temperaturen von 80 bis i20°C während 15 Minuten bis 6 Stunden auch unter Verwendung von Bichromaten, beispielsweise Natriumbichromat oder Kaiiumbichromat, als Oxydationsmittel zu oeas zu Fluorenonen oxydiert werden, wobei das Oxydationsmittel höchstens in der zur Oxydation der in 9-Stellung des Fluorene befindlichen Methylengruppe stöchiometrisch err forderlichen Menge verwendet werden darf. Bei dieser Um- i, Setzung können als Lösungsmittel Wasser, Essigsäure, tert.-Butylalkohol u.dgl. oder Gemische aus solchen Lösungsmitteln verwendet werden. Beispielsweise kann duroh Vermischen von 3 Äquivalenten eines Fluorens der allgemeinen Formel I (Z = H₂) mit k Äquivalenten Natriumbichromafc und Essigsäure und Erhitzen des erhaltenen Gemisches während i bis 3 Stunden das entsprechende Fluorenon der allgemeinen Formel I (Z = Sauerstoff) hergestellt worden. Diese Art der Oxydation kann auch an BIs-(CJ-hnlogenacylj-fluorenen der allgemeinen Formel i angewendet werdon, woboi gemäß dem folgenden Hoaktions- •ohena 5 die entsprechenden Fluoronone der allgemeinen

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Forael 8 erhalten werden·

H H

(0

Oxydation

Im o'bigon Reaktionsschema bedeutet Hai Chlor oder Brom, wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt« Die bo hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel 3 kann entsprechend dem Reaktionsschema 1 aminiert werden. Beispiel 1: 2,7-Bis-(*i-chlorbutyryl)-fluQren Zu einer auf -20°C gekühlten Lösung von 23,6 g (0,142 Mol) Fluoren und 50,Og (0,35 Mol) (t-.Chlor-butyrylchlorid in 1500 ml Methylenchlorid wurden unter starkem RUhren 39_f8g (0,298 Mol)..Aluminiunichlorid gegeben, worauf das Reaktionsgemische h Stunden unter Rückfluß erhitzt, .dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schließlich in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsaure gegossen wurde. Die hieibei entstandene organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumbikarbo— natlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren vom Methylenchlorid befreit. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Aceton umkrlstalli- elert. Die erwünschte Verbindung wurde »it

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CHCl- 4*

Pp ■ 172 bis 175 C, X_nax ^e 329, Ej^ * 971 erhalten.

CHCl
_nax

Beispiel 2t 2,7~Bis-(5-chlorvaleryl)-fluoren Wenn bei« Arbeiten gemäß Beispiel 1 statt des 4-Chlor-butyrylchlorids 54,8g (O,35^;i Mol) 5-Chlor-valeryl chlorid verwendet wurden, wurde 2j7-Bis-(5-ohlorvaleryl)- -fluoren mit Pp * 12Ί bis 125⁰C, γ EtOH ,„- „1%

N «ax ⁸ ^^^lcm

erhalten.

Beispiel ¹S: 2,5-Dicyano-fluoren

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung eines Äquivalents 2,5-Diaminofluoren ^G. Morgan and R. Thomason, J.Chem.Soc, 2695 (1926)./ in verdünnter Salzsäure wurden 2,2 Äquivalente Natriumnitrit gegeben, worauf das erhaltene Henktionsgemisch vorsichtig mit Natriumkarbonat neutralisiert und anschließend unter Rühren mit einer kalten Lösung von 2,5 Äquivalenten Cuprocyanid versetzt wurde, womit 2,5-Dicynno-fluoren erhalten wurde, das durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser weiter gereinigt werden konnte. In ähnlicher Weise kann auch 2,7-* und 3,6-Dicyano-fluoren hergestellt werden. ,

Beispiel kl i,7-Dicyano-fluoren

Zu einem Gemisch aus einem Äquivalent Fluoren- -1,7-dicarbohsäure ^Bamberger and Hooker, Ann. 229t 151, 15'i,l6i (1885)./ und 2,2 Äquivalenten jj-Toluolsulfonsäureamld wurden 4,5 Äquivalente Phosphorpentachlorid gegeben, worauf nach Abklingen der Anfangsrcaktion das lteaktioiisgemisch auf 200⁰C erhitzt wurde, un flüchtige Nebenprodukte abzutreiben. Der hierbei erhaltene feste Rückstand wurde gekühlt und dann in einem Gemisch aus Pyridin und Wasser aufgenommen, worauf die erhaltene Suspension filtriert wurde· Der Filterrückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann in verdünnter Natronlauge suspendiert, worauf die Suspension filtriert und der Filterrückstand ■ii Wasser gewaschen wurde· Es. wurde so 1,7-Dicyano-

.'?_ BADORIGINAL

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-fluoren erhalten, das aus Dimethylformamid-Wasser um* kristallisiert werden kann. In ähnlicher Weise kann 2,7-Dicyano-fluoren hergestellt werden.

I ' Beispiel 5;

I Wenn beim Arbeiten gemäß Beispiel 1 statt dos

• 'i-Chlor-butyrylchlorids die äquivalente Menge an 'i-Chlor- ; -valeryl-chlorid,•4-Chlor-2-methyl-butyrylchlorid oder

5-Chlor-5-methyl-valerylchlorid ^diese Verbindungen sind durch Umsetzung von*$ -Valerolacton, ^.-Mcthyl-Y-butyrol- : aceton bzw. ß-Mothyl-S-valorolacton mit Thionylchlorid

und wasserfreiem Zinkchlorid ^O.Vheeler and E. de Rodriguez, J.Org.Chem. 2£, 1227 (1964)7 herstellbar^wird . 2,7~Bis-(4-chlorvaleryl)-fluoren, 2,7-Bis-(A-chlor-2-I, -methyl-butyryl)-fluoren bzw. 2,7-Bis-(5-chlor-3-methyl« ^; «valeryl)-fluoron erhalten.

Beispiel 6: 2,7-Bis-(3-piperidino-propionyl)-

* -fluoren.Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 25,Og'(o,l Mol) 2,7-Diacetyl-, -fluoren, 9,0g (0,3 Mol) Paraformaldehyd und 25,5g

(0,2i Mol) Piperidin.Hydrochlorid in 200 m.1 n-Butanol ' wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Itaum-•j temperatur abkühlen gelassen, wobei ein kristalliner NIe- ! derschlag entstand, der filtriert und dann zweimal aus Methanol-Äthylacetat und einmal aus Methanol-Aoetonitril

urakristallisiert wurde« Die gewünschte Verbindung wurde

EtOH
Bit Pp s 236 bis 237 C, Jt_max β 328, E_lom m 750 erhalten.

Beispiel 7: 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)~ -fluoren

Ein Gemisch aus 18»8g (0,05 Mol) .2,7-Bis-('i-chlorbutyryl)-fluoren (hergestellt gemäß Beispiel i), 3*»»0g (0,4 Mol) Piperidin, 16,6g (0,1 Mol) Kaliumiodid und 800 Ml Butanon wurde 3 Tage unter ftUhren unter RUokfluO

. ' BAD

"' *" -'.."'"" M-0d'8 42 / tJ

211A461

erhitzt, worauf das Ueaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen, der hieaci entstandene Niederschlag nbfiltriort und -dieser Niederschlag zweimal aus Chloroform- -Acetpn uMkristnllisiort wurde· Die erwünschte Verbindung wurde «it 0,1NHCt .

Pp - 157 bia 159⁰C, \_max - 325,

Ε« Θ16, lern

erhalten·

Beispiel 8: 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)- -f¹noren.Dihydroclilorid

Es wurde zunächst gemäß Beispiel 7 2,7-Bis-('t- -piperidinobutyryl)-flnoron hergestellt, das'dann in Chloroform-Butanon gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde Mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei ein Niederschlag entstand, der beim dreimaligen timkristallisieren aus Methanol-Butanon das erwünschte

Dihydroohlorid mit _n H₀O -„-

Fp. ■ 286 bis 288°C, ^ ^{β 5Z5}

1%

^Elcm lieferte.

828,

Beispiel 9: 2,7-Bis-(^/i-morpholinobutyryl)-

-fluoren ··

Beim Arbeiten nach Beispiel 7 wurde unter Ver-Wendung von 3^/«f9g (0,^i Mol) Morpholin statt des Piperidine die gewünschte Verbindung erhalten, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ühloroform-Aceton mit

0,1NHCl 1% Fp » 166,5 bis 168,5°C, λ _max =325, E_lcm - 828

anfiel.

Beispiel 10; 2,7-Bis-(5-morpholinovaleryl)-,, -fluoren

Beim Arbeiten nach Beispiel 7 wurde durch Umsetzung von 20,2g (0,05 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2,7-Bis-{5-chlorvaleryl)-fluorens mit 3'1

Mol) Morpholin die gewünschte Verbindung erhalten,

109 842/2004 ,

~²¹~ BAD ORIGINAL

21H461 9.1

dlo naoh dem Umkristallisieren aus Mothylenchlorid- -Methanol mit*

. 0,1NHCi # Pp » 13'· bis 136,5⁰C, X_max = 325, E_lcM « 776

anfiel» " ,

Beispiel 11; 2.7-Bi3-(5-piperidinovaleryli- -fluoren

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Welse wurde durch Umsetzung von 20,2g (0,05 Mol) 2,7-Bis-(5-ehlorvaleryl)-fluoren mit 34,Qg (0,4 Mol) Piperidin ein Niederschlag erhalten, der zweimal umkristallisicrt und dann über Tonerde chromatogrnphiert wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels aus den die gewünschte'Verbindung enthaltenden Fraktionen wurde die gewünschte Verbindung

• Pp s 124 bis 127°C,X^¹3 _s 328, E*J_B * 731 erhalten.

Beispiel 12: 2,7-Bis-(5~piperidinovaleryl)-

-fluoren.Dihydrochlorid

Gemäß Beispiel 11 wurde 2,7.-^Bls-(5-piperidinos valeryl)-fluoren. hergestellt, das dann in Äther gelöst wurde, worauf durch Behandeln der erhaltenen Lösung mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff die gewünschte Verbindung· ausgefällt wurde, die nach zweimaligen Umkri stallisieren aus Methanol-Äthylacetat mit

Fp β 268 bis 27O°C, Xf*?^H = 324, E^_m a 577,8 erhalten

* fit el Λ XCIQ

wurde.

Beispiel 13? 2,7-Bis-/4-(4-methylpiperidino)- -ljutyryiy-f luoren

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 39»6g (0,4 Mol) 4-Methylpiperidln statt des Plperidins die gewünschte Verbindung erhalten, die naoh zweimal1gern Umkristallisieren aus

-22-

^: · - -■ .1 0 9 8 A 2 / 2 0 0 4 BAD ORIGINAL

-a 211U61

Chlorofora-Aceton ait

■ CHCl- 1?6 Pp «179,5 bfs 181°C, λ_Μη, ³ « 328, E. - 731

'max
anfiel·

Beispiel 14* 2,7-Bis-^A-(*i-benzylpiperidino)-

-butyryl^-fluoren

• Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 70,0g (0,4 Mol) 4-Benzylpiperidin statt des Piperidine die gewünschte Verbindung erhalten, die nach Umkristallisieren aus Chloroform- ·' .'V ' -Aceton alt - * .

CHCl- ' 1% Fp * 135 bis 137 C, X_max ³ » 329, ^_icm ^a 571

anfiel· · · .

Beispiel 15: 2,7-Bis-^i-(4-phenylpiperidino)- -butyryl^—fluoren

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Vorwendung von 65,Og (0,d Mol) 4-Phenylpiperir· ' din statt des Piperidins die gewünschte Verbindung erhalten, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chlorofora-Aceton mit

CHCl- . 1% Pp » 190 bis 192⁰C,. X_max ⁵ = 330, E_lcn« 595

_max
anfiel.

Beispiel 16: 2,7-Bis-/5-(diäthylaiaino)-valeryl7- -fluoren

Ein Gemisch aus 30,0g (0,074 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2,7-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluorens, 2,0g Kaliuajodid, 200 ml Diäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren in einer Paar-Bombe während 2h Stunden auf 120°C erhitzt, worauf das Heaktions- gealsch mit 300 ml Wasser vermischt, das erhaltene Ge- ' ■lsch auf 100 ml eingeengt, das erhaltene Konzentrat mit 300 al Wasser versetzt und der hieftei erhaltene Nieder schlag nach dea Abfiltrieren einaal aus Xther-Aoeton und ■odann noch einaal aus Xther uakrlstalllsiert wurde, wo-

BAD ORIGINAL

2 η VA61

nit die gewünschte Verbindung mit

Pp η 78 bis 80°0,λ^^Η ■ 326, E^_m= 801 erhalten wurde.

. Beispiel 17: 2,7-Bis-/5-(diäthylamino)-valeryl7-

-fluoren.Bis-dihydrogencitrat Es wurde zunächst gemäß Beispiel 16 2,7-Bis- -^-(diöthylaminoJ-valeryl/'-fluoren hergestellt, das dann in heißem Butanon mit 2 Äquivalenten Zitronensäure behandelt wurde. Die erhaltene gewünschte Verbindung wurde aus Methanol-Butanon umkristallisiert.

Beispiel 18s 2,7-Bis-/*5-('i-inethylpiperidino)- -valeryl/-fluoren

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise wurden 20,2g (0,05 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2,7-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluorens, mit 39»6g (0,4 Mol) 4-Methylpiperidin umgesetzt, womit die gewünschte Verbindung erhalten wurde,-die beim dreimaligen Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton mit

CHCl- 1% .» Pp « 143 bis li»4,5^OC, λ _max * = 329, Β_±0Β- 731

anfiel« ·

Beispiel 19: 2,7-Bis-/5-(^/*-benzylpiperidino)- -valeryl^-fluoren

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise wurden 20,2g (0,05 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2,7-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluoren mit 70,0g . (0,4 Mol) 4-Benzylplperidin umgesetzt, womit die gewünschte Verbindung erhalten wurde, die nach dreimaligen Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton mit

Pp «147 bis 149⁰C, %ξ™^Ε * 329, E^_ffl» 577 erhalten wurde· .

-24-

,, · BAD0BK3INAL

109842/2004

Beispiel 20z 2,7-Bis-/5-(dimethylamino)-valeryl/-

-fluoren

Ein Gemisch aus 38,Og (0,095 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2,7-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluorene_t 2,0g Kaliumjodid, 230 ml einer kofiigen Lösung von Didiethylamin in Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Riihren in einer Paar-Bombe während 17 Stunden auf 102°C erhitzt, worauf das Heaktionsgemisoh auf 100 ml eingeengt und dann mit 500 ml Wasser versetzt wurde, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert^ einmal aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert und dann Über Tonerde unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel Chromatographie wurde» Der aus den die gewünschte Vorbindung enthaltenden Fraktion erhaltene Feststoff , wurde einmal aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert und stellte die gewünschte Verbindung mit

EtOH 1% Fp * 12'* bis 126⁰C, X_max = 325, 13_lcm» 897

Beispiel 21: 2,7-Bis-/>i-(diäthylamino)-butyryl7«r -fluoren _k

Beim Arbeiten gemäß Beispiel 16 wurde unter Verwendung von 27,8g (0,07²I Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2,7-Bis-(4-chlorbutyryl)-fluorens statt des 2,7-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluorens ein Feststoff erhalten, der über Tonerde unter Verwendung von Äther als Eluierraittel chromatographiert wurde, Die aus den in Betracht kommenden Fraktionen isolierte' erwünschte Verbindung wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äther-Pentan mit

Pp - 79 bis 81⁰C, λ£ίχ^{Η s 327}' ^Elcm erhalten.

. Beispiel 22: 2,7-Bisr/5-(dibutylamino)-valeryl/-

fluoren
BeIa Arbeiten naoh Beispiel 16 wurde unter Verwen-

-25-

109842/200/. BAD ORIGINAL

21144.8-1 U Üb

dung von 150 ml Dibutylamln statt des Diäthylamins ein Feetetoff erhalten, der beim Chromatographieron Über Tonerde und Eluioren mittels Methylenchlorid die ge-». . .. · wünschte Verbindung mit

Pp - 48 bie 50°C, XJJJ" a 320, BjJ₁₁- 612 , lieferte. . . I

Beispiel 23» 2,7-Bis-(diäthylaminoacetyl)-

-fluoron.Dibydrochlorid · '

Ein auf O°C gekühltes Gemisch aus 250 ml Tetrahydrofuran, 14,0g (Ο,ΟΊΊ Mol) 2,7-Bls»(chloracetyl)- -fluoreti und 100 ml Diethylamin wurde anschließend 5Ί Stunden bei Itnumtemperatur gerührt und anschließend filtriert, worauf das erhaltene Filtrat zur Trockene eingedampft, der hiebe! erhaltene UUckstand in Äthanol gelöst, die erhaltene Lösung mit einem Überschuß an in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff versetzt und das gewünschte Dihydrochlorid durch Zusetzen einer großen Mon-.-ge an Äther ausgefällt wurde. Dieses Dihydroohlorid wurde durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylaoetat mit

Fp m 225 bis 228°C, "XJJJ^H «337, u\*_m* 911

erhalten.

Beispiel 2h: 2,7-Bis-(piperidinoacetyl)-—fluoren.Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 19,0g (0,06 Mol) 2,7-Bis~(chloracetyl)-fluoren, 10,2g (0,12 Mol) Piperidin, 25,'*g (0,24 Mol) Natriumkarbonat und 300 ml Tetrahydrofuran wurde unter lUihron während 36 Stunden unter mäßig starkem HUokfluO erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch filtriert und im Vakuum zu einem UUckstand eingeengt wurde, der mit. Äther extrahiert wurde. Der erhaltene Extrakt wurde alt. in Äther gelöstem Chlorwasserstoff ver- ■etlt| womit die gewUneohto Verbindung erhalten wurde»

-26-

BAD ORlGIMAL

211UB1

die nach den Umkristallisieren aus Methanol-Butanon- -Äther mit

II„O 1% Pp » 302 bis 30k°C (Zers.), λ ~_χ ■ 337, E_1(jm ■ 834 anfiel·

Beispiel 25; 2,7-Bis-(dimethylaminoacetyl)- -fluoren.Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 18,5g (0,058 Mol) 2,7-Bis- -(chloracetyl)-fluoren, 38,0g (0,8>i Mol) Dimethylamin und 350 ml Tetrahydrofuran wurde unter Hiihren in einer . Paar-Bombe 2Ί Stunden auf 60°C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt, dann filtriert und schließlich im Vakuum zu oinem Rückstand eingeengt wurde, der mit Äther extrahiert wurde. Der erhaltene Extrakt wurde mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff versetzt, womit die gewünschte Verbindung erhalten wurde, die beim Umkristallisieren aus. Äthanol-Butanon mit Fp » 296 bis 29Θ C (Zers·) erhalten wurde.'

Beispiel 26: 3»6-Bis-(4-piperidinobutyryl)-. -fluoren.Dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 2,5 Äquivalenten 3-Piperidinopropyl-magnesiumchlorid, das durch Umsetzung von 3-Piperidinopropylchlorid mit Magnesium in Tetrahydrofuran hergestellt worden war, wurde tropfenweise eine Lösung von 1 Äquivalent des gemäß Beispiel h hergestellten und in Tetrahydrofuran gelösten 2,6-Dicyano- -fluorens zugesetzt, worauf nach abgeschlossener Zugabe das Gemisch 2 Stunden unter gelindem Rückfluß erhitzt und dann k Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Durch tropfenweises Zusetzen einer gesättigten Aniraonchloridlösung bis zur vollständigen Fällung des Magnesiumsalzes wurde der entstandene Grignard-Komplex zersetzt, worauf das erhaltene Gemisch filtriert, das erhaltene Piltrat la Vakuu»"au einen Rückstand eingeengt, der er-

10 98 4.2 /20 04 ^⁰original

2114A61,

lialtene Rückstand unter Erwärmen in verdünnter Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung filtriert wurde. ·' Die erhaltene wässerige Lösung wurde alkalisch gemacht und dann mehrmals mit Äther extrahiert, worauf die miteinander vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt wurden. Hiebe! wurde die erwünschte Verbindung s erhalten, die/Methanol-Äthylacetat umkristallisiert werden kann.

Beispiel 27s Nach der in Beispiel 26 angegebenen Methode wurde unter Vorwemlunir der der verwendeten Menge nn 3»6-Dicyano-fluorcn äquivalenten Menge an 2,5—Di— W cyano-fluoron oder 2,7-Dicyano-fluoren 2,5-Bis-('i- -piperidinobutyryl)-fluoren.Dihydrochlorid bzw. 2,7-• --Bis-i^-piperidinobutyrylJ-fluoren.Dihydrochlorid erhalten.

Beispiel 28; 2,7-BIs-/*!-(3-Azabicyclo/3.2.2_7nonan-

^3-*yl )-butyry\^-f luoren

Ein Gemisch aus Ii,25g (0,03 Mol) 2,7-Bis-('i- -c!ilorbutyryl)-fluoron, 30,ig (θ,2Ί Mol) 3-A7.abicyclo-/3.2.2/nonan, 10,Og (0,06 Mol) Kaliumjoriid und 200 ml Butanon wurde unter Rühren 3 Tage unter Rückfluß erhitzt, worauf das lleaktionsgemisch in 1000 ml Wasser ge-, gössen, der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert. ) und der Niederschlag sodann aus Chloroform-Aceton uinkristallisiert wurde, womit die gewünschte Verbindung •₍ erhalten wurde.

Beispiel 29: 2,7-Bis-(^/i-aniinobutyryl)-fluoren. .Diliydrochlorid

Eine Lösung von i Äquivalent 2,7-Bis-(^;i-chlorbutyry])-fluoren wurde mit 2,k Äquivalenten Hexamethy-· lesitetramin während 36 Stunden unter Rückfluß umgesetzt, worauf das Heaktionsgemiech mit 3 n-IICl angesäuert, das erhaltene Gemisch mehrere Stunden stehen gelassen und

-28-

109.842/2004

schließlich das Lösungsmittel unter vermindertem Druck Abgetrieben wurde. Ee wurde so die gowünnohte Verbindung . erhalten, die noch aus Methanol-Äthylnoetat umlcristallisiert werden kann.

Beispiel 30: 2,7-Bis-('i-äthylaminobutyryi )-

-fluoren.Dihydrochlorld _v';.; ;

Wenn beim Arbeiten gemäß Beispiel 29 das Hexamethylentetramin durch einen 100-fachon Überschuß an Äthylamin ersetzt wird, kann die erwähnte Verbindung erhalten werden.

Beispiel 31: Wenn beim Arbeiten gemäß Beispiel 7 statt des Piperidins die äquivalente Menge an N-Methylpiperazin, Diallylamin, N-Methylcyclohexylamin, 'i-Propylpiporidin oder Pyrrolidin verwendet wird, wird 2,7-Bis-/'i-(N-methylpipera7.ino)-butyryl7-fluoren 2,7-Bis-(ⁱi-diallylaminobutyryl)-fluoren 2,7-Bts-/'t-(N-methyleyelohe/xylamino)-butyryl/- -fluoren

2,7-13is-^i-(^/i-propylpiperidino)-butyry]_h7-fluoren bzw. 2,7-Bis-(ⁱ»-pyrrolidinobutyryl)-fluoren erhalten.

Beispiel 32: Wenn beim Arbeiten gemäß Beispiel ii statt des 2,7"*Bis-(5-chlorvaleryl)-fluorens die äquimo— lare Menge an 2,7-Dis-(ⁱ»-chlorvaleryl)-fluoren, 2,7- -Bis-(4-chlorisovaleryl)-fluoren, 2,7-Bis-(5-chlor-3- -raethylvaleryl)-fluorcn verwendet wird, wird ', . 2,7-Bis-(^-piperidinovaleryl)-fluoren O^-Bis-i'i-piperidinoisovalerylJ-fluoren bzw.

2_t7~Bie-(5-piperidino-3-raethylvaleryl)-fluoren erhalten·

BAD ORIGINAL

21UA61 30

Beispiel 33: 2,7-Bis-('i-piperidinobutyryl )- -iluorQn-9-on

Eine Lösung von 9,0g (0,019 Mol) des cemnß Beispiel 7 hergestellten 2,7-Bis-(^/i-piperidinobutyryl)- -fluorons und 7,5'ig (0,0253 Mol) Natriumbichromat in 300 ml Eisessig wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockene eingedampft und das erhaltene Konzentrat mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt wurde. Hiebe! entstand ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann über Tonerde unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert wurde. Naph dem Abtrennen dos Lösungsmittels aus den miteinander vereinigten Fraktionen wurde der hieibei erhaltene Rückstand dreimal aus Chloroform-Aoeton'umkristallisiert, womit die gewünschte Verbindung mit Pp- β 168 bis 170⁰C, ^J^*^{5 = 281}' ^Elcm ^{= 1579} erhalten wurde.

Beispiel -Vi: 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-•fluoren-9-on.Dihydrochlorid

Das gemäß Beispiel 33 hergestellte 2,7-Bis-(4- -piperidonobutyryl)-fluoren-9-on wurde in Chloroform gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert wurde. Der entstandene Niederschlag an erwünschter Verbindung wurde einmal aus Wasser-Isopropylalkohol umkristallisiert, womit die erwünschte Verbindung mit

H₉O 1% Pp a 322 bis 323 C, \_n*_x = 284, E_lcra a . 1220 erhalten wurde.

Beispiel 35s 2,7-Bis-/5-(diäthylamino)-valeryl7- -fluoren-9-on

Ein Gemisch aus 12,0g (0,025 Mol) des ßcmäfi Beispiel 16 hergestellten 2,7-Bls-/5-(dia'thylamino)-valeryl/- -fluorons, 2,0 ml einor 40#igen Lösung von Bonzyltrlfflöfchylamraonlumhydroxyri in Pyridin und 200 ml Pyridin Würde l)»i Haus»temperatur Unter nindurohlolton von Sauerstoff mit

a/2004 ■

211U61

einer Geschwindigkeit von 500 ml/min wahrend k Stunden gerührt, worauf das lleaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand über Tonerde unter Verwondung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert wurde. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels aus den die erwünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurde der orhaltene Rückstand einmal aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, womit die erwünschte Verbindung tnit

Fp * 108 bis 109,5°0, )u ^^H = 280, E^_m s 1530 erhalten wurde.

Beispiel 36; 2,7-Bis-/i|-(*i-methylpiperidino)- -butyryl/-fluoren-9-on

Wenn die Arbeitsweise gemäß Beispiel 35 unter Verwendung von 12,5g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel 13 hergestellten 2, 7-*Bis-/*i-(ⁱi-niethylpiperidino )-butyryl/-f luorens befolgt wurde, wurde die erwünschte Verbindung nach dreimaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton mit

Fp = 178 bis 180⁰C, X ^^H = 279, IäjJ_B

erhalten*

Beispiel 37: 2,7-Bis-/'i-(ⁱi~i!iethylpiperidino)-

~butyryl/"-fluoren-9-on.Bis-dihydrogencitrat

Durch Behandeln des gemäß Beispiel 36 hergestellten 2,7-Bis-/"^;i-( ^-methyl piper id ino)-butyryl/-fluoren-9-ons mit 2 Äquivalenten Zitronensäure in heißem Butanon wurde die gewünschte Verbindung erhalten, die noch aus Methanol- -Butanon umkristallisiert wurde.

Beispiel 38; 2,7-Bis-(5-morpholinovaleryl)-

-fluoren-9-on

Venn die Arbeitsweise gemäß Beispiel 35 unter Ver wendung von 12,6g (0,025 Mol) des gemtiD Beispiel fO herge-

-31-

t- BADOiRlGfNAt

1098^2/200/,

21HA61

stellten 2,7-Bis-(5-morpholinovaleryl)-fluorens befolgt Vftirde, wurde dio erwltneohto Verbindung nnch zweimaligem Unikrietallieieren des erhaltenen Feststoffes aus Chloroform-Aceton mit

_{Λ %} EtOII Vf* Pp η i!»5,5 bis 147,5⁰C, X_raax » 280, E_lcm = 1450 erhalten·

Beispiel 39: 2,7-Bis-/5-(4-beni!ylpiperidino)-

-vnleryl/-f1uoren-9-on

Wenn die Arbeitsweise gemäß Beispiel 35 unter Ver— wendung von 17,0g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel 19 hergestellten 2,7-Bis-/5-(4-benzylpiperidino)-valeryl/- -fluorens.befolgt wurde, wurde die erwünschte Verbindung nach zweimaligem Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffes aus Chloroform-Aceton mit

EtOH _1%

Fp η 124 bis 126⁰C, X _mQX = 279, E_lcm ^ 1170

_lcm erhalten.

Beispiel hOi 2,7-Bis-/4-(^-benzylpiperidino)-butyryl/-fluoren-9-on _%

Wenn d,ie Arbeitsweise gemäß Beispiel 35 unter Verwendung von 16,3g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel lh hergestellten 2,7-Bis-/V-(*₁--b'enzylpiperidino.)-butyryl_g7"· -fluorene befolgt wurde, wurde die erwünschte Verbindung nach zweimaligem Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffes aus Chloroform-Aceton mit

. Fp s'ül bis 143°C, λ-^βχ¹-⁵ = 281j EjJ_1n β 1200 erhalten.

Beispiel 41t 2.7-Bis-/5-(4-tnethylniperidino)- -valerylZ-fluoren^-on

Wenn die Arbeitsweise gemäß Beispiel 35 unter Verwendung von 13,2g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel 18 hergestellten 2_i7-Bis-/5-(4-wethylpiporidino)-valoryl/-fluorone befolgt wurde, wurde die erwünsohte Verbindung nach rwei-

··.· . .«· ':■■>■■■ ■ "■' ' ■··.. '-32- .■ :·.-.· -· ■■·. ■ . ,-■ ' . ■ -·'·■'■ ... 109842/2004 .

mal igen Umkristallisieren aus ChIoroform-Aceton mit

• . CHCl- _A<L Fp « 150,5 bis 152,5⁰C, A_maJf ³ » 282, EjJ_m = i%90 erhalten.

Boispiel h?.i 2,7-Bis-/5-(dimethylamino)-valeryl/- -fluoren-9-on

Wenn die Arbeitsweise gemäß Beispiel 35 unter Ver wendung von iO,5g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel 20 herge stellten 2,7-Bis-^5-(dimethylamino)-valeryl/~fluorens befolgt wurde, wurde dio erwünschte Verbindung nnoh zweimaligem Umkristallisieren den,duroh Aufarbeiten des Itöaktionsgemischee erhaltenen Feststoffes aus Chloroform- -Potrolöther mit . .

Pp » i'i9,5 bis 151°C, X^" * 280, E^_m * 932 'erhalten.

Beispiel ^;i3; 2,7-Bis-('i-morpholinobutyryl)-

-fluoren-9-on

Wenn die Arbeitsweise gemäß Beispiel 35 unter Verwendung von ii,9g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel 9 herge- "· stellten 2,7-Bis-(^-morpholinobutyry3)-fluorens befolgt wurde, wurde die erwünschte Verbindung durch viermaliges Umkristallisieren dos erhaltenen Feststoffee aus Chloroform- -Aoeton mit

_n CHCl- i% Fp · 17^i bis 175,5⁰C, Λ _fflax * = 280, E_lcm = 161Ö

_fflax
erhalten.

Beispiel hh; 2,7-Bis-/5i-(dinthylaniino)-butyryl/-fliioren-9-on.Dihydrochlorid

Bei Verwendung von 11,2g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel 21 hergestellten 2,7-Bis-^i-(diäthylamino)- -butyryl/-fluorens im !lähmen der Arbeitsweise gemäß Beispiel 35 wurde 2,7-Bis-/?i-(diäthylamino)-lHityryl_-7-fluoren- -9-on in Form der freien Base erhalten. Diese freie Base wurde in Chloroform gelöst und mit in Xther gelöstem Chlor—

-33- _ '' BAD

21HA61 3H

Wasserstoff· behandelt, womit das erwünschte Üihydrochlorid ausgefüllt wurde, das bein zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol-Äthylaoetat alt

Fp « 275°C, λ ^^Π * 281, Β**, _s 1230 anfiel·

Beispiel h5i 2,7-Bis-(chloracctyl)-fluoren-9-on Ein Gemisch aus 5,0g (0,0l6 Mol) 2,7-Bis-(cliloracetyl)-fluoren, 6,3p (0,020 Mol) Natriumhichrömat und 125 ml Eisessig wurde unter Rühren während 17 Stunden unter Uiinkfluß erhitzt, worauf aus dem noch heißen Ueaktions» Remisch der entstandene Niederschlag abfiltriert, dann fe mit Essigsäure gewaschen und schließlich in Vakuum getrocknet wurde. Es wurde so die gewünschte Verbindung erhalten«

Beispiel *i6: 2,7-Bis-(dimethylaminoacetyl)- -fluoren-9-on

Ein Gemisch aus 15,0 g (0,045 Mol) 2,7-Bis-(chloracetyl)«fluoren—9-on, 100 ml einer 40$igen wässerigen Lösung von Dimethylamiη, 7,0 g Kaliumiodid und «200 ml Butanon wurde in eine Paar-Bombe eingebracht und dort unter Rühren während 2 Stunden auf 70 his 80⁰G erhitzt, worauf das Uenktionsgemisch gekühlt und dann in 2,0 1 Eiswasser gegossen wurde, Der hietbei entstandene Niederschlag wurde ab- ^ . filtriert und dann in Chloroform gelöst, worauf die erhaltene. Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde die gewünschte Verbindung erhalten.

In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von Diäthylamin bzw. Piperidin statt des Dimethylamine

2,7-Bis-(diäthylaminoacetyl)-fluoren-9-on bzw. 2,7-Bis-(piperidinoacetyl)-flHoren-9-on erhalten»

Patentansprüche;

BAD ORIGINAL -3J,-

Claims (1)

1. 21UA61 3Γ

   FjBtontansprliche :

   /!•/Fluorendcrivato der all srnmoinen Formel

   ,(D

   In welcher Z Sauerstoff oder II_O, Λ eine geradkettigc oder verzwolgtkettlge Λ1 kylenbriielco mit 1 bis etwa 6 C-Atonion und Y

   ' A) eine Gruppe der allgemeinen Formel

   -N

   H"

   1 2
   worin K und U gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl gruppe mit i bis etwa 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit etwa 3 ois 6 C-Atomen oder eine Alkylengruppe mit 5 bis 6 C-Atomen und der Doppelbindung an anderer Stelle als der i-Stellung der Alkenylgruppe,

   B) eine Gruppe der allgemeinen Formel

   R³
   -N (CH₂)n

   worin η eine ganze Zahl von h bis 6 und Vi? Wasserstoff oder an irgendein Kohlenstoffatom der heterocyclischen Gruppe gebundenes Alkyl «it 1 bis etwa k C-Atomen, Phenyl oder Benzyl ■ bedeutet,

   C) eine Gruppe der allgemeinen Formel

   -KX ί

   • ^^ BAD ORIGINAL

   -35-1 0Ö842/2004

   worin X Sauerstoff oder den Rest NU mit der Bedeutung von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 Ms etwa 4 C-Atomen liedeutet, oder

   D) eine Gruppe dor allgemeinen Formel

   (CH₂)_m

   worin ρ 2 oder 3 und ml oder 2 ist,-

   darstellt, bzw. pharmazeutisch vorträgliche Säureadditionssalze hIe₁VOn.

   2· Fluoren nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   H H

   in welcher Y die Gruppe -

   ist und einer der Hoste

   -C-A-Y an die 2-Stellung des tricyclischen Uingsystems und der andere Uest ii an die 7-Stellung des trioyclischen Ilingsystems gebunden ist.

   3. Fluoren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   i 2
   daß H und H eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

   ■ 4* Fluoren nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   HH ·

   in welcher Y die Gruppe O

   bedeutet» und einer

   der Ileste -C-A-Y an die 2-Stel lung dos tricyclischen Ringsysteras und dor andere Rest i| . an die 7-Stellung des

   -C-A-Y

   tri«5§?clischen Rlngsyetems gebunden ist.

   BAD

   5·· Fluoren nach Anspruoh k, daduroh gekennzelohpet» daB η fleioh lit 5.

   6· Fluoren nach Anspruch i der allgemeinen Formel

   H H

   in welcher Y die Gruppe -N X bedeutet und einer der

   Reste -C-A-Y an die 2-Stellung des trlcyolischen Ring-•yitems und der andere Reet ii an die 7-Stel lung dee

   -C-A-Y trloyolischen Rlngsystens gebunden ist.

   7· 2_f7-Bis-.(4-piperldlnobutyryl)-fluoren bzw. ein ■pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon.

   8. 2,7-Bie-/4-(4-methylpiperidino)-butyryl/-fluoren bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalx hievon·

   9· 2_t7-Bis-(¹t-diäthylaminobutyryl)-fluoren bzw· ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   10. 2_f7-Bis-(diäthylaminoacetyl)-fluoren bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   11· 2_f7-Bis-(piperidinoacetyl')-fluoren bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hieven.

   12. 2_t7-Bis-(5-diäthylaminovaleryl)-fluoren bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   13· 2_t7-Bis-(4-morphollnobutyryl)-fluoren bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   14. 2,7-Bis-/S-(4-benzylpiperidino)-butyryl/-fluoren bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   15· Fluorenon nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   BAD ORIGINAL

   21U461

   R¹

   worin Y die Gruppe N ist und einer der Reste

   -C-A-Y an die 2-Stellung des trioyolisohen Ringsystens und der andere Rest a« η an die 7-Stellung des tricyoli- .

   -C-A-Y sehen Ringsyateins gebunden ist.

   16· Fluorenon naoh Anspruch 15» dadurch gekenn-

   12 , dad R und R eine niedere Alkylgruppe bedeutei 17« Fluorenon naoh Anspruch 1 der allgemeinen

   Forael

   dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe .nv><_u \

   bedeutet und einer der Reste -C-A-Y an die 2-Stellung des tricyoliechen Ringsysteas und der andere Rest

   -C-A-Y an die 7-Stellung des trioyolisohen Ringsystens gebunden ist·

   18· Fluorenon naoh Anspruch 17» dadurch gekenn zeichnet» daß η gleich ist 5·

   . 19· Fluorenon naoh Anspruch 1 der allgemeinen Porael

   BACf ORIGINAL

   Y-A-

   in welcher Y die Gruppe -N

   bedeutet und einer der

   Reste -C-A-Y an die 2-Stellung des trloyclisohen Ringsy- stems und der andere Rest ij an die 7-Stellung des trioyolisohen Ringsystens gebunden ist.

   20. 2,7-Bis-(^|i-piperidinobutyryl)-fluorenon bzw· ein pharmazeutisch rerträgliches Additionssalz hlevon·

   2i· 2,7-Bie-/5-(ⁱi-benzylpiperidino)-valeryl/- -fluorenon bzw· ein pharmazeutisch rerträgliches Addition·» ■als hleron.

   22. 2,7-Bls-(5-diäthylaminovaleryl)-fluorenon bzw· ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz hievon.

   23· 2_t7-Bls-(4-morphollnobutyryl)-fluorenon bzw· ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz hievon·

   2k» 2,7-Bis-(5-diaethylaminovaleryl)-fluorenon bzw· ein pharaazeutisoh verträgliches Additionssalz hievon·

   25. 2,7-Bis-/ii-(ii-methylpiperidino)-butyryl7- -fluorenon bzw. ein pharaazewtisoh verträgliches Additlonssalz hievon·

   26« Verfahren zur Herstellung von Fluorenen bzw. Fluorenonen geaäO den Ansprüchen 1 bis 25 der allgemeinen Formel

   in welcher Z, A und Y die in Anspruch l angegebene Bedeutung beeltzen, dadurch gekennzeichnet, daß

   -39-

   1O9'8A2/2nO/,

   BAD ORIGINAL

   2.1U461

   a) ·1η· Verbindung der allgemeinen Formel

   ,(1Ia)

   in welcher Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und A die in Anspruch i angegebene Bedeutung besitzt, alt einer Verbin« dung der allgemeinen Formel

   Y-H

   ,(III)

   umgesetzt wird, oder

   b) ein Dloyanofluoren der allgemeinen Formel

   H H

   ,(lib)

   mit einem Grignard Reagens der allgemeinen Formel

   XMg(CH₂)_qY

   ,(IV)

   in weloher q eine ganze Zahl von- 1 bis 6, insbesondere 3 bis 6, und X Brom oder Chlor bedeutet und Y die in Anspruch i angegebene Bedeutung besitzt, jedoch im Rest Y an das Stickstoffatom kein Wasserstoffatom gebunden sein darf, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Y(CH₂)_q-C

   0 C-(CH₂)_qY

   ,(Ia)

   In welcher q, X und Y die oben angegebene Bedeutung beelts®ia_e umgesetzt wird, oder

   BAD ORIGINAL

   1098 A 2/2 00/,

   ο) ein Fluoren der allgemeinen Poreel

   2114 A 61

   (no)

   ■It Foraaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Y-H ,(III)

   in welcher Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be· ■it*t_f zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

   ,(Ib)

   in weloher Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umge· setzt wird, wobei gegebenenfalls

   d) in erhaltenen Fluorenen deral!gemeinen Formel

   Y-A-

   ,(IA)

   in welcher A und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, die in 9-Stellung befindliche Methylengruppe entweder durch Hindurohleiten von Sauerstoff duroh eine diese Verbindung und eine starke Base in katalytisch wirkender Menge enthaltende Lösung oder mittels eines Bichromate zu Fluorenes dtr «1!gemeinen Formal

   «4 i-

   BAD ORIGINAL

   2I1U61

   -A-Y

   ,(IB)

   In welcher A und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert werden·

   ,Für: Richardson-Merre'll Inc.

   n\r

   (T

   Rechtsanwalt

   •42-

   ; BAD O^GINAL

   \ 0 y B 1} 2 / 2 ü Ο 4