DE2120314A1

DE2120314A1 -

Info

Publication number: DE2120314A1
Application number: DE19712120314
Authority: DE
Priority date: 1970-04-27
Filing date: 1971-04-26
Publication date: 1971-11-11
Also published as: ZA712220B; NO130514B; DK133460C; NL7105633A; GB1304651A; JPS5541224B1; DK133460B; SE360854B; IE35166B1; PH9503A; AT307393B; FR2092099B1; ES390586A1; NO130514C; BE766284A; NL168499C; CS178078B2; FR2092099A1; NL168499B; IL36645A

Description

RECHTS ΛΝ^ιΛΆ·.Τ6

Dk. j ¹JK. ti : -CH=M. WALTER BEIl ALFRCJ '-ν.:: /L.;IUR
DR. JUR. Dh".-CHEM. fi-J. WOLPf DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURTAM MAIN-HöCHST

ADELONSWaSSEM

23. April 1971

Unsere Mr. 17 050

Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A,

Bis-basische Ketone von Fluoranthen, deren Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung derselben.

Die Erfindung betrifft bis-basische Ketone von Fluoranthen, deren Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die bis-basischen Ketone von Fluoranthen besitzen die allgemeine Formel

Io

, (D

109846/1978

- 1 - ■

in welcher A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenbrücke mit i bis etwa 6 C-Atomen darstellt und jeder der Reste Y

R¹ ' -

a) die Gruppe -N'

\²

1 2

worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff eine (niedere) Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen und der Doppelbindung in anderer Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe sind, oder

b) die Gruppe

,R³

•τ

worin η eine ganze Zahl von k bis 6 und R Wasserstoff oder eine an irgendein C-Atom der heterocyclischen Gruppe gebundene (niedere) Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, oder

c) die Gruppe

worin X Sauerstoff oder der Rest NR mit der Bedeutung von Wasserstoff oder (nieder) Alkyl mit 1 bis etwa k C-Asosaen für. R ist, oder

d) die Gruppe

3 21203H

worin ρ 2 oder 3 μηά m 1 oder 2 ist, oder

-CH e) die Gruppe -n

(CH₂)_r—CH

worin q gleich ist 1 oder 2 und r eine ganze Zahl von i bis 3 ist und r gleich 3 sein muß, wenn q gleich 1 ist, darstellt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gegen Virusinfektionen wirksam.

Wie aus Formel I ersichtlich ist, sitzt eine der basischen Ketogruppen, also eine der Gruppen

0
Il
-C-A-Y am Naphthalinrest des Fluoranthens, wogegen die andere der basischen Ketogruppen am Benzolring des Fluoranthens sitzt. Es kann somit eine dieser basischen Ketogruppen eines der Wasserstoffatome in der 1-Stellung bis 6-Stellung des Fluoranthens ersetzt und die andere Her basischen Ketogruppen eines der Wasserstoffatome in der 7-Stellung bis 10-Stellung des Fluoranthens ersetzen. Vorzugsweise sitzt eine der basischen Ketogruppen an der 3-Stellung und die andere der basischen Ketogruppen an der 8- oder 9-Stellung des Fluoranthens.

Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen, wenn Y den Rest „w/¹¹ darptellt, die allgemeine Formel

(Ia)

109846/1 9 7

wenn Y den Rest
meine Formel,

R³ darstellt, die allge-

(Ib)

wenn Y den Rest ' \ darstellt, die allgemeine

Λ N-

Formel

-A-N (ic)

wenn Y den Rest

-N(CH^

darstellt, die allgemeine Formel

1098A6/1978

und wenn Y den Rest

die allgemeine Formel

-N

-CH

darstellt,

CH (CH₂ )_r

(CH₂)q—CH CH

(Ie)

In den obigen allgemeinen Formeln Ia bis Ie besitzen A,

1 2 3 4
R , R , R ,R ,Χ,η, m, p, q und r die oben angegebene

Bedeutung.

Jeder der in den obigen Formeln Ia, Ib, Ic, Id und Ie aufscheinenden Reste A stellt eine Alkylengruppe mit 1 bis etwa 6 C-Atomen dar, die entweder geradkettig ist und dann der Formel -CH₂-(CHg)₈- mit der Bedeutung von O oder einer ganzen Zahl von 1 bis 5 für s entsprechen kann oder verzweigtkettig ist. Die einzelnen Alkylengruppen A können untereinander gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die beiden Alkylengruppen A identisch. Beispiele für Alkylengruppen A sind unter anderem die Methylen-, 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,^-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Methyl-l,4-butylen-, 2-Äthyl-l,4-butylen- und 3-Methyl- -1,5-pentylengruppe. „1

Jede der Aminogruppen -N^ in Verbindungen

\ 2

ΈΓ

der allgemeinen Formel Ia kann eine primäre, sekundäre

1 2 oder tertiäre Aminogruppe sein. Die Reste R und R können untereinander gleich oder verschieden sein und Wasser stoff, eine (niedere) Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 C- -Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen oder

109846/1978

eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen und der Doppelbindung in anderer Stellung als der !-Stellung der Alkenylgruppe bedeutjn. Vorzugsweise ist jede der Aminogruppen __N/^R _{eine tertiäre A}minogruppe.

\²

Unter dem Ausdruck (niedere) Alkylgruppe sind in Verbindungen der Formel Ia geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen as it 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen. Beispiele für solche niedere Alkylgruppen

1 2
R oder R in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

sind unter anderem die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und n-Hexyl-gruppe.

Beispiele für in Verbindungen der Formel Ia

1 2 aufscheinende Cycloalkylgruppen R oder R sind unter anderem die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.

Beispiele für in Verbindungen der allgemeinen

i 2 Formel Ia aufscheinende Alkenylgruppen R oder R , in

welchen die Doppelbindung in 1-Stellung der Alkenylgruppe aufscheint, sind unter anderem die Allyl-, 3- -Butenyl- und 4t-Hexenyl gruppe.
W Jede der in Verbindungen der allgemeinen

Formel Ib aufscheinenden heterocyclischen Gruppen der R³

Formel /^~>< kann eine den in Pharmazeutika

häufig vorliegenden Dialkylaminogruppen (niedere Alkylgruppen) äquivalente monocyclische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte monocyclische heterocyclische Gruppe sein. Bei den in Verbindungen der Formal Ib aufscheinenden heterocyclischen Gruppen handelt es sich um 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppen,

109846/1978 '

21 2 O 31 A

d.h. daß in der obigen Formel η den Wert 4, 5 oder annehmen kann. Der Substituent R^ kann eine geradkettige oder verzweigte (niedere) Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe sein und an irgendein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes gebunden sein, jedoch kann R auch für Wasserstoff
mögliche Gruppen der Formel

kann R auch für Wasserstoff stehen. Beispiele für

(CH₂)_n

sind unter anderem die Piperidino-, Pyrrolidino-, 4-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino-, 4-tert,- -Butylpiperidino-, 4-Benzylpiperidino- und 4-Phenylpiperidino-gruppe .

Jede der in Verbindungen der allgemeinen

Formel Ic aufscheinenden Gruppe / \

-N X

weist zusätzlich zum in der Formel aufscheinenden Stickig iffatom ein weiteres Heteroatom auf, da X Sauerstoff

4 4

tier den Rest-N-R bedeuten kann. R kann hiebei Wasserrtoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen sein. Beispiele für heterocyclische Gruppen der Formel

-N

sind unter anderem die Morpholino-, Piperazino- und N-(nieder)Alkylpiperazino-gruppe, wie die N-Methyl- oder N-Äthylpiperazino-gruppe.

Jede der in Verbindungen der allgemeinen Formel Id aufscheinenden bicyclischen heterocyclischen

Gruppen der Formel /^-*""""\ kann

-N (CH₂)p (CH₂),,,

einen 8-, 9- oder 10-gliedrigen Ring darstellen, da ρ den Wert 2 oder 3 und m den Wert 1 oder 2 annehmen kann,

1 09846/1978

Beispiele für solche bicyclische heterocyclische Gruppen sind unter anderem die 3-Azabieye10-/3.2.2__7 nonan-3™yl-» 9-Azabicyclo/5".3.i_7i¹onan-9-yl-, 6-Azabicyclo/3.2. l_7octan-6-yl-tfnd e.Azabicyclo/3.2. l__7octan- -8-yl-gruppe.

Jede der in Verbindungen der allgemeinen Formel Ie aufscheinenden ungesättigten monocyclischen heterocyclischen Gruppen der Formel y^^K ^2/q ·.

-N

(_2r— CH kann ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring seih, aa q den Wert 1 oder 2 und r den Wert 1, 2 oder 3 annehmen kann, jedoch r gleich 3 sein muß, wenn q gleich 1 ist. Unter diesen Bedingungen liegt die Doppelbindung in dieser heterocyclischen Gruppe an anderer Stelle als in gÖ./i -Stellung zum Stickstoffatom. Beispiele für solche monocyclische heterocyclische Gruppen sind die 3-Pyrrolinogruppe und die 1,2,3,6-Tetrahydropyridylgruppe.

Beispiele für der allgemeinen Formel I entsprechende Verbindungen sind unter anderem 3,9-Bis- -(4-aminobutyryl)-fluoranthen, 3,9-Bis-(4-äthylaminobutyryl)-fluoranthen, 3>9-Bis-(^-diäthylaminobutyryl)- -fluoranthen, 3»8-Bis-(ⁱi-diäthylaminobutyryl)-fluoranthen, .3,9-Bis-(6-piperidinocaproyl)-fluoranthen, 3,9-Bis- -(4-morpholinobutyryl)-fluoranthen, 3,9-Bis-(5-piperidino-

" -4-methylvaleryl)-fluoranthen, 3,9-Bis-(5-piperidino-3- -methylvaleryl)-fluoranthen, 3,9-Bis-/£-(4t-methylpiperidino)· butyryl_7»fluoranthen, 3,9-Bis-(piperidinoacetyl)- -fluoranthen, 3,9-Bis-3-piperidinopropionyl)-fluoranthen, 3,9-Bis-/5-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl )-valeryl__7- -fluoranthen, 3,9-Bis-/5-(3-azabicyclo/3.2.2__7n<man-3-yl)- -valeryl_J7-^fluoranthen, 3,8-Bis-(^-piperidinobutyryl)- -fluoranthen, 3>9-Bis-/¥-(4-phenylpiperidino)-butyryl7- -fluoranthen, 3»9-Bis~/¥-(4-benzylpiperidino)-butyryl__7~ fluoranthen unä 3,9-Bis-/¥-"(N-methylpiperazino)-butyryl__7 -fluoranttoea_e

109846/1978

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind, wie erwähnt, auch in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren verwendbar. Zu diesem Zwecke brauchbare anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Brauchbare organische Säuren sind beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykols'äure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure oder 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können Salze mit 1 Mol oder 2 Mol Säure hergestellt werden. Die Salze können mit Kristallwasser oder im wesentlichen wasserfrei erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können an Tiere, beispielsweise Warmblütler, insbesondere Säugetiere, zur Verhinderung einer Infektion, beispielsweise zur Verhinderung von Picornavirusen wie Encephalomyocarditis, Myxovirusen wie Influenza A₂ (Jap/305), Arbovirusen wie Semliki Forest, Herpesvirusen wie Herpes simplex und Poxvirusen wie Vaccinia IHD verabreicht werden. Falls Verbindungen der allgemeinen Formel I prophylaktisch verabreicht werden, soll dies innerhalb eines Zeitraumes von O bis 96 Stunden vor der Infektion des Tieres mit dem pathogenen Virus geschehen. Falls Verbindungen der allgemeinen Formel I nach erfolgter Infektion verabreicht werden, soll dies innerhalb eines Zeitraumes von einem Tag bis zwei Tagen nach der Infektion mit dem pathogenen Virus geschehen, um die Auswirkung einer solchen Infektion zu verhindern.

109846/1978

2Ί203Η

Die zu verabreichenden Mengen an Verbindungen der allgemeinen Formel I hängen von der Art der Virusinfektion bzw. der zu erwartenden Virusinfektion, der Stärke der Infektion, der Art der allfälligen zusätzlichen Behandlung, der Häufigkeit der Verabreichung von Einzeldosen, dem Ausmaß der erwünschten Wirkung und dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tieres ab. In der Regel werden Verbindungen der allgemeinen Formel I pro Einzeldosis in einer Menge von 0,1 bis etwa iO mg/kg intravenös, in einer Menge von 0,i bis etwa 50 ag/kg intraperitoneal, in einer Menge von 0,1 bis etwa 250 e^/kg subkutan,

Ψ in einer Menge von 0,1 bis etwa 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 250 mg/kg, oral, in einer Menge von 0,1 bis etwa 10 mg/kg intranasal (instillation) und in einer Menge von 0,1 bis etwa 10 mg/kg in Form eines Aerosols verabreicht (Einzeldosen bezogen auf kg Körpergewicht des Tieres).

Verbindungen der allgemeinen Formel I können unter Verwendung üblicher ungii'^iger pharmazeutischer Träger in Form von Lösungen oder Suspensionen oral, topisch, buccal oder parenteral verabreicht werden. Eine Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch das folgende Reaktionsschema 1

- iO -

109846/1978

Y-H 2·

(D

erläutert, in welchem A und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und jedes Hai für Chlor, Brom oder Jod stehen kann.

Bis-halogenalkanoyl-fluoranthene der allgemeinen Formel i, in welchen die Substituenten in :- und 9-Stellung stehen, können durch Acylieren von Fluoranthen naqh Friedel-Crafts hergestellt werden, wobei als Acylierungsmittel beispielsweise Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, 3-chlorpropionylohlorid, 4-ChlorbutyrylChlorid, 5-Chlorvalerychlorid, 5-Chlor- -4-methylvalerylChlorid, 5-Chlor-3-methylvalerylchlorid u.dgl. verwendet werden können.

Diese Art der Acylierung von Fluoranthen kann selbstverständlich unter Verwendung verschiedenster Lösungsmittel und unter Verwendung verschiedenster Lewis-Säuren als Katalysator vorgenommen werden, wobei die Umsetzungstemperatur und die Umsetzungsdauer optimalen

- ii -

109846/ 1978

21203H

Umsetzungsbedingungen entsprechend gewählt werden können. Vorzugsweise wird 1 Äquivalent Fluoranthen mit 2,5 Äquivalenten eines Acylierungsmittels in Methylenchlorid vermischt, anschließend dem erhaltenen Gemisch Aluminiumchlorid in mehreren Anteilen zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter dauerndem Rühren auf einer Temperatur unter 0° C gehalten und nach abgeschlossener Zugabe des Aluminiumchloride die Temperatur allenfalls auf 25 bis %0° C ansteigen gelassen und während 12 bis 36 Stunden auf dem gewählten Wert gehalten. Das Reaktionsgemisch wird

) sodann in üblicher Weise durch Zersetzen des entstandenen Komplexes mit einem Gemisch aus Eiswasser und Salzsäure aufgearbeitet, worauf die erhaltene Verbindung aus Methylenchlorid, Chloroform od.dgl. umkristallisiert wird. Diese Arbeitsweise kann insofern variiert werden als es möglich ist, die Reihenfolge der Zugabe des Acylierungsmittels und der Lewis-Säure oder die Reihenfolge der Zugabe des aromatischen Kohlenwasserstoffes und der Lewis-Säure umzukehren. Das stärker reaktionsfähige Bis-( <tK-jodalkanoyl)-fluoranthen kann aus dem entsprechenden Bis-chlor-derivat durch Halogenaustausch nach der von Conant-Finkelstein angegebenen Methode

_h hergestellt werden.

Im Rahmen der durch das Reaktionsschema I veranschaulichten Umsetzung kann als Verbindung der Formel 2 Ammoniak oder eine Ammoniak liefernde Verbindung wie Hexamethylentetramin od.dgl. oder ein Amin, beispielsweise ein primäres Amin wie Äthylamin, Propylamin od.dgl. oder ein sekundäres Amin wie Diäthylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, Piperazin, N-Äthylpiperazin, 6-Azabicyclo^.2.l_—7octan, 1,2,3f6-tetrahydropyridin od.dgl, verwendet werden.

- 12 -

1 0 9846/1978 '

Die Aminierung von Bis-( itT-halogenalkanoyl)- -fluoranthenen der Formel 1 kann unter verschiedensten Bedingungen vorgenommen werden. Es ist beispielsweise möglich, eine Verbindung der Formel 1 mit einem großen Überschuß eines Amins der Formel 2 zu erhitzen und hiebei das überschüssige Amin gleichzeitig als Reaktionsmedium und als Halogenwasserstoffacceptor zu verwenden. Diese Methode ist insbesondere bei Verwendung leicht zugänglicher Amine einsetzbar, die aus dem Reaktionsgemisch leicht, beispielsweise durch Abdestillieren unter vermindertem Druck oder Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser, abgetrennt werden können. Es ist weiters möglich ein Äquivalent der Verbindung der Formel 1 mit vier Äquivalenten eines.Amins der Formel 2 in einem Lösungsmittel, beispielsweise in aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol od.dgl., in cyclischen Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan od.dgl., in Ketonen wie Aceton, Butanon od.dgl. oder in aprotischen Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd od.dgl., aber auch in Gemischen solcher organischer Lösungsmittel mit Wasser zu erhitzen. Bei Umsetzung von Verbindungen derFormel 1, in welchen das Halogen von Chlor gebildet ist, mit einer Verbindung der Formel 2 kann die Reaktion häufig durch Zusatz von Natriumjodid oder Kaliumiodid gefördert werden, wobei es möglich ist das eingesetzte Jodid in stöchiometrischer Menge oder bloß in katalytisch wirkende!" Menge zu verwenden. Gelegentlich kann es von Vorteil sein pro Äquivalent des Bis-( £j"-halogenalkanoyl)-fluoranthens der Formel 1 lediglich zwei Äquivalente der Verbindung der Formel 2 einzusetzen und dann als Halogenwasserstoffacceptor eine organische Base, beispieleweise pulveriges · Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat, im Überschuß zu ver wenden. Die Umsetzung ist hiebe! in der Regel bei Arbeitstemperaturen von 20 bis 150° C innerhalb 12 bis 72 Stunden

21203H

abgeschlossen. Falls flüchtige Amine verwendet werden, wird die Umsetzung zweckmäßig unter Druck in einem Autoklaven vorgenommen.

Alternativ kann auch ein Bis-ketal eines Fluoranthens der Formel i aminiert werden, wobei dieses Bis-ketal durch Umsetzung des entsprechenden Bis- -( 6J-*-halogenalkanoyl)-fluoranthens der Formel 1 mit überschüssigem Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise Salzsäure, während mehrerer Tage in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Tetrahydrofuran od.dgl., hergestellt werden kann.

3 bis 6 C-Atome in der Alkylenbrücke A aufweisende Verbindungen der Formel. I können auch durch Umsetzung eines Grignard-Beagens mit einem Dinitril des Fluoranthens entsprechend dem Reaktionsschema 2

■(■' )

Y(CH₂)_t-C

+ XMg (CH₂),. Y

VI/

(5)

C-(CH₂)_tY

109846/1978

IS

hergestellt werden, in welchem X Brom oder Chlor bedeutet, t eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt und Y nur solche der oben angegebenen Reste Y darstellt, in welchen am Stickstoffatom kein Wasserstoffatom sitzt.

Die Umsetzung läuft bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 80° C innerhalb 1 bis 2h Stunden ab. Das Grignard-Reagens der Formel k kann durch Umsetzung von Magnesium mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel

X(CH₂)_tY ,

in welcher X, t und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Bei der erwähnten Umsetzung wird als Lösungsmittel vorzugsweise Tetrahydrofuran verwendet.

Dicyanofluoranthene der Formel 3 können aus en entsprechenden bekannten Diaminofluoranthenen durch vazotieren und anschließendes Umsetzen der Tetraniumsalze nach Sandmeyer oder aus bekannten Fluoranthen-Ji?arbonsäuren durch Dehydratisieren der daraus hergeste lten Säureamide hergestellt werden.

Als Alkylenbriicke A das Brückenglied

-CH₂-CHtJ aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nach Mannich nach dem Reaktionsschema

- 15 -

109846/1^78

(6 )

CH₂O

Y-H (2 )

O
CCH₂CH₂Y

hergestellt werden, in welchem Y die oben angegebene Bedeutung besitzt. Bei Umsetzung von 1 Äquivalent der Verbindung der Formel 6 mit zumindest 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel 2 und zumindest 3 Äquivalenten Formaldehyd (7) verläuft die Umsetzung in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure, Äthanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran od,dgl. und bei RUckflußtemperatur des Lösungsmittels innerhalb 1 bis 2k Stunden. Bei Verwendung von Formalin (35 %ige wässerige Lösung von Formaldehyd) kann die Umsetzung in einer Suspension der Verbindung der Formel 6 aber auch in Anwesenheit eines ein homogenes Reaktionsgemisch ergebenden Lösungsvermittlers, beispielsweise Methanol, vorgenommen werden. Falls Formaldehyd in Form von Paraformaldehyd eingesetzt wird, wird die Umsetzung in einem der oben angegebenen

- 16 -

1 (J H F k υ / I J V 3

2-1.203H

organischen Lösungsmittel vorgenommen, wobei es manchmal zweckmäßig ist während der Umsetzung oder gegen Ende der Umsetzung zusätzlich Salzsäure zuzusetzen um das Depolymerisieren des Paraforraaldehyds zu fördern.

Das bei dieser Umsetzung eingesetzte sekundäre Amin der Formel 2 kann in das Reaktionsgemisch in Form des Hydrochloride oder in Form der Base mit anschließender Umwandlung in das Hydrochlorid durch Zugabe von Salzsäure eingebracht werden. Als sekundäre Amine können hiebei beispielsweise Dimethylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, N-Äthylpiperazin, 6-Azabicyclo/3.2.l_7octan od.dgl. verwendet werden.

Das Diacetylfluoranthen der Formel 6 kann durch Acylieren von Fluoranthen nach Friedel-Crafts oder durch Umsetzung von Dicyanofluoranthen der Formel 3 nach Grignard mit einem Methylmagnesiumhalogenid hergestellt werden. Das Dicyanofluoranthen kann in der oben angegebenen Weise hergestellt werden.

Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert..

Beispiel 1: 3,9-Bis-(4-chlorbutyryl)-fluoranthen

Ein Gemisch aus 28,7 g (0,142 Mol) Fluoranthen und 50,0 g (0,35¹I Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid in 1500 ml Methylenchlorid wurde auf -20° C gekühlt und dann unter raschem Rühren mit 39,8 g (0,298 Mol) Aluminiumchlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein Gemisch aus Eis und konz. Salzsäure gegossen wurde. Die hiebei abgeschiedene organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert, worauf das erhaltene Filtrat zur Trockene eingedampft und der

109846/1978

2-1203H V

erhaltene Rückstand einmal aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die erwünschte Verbindung mit Fp = 124 bis 127° C, \ ^CHC13 - 306,

max

^Elcm ^{= 902}· ^erhalten·

Beispiel 2: 3,9~Bis-(3-chlorpropionyl)-fluoranthen

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde bei Verwendung von 44,9 g (θ,354.Mol) 3-Chlor-propionylchlorid statt des 4-Chlor-butyrylchlorids die erwünschte Verbindung beim Umkristallisieren aus Chloroform mit Fp = 154 bis 156° C erhalten.

Beispiel 3: 3,9-Bis-(2-chloracetyl)-fluoranthen

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde bei Verwendung von 40,0 g (0,354 Mol) Chloracetylchlorid statt des 4-ChlorbutyrylChlorids die erwünschte Verbindung beim Umkristallisieren aus Ν,Ν-Dimethylformamid mit Fp = 231 bis 233° C, λ ™'- ^3O5> ^Elcm = ^{966 erhalten}·

Beispiel 4: 3,9-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluoranthen

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde bei Verwendung von 54,8 g (0,354 Mol) 5-ChlorvalerylChlorid statt des 4-ChlorbutyrylChlorids die erwünschte Verbindung beim Umkristallisieren aus Äthylacetat mit Fp = 142 bis 144° C, _A£-aioxa_{ne =3O7>
b}1*_b.₈,_% erhalten.

Beispiel 5s Bis-ketal des 3,9-Bis-(4-chlorbutyryl)- -fluoranthens

Ein Gemisch aus 51,7 g (0,12 Mol) 3,9-Bis- -(4-chlorbutyryl)~fluoranthen, 95 g (0,64 Mol) Ortho-

• -18- -10 98 46/1978

aueisensäureäthylester, 10 ml äthanolischer Salzsäure und 800 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt, worauf überschüssige Säure neutralisiert, die erhaltene Lösung in 2,0 1 kaltes Wasser gegossen, die entstandene organische Phase in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet und schließlich vom Lösungsmittel befreit wurde. Auf diese Weise wurde ein amberfarbiges viskoses Öl erhalten.

Beispiel 6: Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 4-Chlorvalerylchlorid, 4-Chlor-2-methyl-butyrylchlorid bzw. 5-Chlor-3-methyl- -valerylchlorid /herstellbar durch Umsetzung von ψ -Valerolacton, pC -Methyl- /f-butyrolacton bzw. ß-Methyl- δ-valerolacton mit Thionylchlorid und wasserfreiem Zinkchlorid nach 0.Wheeler und E. de Rodriques, Org. Chem. 2£', 1227(1964) 3,9-Bis-(4-ehlorvaleryl)-oranthen, 3,9-Bis-(4-chlor-2-methyl-butyryl)-fluoranthen,

; =-Bis-(5-chlor-3-methyl-valeryl)-fluoranthen__7 hergesallt.

Beispiel 7: 3,9-Bis-(Dimethylaminoacetyl)-fluoranthen. .Dihydrochlorid.Dihydrat

Eine Lösung von 15,0 g (0,042 Mol) 3,9-Bis- -(chloracetyl)-fluoranthen, 100 ml 40 %igem Dimethylamin und 7,0 g Kaliumiodid in 200 ml Butanon wurde in eine Paar-Bombe eingebracht und darin untwr Rühren 2 Stunden auf 70 bis 80° C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und in 2,0 1 Eiswasser gegossen wurde. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst, worauf die erhaltene Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel

- 19 -

1 0 9 & k 6 / 1 9 7 8

befreit wurde. Die so erhaltene Base wurde in das Dihydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton mit Fp = 285 bis 288° C, t EtOH _ -_{n7 F}l% _ _{77n prhaltfi}n

/j ⁷ icm

max

Beispiel 8: 3,9-Bis-(diäthylaminoacetyl)-fluoranthen. .Dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 50 ml Diethylamin statt des Dimethylamine die gewünschte Verbindung mit Fp = 248 bis 250° C erhalten.

Beispiel 9: 3,9-Bis-(piperidinoacetyl)-fluoranthen. .Dihydrochlorid.Tetrahydrat

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 28,1 g (0,33 Mol) Piperidin statt des Dimethylamins die erwünschte Verbindung mit Fp = 263 bis 265° C (zers.),

X ^Et0H = 307, E¹^ =641. erhalten, max 1cm

Beispiel 10: 3j9-Bis-(4-Methylpiperidinoacetyl)- -fluoranthen.Dihydrochlorid

Eine Lösung von 3,9 g (0,011 Mol) 3,9-Bis- -(chloracetyl)-fluoranthen, 8,7 g (0,088 Mol) 4-Methyl· piperidin, 3,5 g Kaliumiodid in 100 ml Butanon wurde unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in Wasser gegossen, worauf das erhaltene Gemisch mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert und der erhaltene Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert, worauf der entstandene Niederschlag zweimal aus Methanol-Butanon umkristallisiert

- 20 -

109846/1978

21203U

wurde. Es wurde so die erwünschte Verbindung mit Fp = 228 bis 231° C, 1 H₂O _{= 30?j} ^1% _{= 64Q>}

max ' lern

halten.

Beispiel 11: 3,9-Bis-(3-piperidinopropionyl)- -fluoranthen.Dihydrochlorid

Eine Lösung von 8,0 g (0,02 Mol) 3,9-Bis- -(3-chlorpropionyl)-fluoranthen und 50 ml Piperidin in 50 ml Chloroform und 200 ml jj-Dioxan wurde 15 Minuten unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert, worauf das Piltrat mit Wasser gewaschen und die hiebei entstandene Chloroformlösung abgetrennt und mit Äther vermischt wurde. Die nunmehr vorliegende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wässeriger Salzsäure versetzt. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und lieferte beim Umkristallisieren aus Wasser- -Aceton die erwünschte Verbindung mit Fp = 206 bis 210° C,

Beispiel 12: 3,9-Bis-(4-Aminobutyryl)-fluoranthen. .Dihydrochlorid

Eine Lösung von 1 Äquivalent des Bis-diäthylketals des 3,9-Bis-(4-chlorbutyryl)-fluoranthens und 2,4 Äquivalenten Hexamethylentetramin in Äthanol wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch mit 3 n-HCl angesäuert und mehrere Stunden stehen gelassen wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben, womit die erwünschte Verbindung als Rückstand verblieb, der durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat gereinigt wurde.

- 21 -

109846/1978

21203H U

Beispiel 13: 3,9-Bis-(4-Äthylaminobutyryl)-fluoranthen. .Dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von Äthylamin, u.zw. eines hundertfachen Überschusses an Äthylamin, statt des Hexamethylentetramins die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 14: 3,9-Bis-/~4- (Dimethylamino )-butyryl_7"- -fluoranthen.Dihydrochlorid

Eine Lösung von 20,5 g (0,05 Mol) 3,9-Bis- -(4-ehlorbutyryl)—fluorantnen in 200 ml ja—Dioxan wurde W in eine Paar-Bombe eingebracht und dort-mit l6,6 g Kaliumiodid und 50 ml 40 folgern Dimethyl amin versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 24 Stunden auf etwa 125°. C erhitzt und dann filtriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde eingedampft, womit ein öliger Rückstand verblieb, der in Äther gelbst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei ein Niederschlag entstand, der beim dreimaligen Umkristallisieren aus Methanol—Butanon die erwünschte Verbindung mit Fp = 245 bis 250° C, ^Et0H = 304. E^ = 751.

DIcOC X CDI

lieferte.

Beispiel 15: 5,9-Bis-/"~4-(diäthylamino)-butyryl "J-

-fluoranthen.Dihydrochlorid

Eine Lösung von 15,0 g (0,037 Mol) 3,9-Bis- -(4-chlorbutyryl)-fluoranthen, 100 ml Diäthylamin und . 2,0 g Kaliumiodid in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren 3 Tage unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde in Eiswasser gegossen, womit sich ein Öl abschied, das abdekantiert und in Äther gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet

- 22 109846/1978

212Q3H /J

und dann filtriert, worauf das erhaltene Filtrat mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert wurde. Der hiet>ei entstandene Niederschlag lieferte beim zweinaligen Umkristallisieren aus Methanol-Butanon die erwünschte Verbindung mit Fp = 236 bis 239° C₁ ='05, EjJ_n = 709

Beispiel i6: 3t9-Bis-(4-pyrrolidinobutyryl)-—fluoranthen.Dihydrochlorid

Eine Lösung von 20,5 g (0,05 Mol) 3,9-

Bis-(4-ehlorbutyryl)-fluoranthen, 15,2 g (0,22 Mol)

jodid
Pyrrolidin und i g Kalium/Ln 250 ml £-Dioxan wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemiseh in 500 ml Eiswasser gegossen und das erhaltene Gemisch eit Äther extrahiert wurde. Der erhaltene Extrakt wurde zur Trockene eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand-in 100 ml Toluol aufgenommen und das Toluol abgedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in Äther gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert und der hiebet entstandene Niederschlag zweimal aus Methanol- -Äthanol und einmal aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Es wurde so die erwünschte Verbindung mit Fp = 230 bis 234° C, X ^Me0H = 303, E¹^ = 692 erhalten.

max l.cm

Beispiel 17: 3,9-Bis-(4—piperidinobutyryl)-—fluoranthen.Dihydrochlorid

Eine Lösung von 10,7 g (0,026 Mol) 3,9-Bis- -(4-chlorbutyryl)-fluoranthen und 8,9 g (0,104 Mol) Piperidin in 40 ml Dimethylformamid wurde am Wasserbad 24 Stunden erhitzt und dann in Wasser gegossen. Die erhaltene wässerige Lösung wurde mit Äther extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium-

- 23 109846/1 978

sulfat getrocknet und dann filtriert wurde. Das erhaltene Piltrat wurde mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert, womit ein Niederschlag entstand, der beim Umkrisballisieren aus Isopropylalkohol die erwünschte Verbindung mit Fp = 265° C,) ^Et0H - 305 E¹^ - 651

^Λ max ' lern ^J

lieferte.

Beispiel 18: 3,9-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoranthen

Eine Lösung von 11,3 g (0,03 Mol) 3,9-Bis- -(4-chlorbutyryl)-fluoranthen, 20,4 g (0,24 Mol) Piperidin und 10,0 g (0,06 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Butanon wurde unter Rühren 3 Tage unter Rückfluß erhitzt und dann in 1000 ml Wasser gegossen. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und dreimal aus Chloroform-Aceton umkristallisiert, womit die erwünschte Verbindung mit Fp = 126 bis 128,5 ° C, ^CHC13 = 306, e}* = 797 erhalten wurde, max ^lcm

Beispiel 19:' 3,9-Bis-(4-piperidinobutyryl)-

-fluoranthen.(Bis-dihydrogencitrat)

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeitsweise wurde zunächst 3,9-Bis-(4-piperidinobutyryl)- -fluoranthen hergestellt, das dann in heißem Butanon mit 2 Äquivalenten Zitronensäure zur erwünschten Verbindung umgesetzt wurde, die dann noch aus Methanol-—Butanon umkristallisiert wurde.

Beispiel 20: 3,8-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoranthen.DihydroChlorid

Eine Lösung von 2,5 Äquivalenten 3-Piperidinopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 1 Äquivalent 3,8-Dicyanofluoranthen

109846/197

ns

'Jß. Campbell et al, J. Chem. Soc, 2784 (l95O)_7 in Tetrahydrofuran vermischt, worauf das erhaltene Gemisch zunächst 2 Stunden unter Rückf^ß erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit gesättigter Ammonchloridlösung behandelt, worauf die organische Phase in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure behandelt wurde. Anschließend wurde '. das Chloroform abdestilliert und die als Rückstand verbliebene wässerige Lösung filtriert, gekühlt, alkalisch gestellt und schließlich mehrmals mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Extrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt, womit die erwünschte Verbindung erhalten wurde, die dann durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat noch gereinigt wurde.

Beispiel 21: 3,9-Bis-/~4-(4-methylpiperidino)-butyryl_7 -fluoranthen.Dihydrochlorid

Eine Lösung von 20,6 g (0,05 Mol) 3,9-Bis- -(4-chlorbutyryl)-fluoranthen., 39,6 g (0,4 Mol) 4-Methylpiperidin und 16,6 g Kaliumiodid in 200 ml Butanon wurde unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen wurde. Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich filtriert, worauf das erhaltene Filtrat mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert wurde. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde dreimal aus Methänol-Butanon umkristallisiert, womit die erwünschte Verbindung mit Pp = 254 bis 256° C,

2 I^

^Λ s 303, E^ = 589 erhalten wurde.

max lern

- 25 -

109846/ 1 978

21203H

Beispiel 22: 3,9-Bis-/4-(4-propylpiperidino)-butyryl_7- -fluoranthen

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 30,5 g (0,24 Mol) 4-Propylpiperidin statt des.Piperidine die erwünschte Verbindung beim Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton mit Fp = 129 bis 135,5° C, JL ^C?^C13 - 305, Ε^1?δ = 676

max lern

erhalten.

Beispiel 23: 3,9-Bis-_i/^-(4-tert.-butylpiperidino)- -butyryl_]7 -fluorantnen

ψ Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 33,9 g (0,24 Mol) 4—tert.—Butylpiperidin statt des Piperidins die erwünschte Verbindung beim Umkristallisieren aus Methanol-Butanon mit Fp = 150 bis 152° C, X ^CHCi _{3 =} _3o6 _E*% _{= 651}

max -* » lern

erhalten.

Beispiel 24: 3,9-Bis-/4-(4-phenylpiperidino)-butyryl__7- -fluoranthen ~~

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 38,6 g (0,24 Mol) 4-Phenylpiperidin statt des Piperidins die erwünschte Verbindung beim zweimaligen Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton mit Fp = 152_?5 bis 155° C,

^ υιιυ±3 _ _3o6^ _E±/b _ ₅₉₇ erhalten, max - lern

Beispiel 25.: 3,9-Bis- { k-Jjt-(3-phenylpropyl)-piperidino_7- -butyrylj -fluoranthen

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 48,8 g (0,24 Mol)

- 26 -

109846/ 1 978

4-(3-Phenylpropyl)-piperidin statt des Piperidine die erwünschte Verbindung beim zweimaligen Umkristallisieren aus Chloroform-Aeeton ext Fp = 99 bis 101° C,

ι CHCI3 _ _3O5> _E±% _ ₅₅₂ erhalten. max lern

Beispiel 26: 3,9-Bis-(4-morpholinobutyryl)- -fluoranthen.Dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 21 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 34,9 g (0,4 Mol) Morpholin statt des 4-Methylpiperidins die erwünschte Verbindung beim zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol-Butanon mit Fp = 188 bis 191° C,

^H2° = 302, E¹* = 584 erhalten. max lern

Beispiel 27: 3,9-Bis-/4-(L,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)-

-butyryl_7*—fluoranthen.Dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 21 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 33,2 g (0,4 Mol) 1,2,3 j6-Tetrahydropyridin statt des 4-Methylpiperidins die erwünschte Verbindung beim zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol mit Fp = 248 bis 250° C,

^H2° = 306, E¹^ = 594 erhalten, max lern

Beispiel 28: 3»9-Bis-/4-(3-Azabicyclo/^r*3.2.2 7nonan- -3-yl)-butyryl_J7-fluoranthen ""

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 30,1 g (0,24 Mol) 3-Azobicyclo /3.2.2_7nonan statt des Piperidine die erwünschte Verbindung bein zweimaligen Umkristallisieren aus Chloroform-Aeeton mit Fp = 146 bis 148° C, CHCl3 _{= 3O5 E}i£ _ ₆₇₅> _erhalten#

max lern

- 27 -

1 09846/ 1978

21203U

Beispiel 29: Bei Verwendung von N-Methylpiperazin, Diallylamin bzw. N-Methylcyclohexylamin in äquivalenten Mengen zu der gemäß Beispiel 18 verwendeten Menge an Piperidin wurde 3,9-Bis-/4-(N-methylpiperazino)- -butyryl_7-^fl^uoranthen, 3»9-Bis-(4-diallylaminobutyryl)- -fluoranthen, 3,9-Bis-/4*-(N-methyl cyclohexylamine )- -butyryl_7!-fluoranthen erhalten.

Beispiel 30: . 3,9-Bis-/fT-( Dimethyl amino) -VaI erylJJ-fluoranthen ""

Eine Lösung von 15,4 g (0,035 Mol) 3,9-Bis-

k -(5-chlorvaleryl)^fluoranthen, 50 ml 40 %igem wässerigen Dimethylamin und 2,0 g Kaliumiodid in 210 ml Dioxan wurde in eine Paar-Bombe eingebracht und darin unter Rühren 26 Stunden auf 100° C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch noch weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurde aus dem Reaktionsgemisch überschüssiges Dimethylamin im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt. Der hiebei entstandene halbfeste Körper wurde abdekantiert und in Äther gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das erhaltene FiItrat wurde mit in Äther ge-" löstem Chlorwasserstoff angesäuert, worauf das entstandene Dihydrocblorid dreimal aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert und dann in die freie Base übergeführt wurde. Die Base wurde durch Umkristallisieren aus Äther mit Fp = 112 bis 113° C, * ^tun = 304, Ε^χ* = 847 erhalten, max lern.

- 28 -

1 0 9 8 Λ 6/1978

ι»

Beispiel 31: 3,9-Bis-/5-(diäthylamino)-valeryl_7- -fluoranthen

Eine Lösung von 18,0 g (0,04i Mol)

3,9-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluoranthen, 175 ml Dimethylamin und 10 g Kaliumiodid in 75 ml Tetrahydrofuran wurde in eine Paar-Bombe eingebracht und darin 25 Stunden auf 130° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann filtriert, worauf das erhaltene Piltrat zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand dreimal aus Äther umkristallisiert wurde. Es wurde so die erwünschte Verbindung mit Fp = 84,5 bis 85° C₁ EtOH _

max lern

< EtOH _m _3O3>
El% _ _76li _erhalten.

Beispiel 32; 3,9-Bis-/Dibutylamino)-valerylJ7-fluoranthen. .Dihydrochlorid

Eine Lösung von 22,0 g (0,05 Mol) 3,9-Bis- -(5-chlorvaleryl)-fluoranthen, 40,0 g (0,31 Mol) Dibutylamin und 2,0 g Kaliumiodid in 250 ml p-Dioxan wurde in eine Paar-Bombe eingebracht und darin unter Rühren 3 Tage auf 125 - 140° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann filtriert, worauf das erhaltene Öl in 1000 ml Eiswasser gegossen und das hiebei abgeschiedene Öl abdekantiert wurde. Dieses Öl wurde über Tonerde unter Verwendung eines aus Äthylacetat und Pentan im Volumsverhältnis 1 : 3 bestehenden Lösungsmittelgemisches als Eluiermittel chromatographiert. Der durch Eindampfen der brauchbaren Fraktionen erhaltene Rückstand wurde in Äther gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert wurde und der hiebei entstandene Niederschlag einmal aus Methanol-Äthylacetat-Äther und schließlich noch einmal aus Aceton umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die erwünschte Verbindung mit Fp = 124 bis

128° C, λ ^Et0H * 305, E¹^ s 577. erhalten, max lern

- 29 -

109846/ 1978

21203U

Beispiel 33: 3,9-Bis-(5-piperidinovaleryl)-iluoranthen. .Dihydrochlorid

Eine Lösung von 10,0 g (0,023 Mol) 3,9-Bis- -(5-chlorvaleryl)-fluoranthen und 1,0 g Kaliumiodide in 400 ml Piperidin wurde unter Rühren 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemische zur Trockene eingedampft und der erhaltene ölige Rückstand in Äther aufgenommen wurde. Der Ätherextrakt wurde nit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich Bit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei ein Nieder— " schlag entstand, der beim zweimaligen !!»kristallisieren aus Methanol-Äthyl•acetat die erwünschte Verbindung mit Pp = 241 bis 243° C , ^ ^H2° = 303, E¹* = 559 lieferte.

max lern

Beispiel 34: 3,9-Bis-/~5-(4-methylpiperidino)-valeryl_J7"- -fluoranthen

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Weise wurden 23,8 g (0,24 Mol) 4-Methylpiperidin und 13,2 g (0,03 Mol) 3,9-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluoranthen Miteinander umgesetzt, wobei der beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhaltene Feststoff die erwünschte Verbindung bein Umkristallisieren aus Butanon mit Fp = 141 bis 142° C, )^Et0H= 304, E¹^ = 711 lieferte.
^Amax lern

Beispiel 35 s 3»9-Bis-/""~5-(4-propylpiperidino)-valeryl 7-fluoranthen"

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Weise wurden 13,2 g (0,03 Mol) 3,9-Bis-(5-chlorvaleryl)-fluoranthen und 30,5 g (0,24 Mol) 4-Propylpiperidin miteinander umgesetzt, wobei der beim Aufarbeiten des Reaktionsgeuisches erhaltene Feststoff die erwünschte Verbindung beim Umkristallisieren aus Chloroform-AcetoB mit Fp = 146 bis

EtOH ₌ _{3O3f E}l% . _{65O lieferte#} * max lern .

- 30 -

109846/1978

21203U

Beispiel 36: 3,9-Bis-/~5-(4-benzylpiperidino)-valeryl__7-fluoranthen

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeitsweise wurden 13,2 g (0,03 Mol) 3,9-Bis-(5-Ghlorvaleryl)- -fluoranthen und 42,0 g (0,24 Hol) 4-Benzylpiperidin miteinander umgesetzt, wobei der beim Aufarbeiten des ReaktionsgeBiscb.es erhaltene Feststoff die erwünschte Verbindung bei» zweimaligen Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton mit Fp = 126,5 Ms 128° C, . CHGl- _i<

^ ^= 306, E^x* = 563 lieferte, max lea

Beispiel 37: 3,9-Bis-/5-(l,2,3,6-tetrahydro-pyrid-l-yl)valeryf —fluoranthen.Dihydrochlorid "

Nach der in Beispiel 21 angegebenen Arbeitsweise wurden 22,0 g (0,05 Mol) 3,9-Bis-(5-chlorvaleryl)- -fluoranthen und 33,2 g (0_f4 Mol) 1,2,3,6-Tetrahydropyridin Miteinander umgesetzt, wobei der beim Aufarbeiten des ReaktionsgeHiscb.es erhaltene Feststoff (Dihydrochlorid) bei« zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol- ^-Butanon die erwünschte Verbindung mit Fp = 214 bis 2l6° C, ^Η2° = 304, E¹* = 579 lieferte, max Ich

Beispiel 38: 3,9-Bis-/5"-(3-azabicylo/3.2.2_7nonan-3-yl)-

l It-I luoranthen

Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeits-weise wurden 13,2 g (0_f03 Mol) 3,9~Bis-(5-ehlorvaleryl)- -fluoranthen und 30,1 g (0,24 Mol) 3-Azabicyclo/3.2.2_7nonan miteinander umgesetzt, wobei der beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhaltene Feststoff beim zweimaligen Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton die erwünschte Verbindung mit Fp = 142 bis. 143,5° C, , CHCl- ^
max * ^3O6» ^Elcm ^{= 643 lieferte}·

' - 31 -

1098Α6/Ί978

21203U

Beispiel 39: Nach der in Beispiel 33 angegebenen Arbeitsweise wurde beim Arbeiten mit der der verwendeten Menge an 3,9-Bls-(5-chlorvaleryl)-fluoranthen äquivalenten .Menge an 3,9-Bis-(4-chlorvaleryl)-fluoranthen, 3,9-Bis- -(4-chlor-2-methyl-butyryl)-fluoranthen bzw. 3»9-Bis- -(5-chlor-3-metnyl-valeryl)-fluoranthen, 3|9-Bis- -(4-piperidinovaleryl)-fluoranthen, 3,9-Bis-(4-piperidino- -2-methyl-butyryl)-fluoranthen bzw. 3»9-Bis-(5-piperidino- -3-methyl-valeryl)-fluoranthen hergestellt.

Beispiel 40: 3,9-Bis-(3-piperidinopropionyl)-fluoranthen. .Dihydrochlorid

Eine Lösung von 14,3 g (0,05 Mol) 3,9-Diacetylfluoranthen, 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd und 12,2 g (0,1 Mol) Pip/eridin.Hydrochlorid in 200 ml Butanol wurde 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das beim Abkühlen des Reaktionsgemisches auskristallisierende Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat gereinigt·

Patentansprüche:

- 32 -

109846/1978

Claims

Patentansprüche :

Formel

LI, Bisbasische Fluoranthene der allgemeinen

, (D

in welcher A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis etwa 6 C-Atomen bedeutet und Y

a) die Gruppe

-N'

R^J

1 2
in welcher R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine (niedere) Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 5 his 6 C-Atomen und der Doppelbindung an anderer Stelle als der 1-Stellung der Alkenylgruppe ist, oder
b) die Gruppe

R³'

: - 33 109846/1978

21203H

in welcher η eine ganze Zahl von "t bis 6 und B^ Wasser stoff oder eine an irgend eines der C-Atome der heterocyclischen Gruppe gebundene (niedere) Alkyl— gruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen ,Phenylgruppe oder Benzylgruppe ist, oder c) die Gruppe

X M-

fc in welcher X Sauerstoff oder der Rest -NR mit der Bedeutung von Wasserstoff oder einer (niederen) Al&ylgruppe mit 1 bis etwa k C-Atomen für R ist, oder d) die Gruppe

-N (CH^L (CH₂)_B

in welcher ρ gleich ist 2 oder 3 und m gleich ist 1 oder 2 oder

e) die Gruppe

(CH₂)_q-CH

—CH

in welcher q gleich ist 1 oder 2 und r gleich ist 1, oder 3 und wenn r gleich 3 ist q gleich 1 sein muß, bzw. pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze einer solchen Base.

- 34 -

109846/1978

21203H SS

2. Fluoranthene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe

/^K Il

-N bedeutet und eine der Gruppen -C-A-Y

^XR² 0

Il

an die 3-Stellung und die andere der Gruppen -C-A-Y an die 8- oder 9-Stellung des Fluoranthenrings gebunden ist.

3. Fluoranthene nach Anspruch 2, dadurch ge-

1 2 kennzeichnet, daß jeder der Reste R und R eine (niedere) Alkylgruppe darstellt.

4. Fluoranthene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe

Il darstellt und eine der Gruppen -C-A-Y an die 3-Stellung

und die andere der Gruppen _^__Α__γ an die 8- oder 9-Stellung des Fluoranthenrings gebunden ist.

5. Fluoranthene nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich ist 5.

6. Fluoranthene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe / \

-N X 0 \_,

darstellt und eine der Gruppen —C—A—Y an die 3—Stellung und die andere der Gruppen _§__Α__{γ an} die 8- oder 9-Stellung des Fluoranthenrings gebunden ist.

7. Fluoranthene nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff bedeutet.

8. Fluoranthene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe

(CH₂) darstellt und eine der Gruppen

- 35 -

109846/1978

21203H

-C-A-Y an die 3-Stellung und die andere der Gruppen

-C-A-Y an die 8- oder 9-Stellung des Pluoranthenrings gebunden ist. ,

9. Pluoranthene nach Anspruch \, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe

-M

(CH₂)_q-CH

(CH₂)_r-CH

darstellt und eine der Gruppen

|) -C-A-Y an die 3-Stellung und die andere der Gruppen

-C-A-Y an die 8- oder 9-Stellung des Pluoranthenrings gebunden ist.

10. 3,9-Bis-(5-dibutylaminovaleryl)-fluoranthen bzw. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

11. 3,9-Bis-(i}-diäthylaminobutyryl)-fluoranthen bzw. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

12. 3,9-Bis-(4-methylpiperidinoacetyl)ⁱ-fluoranthen bzw. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

W 13· 3_J9-Bis-/_~5-(ⁱl-methylpiperidino)-valeryl.7-

fluoranthen bzw. dessen pharmazeutisch, verträgliche Säureadditionssalze.

I¹*. 3j9-Bis-(4-morpholinobutyryl)-fluoranthen bzw. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

- 36 -

1 09 8Λ 6/1978

21203H

15« 3>9-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoranthen bzw. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

16. 3,9-Bis-7 ~5-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl-l)-valery]V-fluoranthen bzw. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

17. Verfahren zur Herstellung von Pluoranthenen der allgemeinen Formel

Y-A-

-A-Y

, (D

in welcher A und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen bzw. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

- 37 -

109 846/1978

21203U

in welcher A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y—H, in welcher Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, oder daß

b) bei Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer 3 bis 6—C—Atome aufweisenden Alkylenbrücke A ein Dicyano—fluoranthen der allgemeinen Formel

mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

XMg(CH₂)_tY

in welcher X Brom oder Chlor darstellt, t eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist und Y alle der in Anspruch 1 angegebenen Reste Y mit Ausnahme jener bedeuten kann, in welchen an das Stickstoffatom ein Wasserstoffatom gebunden ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-(CH₈)_t

(CHa)

109846/1978

21203U

umgesetzt wird, oder daß

c) bei Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Äthylenbrücke (-CH₂-CH₂-) als Alkylenbrücke A eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH₃

^mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel Y—H_f in welcher Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-CH₀CH₈

C-CH₃CH₃-Y

umgesetzt wird, und daß gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

Für: Richardson-Merrell Inc.

RechtSanv/alt

- 39 -

109846/1978