DE2503407C2 - - Google Patents

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DE2503407C2
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Description

Die Erfindung betrifft biologisch wirksame tetracyclische Piperidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen als Wirkstoff.
Es hat sich gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel in der R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methylgrupe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylgruppe oder die Gruppe NCH₃ bedeuten sowie die Salze dieser Verbindungen sehr wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen besonders antidepressive Aktivität und sind damit geeignet zur Behandlung von Patienten, die an Depressionen leiden.
Es sind Verbindungen bekannt, die sich von den erfindungsgemäßen dadurch unterscheiden, daß sie einen Pyrrolidinring anstelle des Piperidinringes besitzen (s. z. B. US-PS 36 36 045). Diese bekannten Pyrrolidinderivate hemmen die Aktivität des zentralen Nervensystems. Auf Grund verschiedener biologischer Untersuchungen wurde der Schluß gezogen, daß die bekannten Pyrrolidinderivate besonders geeignet sind zur Behandlung von Streß- und Erregungszuständen oder in anderen Worten: daß die Verbindungen angewandt werden können als Sedativa oder Tranquillizer.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen neben mäßigen sedativen Eigenschaften eine deutliche Antagonismus-Wirkung bei der Untersuchung des Reserpinantagonismus und der Umkehrung der Reserpin- Wirkung zeigen, die charakteristisch ist für eine antidepressive Aktivität während die bekannten Pyrrolidinderivate bei diesen Versuchen eine deutliche die Reserpin-Wirkung verstärkende Wirkung zeigen. Diese Kombination von antidepressiven und sedativen Eigenschaften macht die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung von depressiven Patienten mit Selbstmordneigungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen daneben eine verbesserte Resorption bezogen auf die bekannten Pyrrolidinverbindungen, wodurch geringere orale Dosen ausreichend wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden, wie es üblicherweise zur Herstellung derartiger Verbindungen angewandt wird.
Eine sehr bequeme Synthese zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I besteht in einer Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einem Salz einer solchen Verbindung, wobei X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel. Diese Reaktion wird günstigerweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Es können jedoch auch niedrige Temperaturen angewandt werden.
Diese Kondensationsreaktion kann weiter beschleunigt werden durch Zugabe geeigneter Katalysatoren vorzugsweise Säuren wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, wobei die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann.
Die Ausgangssubstanzen II sind bekannte Verbindungen.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in einer Cyclisierung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III wobei R₁, R₂, R₃ und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder von einem Salz dieser Verbindungen. Diese Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels.
Wie für die erstgenannte Synthese beschrieben, wird diese Cyclisierung ebenfalls beschleunigt durch Zugabe eines Katalysators, um die Dehydratisierung während der Cyclisierung anzuregen. Katalysatoren, die üblicherweise in diesem Zusammenhang angewandt werden, sind z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphoroxid, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid oder Zinkchlorid.
Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen, die nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden können, wie es für derartige Verbindungen üblich ist, z. B. auf die in dem beiliegenden Formelschema angegebene Weise. Es ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, die Ausgangssubstanz III zu isolieren. Wie aus dem Formelschema hervorgeht, kann die Verbindung III A auch direkt in eine erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden ohne das Zwischenprodukt III zu isolieren.
Eine andere Synthese für die erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Reduktion einer oder mehrerer Oxo-Gruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wobei X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und einer der Substituenten Z und Q ein Sauerstoffatom ist und der andere zwei Wasserstoffatome (2H) oder ein Sauerstoffatom bedeutet, in die entsprechende CH₂-Gruppe. Diese Reaktion wird nach einem Verfahren durchgeführt, wie es üblicherweise für derartige Verbindungen angewandt wird.
Geeignete Reduktionsmittel sind in diesem Zusammenhang z. B. Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und vorzugsweise Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid.
Die Ausgangssubstanzen IV sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie können nach einem Verfahren hergestellt werden, wie es üblicherweise für derartige Verbindungen angewandt wird, z. B. auf die in dem beiliegenden Formelschema angegebene Weise. Sie sind die bevorzugten Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze werden auf übliche Weise durch Umsetzung der freien Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt. Geeignete Säuren in diesem Zusammenhang sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.
Obwohl der gewünschte Methyl-Substituent an dem Stickstoffatom in 2-Stellung des Moleküls I vorzugsweise schon in den Ausgangssubstanzen II, III oder IV vorhanden ist, kann dieser sehr gut nach den oben angegebenen Kondensationsreaktionen eingeführt werden.
So können unsubstituierte Amine der allgemeinen Formel I (R₃ = H) auf übliche Weise methyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Methylhalogenid. Diese Methylierung wird jedoch vorzugsweise durchgeführt, indem man das fragliche Stickstoffatom z. B. mit Ameisensäurechlorid oder -anhydrid acyliert und anschließend die Keto-Gruppe des erhaltenen N-Formyl-Derivats reduziert. Die Methylgruppe an dem N-Atom, R = CH₃ wird vorzugsweise nach dem Eschweiler-Clarke-Verfahren eingeführt (Erhitzen mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure) oder durch Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril.
Die N-Methyl-amine der allgemeinen Formel I können ferner umgewandelt werden in die entsprechenden unsubstituierten Amine der Formel I (R = H). Ein sehr bequemes Verfahren hierzu besteht in der Umsetzung des alkyl- oder aralkylsubstituierten Amins I mit einem Chlorameisensäureester und anschließende Hydrolyse der erhaltenen Verbindung.
Die erfindungsgemäßen antidepressiven Mittel können oral, rektal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Zusammen mit geeigneten Zusätzen und/oder Hilfsmitteln können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragees verpreßt werden. Sie können auch auf übliche Weise in Kapseln eingebracht werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen I als Injektionszubereitungen in Form von sterilen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zubereitet werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, bei denen X ein Sauerstoffatom, die Gruppe NCH₃ oder eine Methylengruppe, R₃ eine Methylgruppe, und R1 und/oder R₂ eine Methylgruppe, vorzugsweise in 6- und/oder 12-Stellung bedeuten.
In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt:
Beispiel 1 Herstellung von 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo- [a,e]-pyridino-[3,4-c]-cycloheptatrien-maleat
23,5 g 3-(2-Benzyl-phenyl)-5-carbäthoxy-1-methyl-piperidon-4 wurden zu 425 ml 5n-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und anschließend mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert und der Benzolauszug mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde mit 2n-Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureauszug wurde dann mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Nach Extrahieren in Äther, Auswaschen, Trocknen und Abdampfen des Äthers erhielt man 13,6 g eines Gemisches von 3-(2-Benzyl-phenyl)-1-methyl-piperidon-4- und 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridino[3,4-c]- cycloheptatrien.
Dieses Gemisch wurde zu 100 g Polyphosphorsäure gegeben und eine Stunde unter Rühren auf 100°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und alkalisch gemacht. Nach Extrahieren in Äther, Waschen des Ätherauszugs mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 9,6 g 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 9H-dibenzo-[a,e]-pyridino[3,4-c]-cycloheptatrien. Die bräunliche Farbe wurde durch Waschen mit Äther entfernt.
Das Maleinsäuresalz wurde erhalten durch Behandlung der freien Base mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure. Ausbeute 9,8 g Maleat, Fp 160 bis 162°C.
Beispiel 2 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino-[3,4-d]- oxepin-maleat
25 g 3-(2-Phenoxy-phenyl)-5-carbäthoxy-1-methyl-piperidon-4 wurden zu 500 ml 4n-Salzsäure gegeben und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise extrahiert, wobei man ein Gemisch des Endproduktes und des 5-Descarboxy-Ausgangsproduktes erhielt.
Dieses Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 95 bis 100°C in 130 g Polyphosphorsäure unter Rühren erhitzt. Das Endprodukt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert. Ausbeute 11,5 g Maleat, Fp 136-140°C.
Auf ähnliche Weise wurde 2(N),12-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino- [3,4-d]-oxepin-maleat, Fp: 156-160°C hergestellt;
Beispiel 3 2N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]- thiepin-maleat
2,5 g 3-(2-Phenylthio-phenyl)-1methyl-piperidon-4 wurden zu 30 g Polyphosphorsäure gegeben und anschließend das Gemisch eine Stunde auf ungefähr 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Beim Extrahieren des Gemisches mit Äther, Waschen des Ätherauszugs mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 1,6 g 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino- [3,4-d]-thiepin (Öl).
Das ölige Produkt wurde dann mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure behandelt, wobei man das Maleat in kristalliner Form erhielt, Fp 159-161°C.
Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:
2(N),9(N)-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyridino[3,4-d]-azepin-maleat; Fp: 175-179°C
2(N),6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]- pyridino-[3,4-c]-cycloheptatrien-maleat und -hydrochlorit Fp 177-178°C
Beispiel 4 2(N)-6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]- pyridino-[3,4-c]-cycloheptatrien-maleat
18 g 3-Methyl-5-methylaminoäthyl-dibenzo[a,e]-cycloheptatrien wurden zu einem Gemisch von 360 ml 2n-Salzsäure und 40 ml Äthanol gegeben, zu dem 35 ml einer 40%igen Formaldehydlösung in Wasser zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wurde dann im Vakuum abgedampft und die verbleibende Flüssigkeit alkalisch gemacht. Nach Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem Äther-Benzol Gemisch (1 : 1) und Waschen des Auszugs mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 16,5 g des rohen Produktes. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure umgewandelt in 14,8 g Maleat. Fp 177-178°C.
Beispiel 5
Entsprechend der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei bei Herstellung der Verbindungen, bei denen X = O, S oder NCH₃ ist, das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde und das Endprodukt (freie Base) durch Säulenchromatographie gereinigt wurde.
2(N),12-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino [3,4-d]-oxepin-maleat; Fp 169-171°C
2(N),9(N)-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-diebenzo[b,f]-pyridino [3,4-d]-azepin-maleat; Fp 175-180°C
2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino [3,4-d]-thiepin-maleat; Fp 159-161°C.
2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino [3,4-d]-oxepin-maleat; Fp 139-141°C
Beispiel 6 Herstellung von 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo- [b,f]-pyridino[3,4-d]-thiepin-maleat
10 g 2(N)-Methyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyridino[3,4-d]-thiepin wurden zu einer Suspension von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C abgekühlt und anschließend 40 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Der gereinigte Rückstand wurde mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Man erhielt 7,2 g 2(N)-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino-[3,4-d]-thiepin- maleat. Fp 161-162°C.
Beispiel 7
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise wurden hergestellt: 2(N),6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]- pyridino-[3,4-c]-cycloheptatrien-maleat aus der entsprechenden 3-Oxo-Verbindung; Fp 177-178°C
2(N),9(N)-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyridino[3,4-d]-azepin-maleat aus der entsprechenden 1- und 3-Oxo-Verbindung; Fp 178-179°C
Versuchsbericht Untersuchung des Reserpin-Antagonismus (Van Riezen et al., Arzneimittel-Forschung 22, 1562, (1971))
Eine Verbindung, die im Stande ist, die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie zu antagonisieren, wird in diesem Versuch als wirksam angesehen. Ein Ergebnis von "+25" bedeutet, daß der Wirkstoff im Stande ist, 25% der durch Reserpin verursachten Hypothermie zu antagonisieren.
Tabelle 1
Muricides Verhalten von Ratten (Vogel J. R.: Antidepressants, Industrial Pharmacology, Band 2, 1975, Herausg. S. Fielding, H. Lal)
Die Hemmung des muriciden Verhaltens bei Ratten wird im allgemeinen als Zeichen für eine starke antidepressive Wirksamkeit angesehen.
Es wurden Ratten gewählt, die spontan ein muricides Verhalten zeigten, d. h. dazu neigten, Mäuse zu töten.
Die Wirkung der Verbindungen wurde 4 Stunden nach der i.p. Verabreichung untersucht und ist angegeben durch den mittleren ED₅₀-Wert.
Tabelle II
Anticholinerge Eigenschaften (QNB-Bindungs-Test) (Yamamura et al., Proceedings of the National Academy of the United States of America, 71, 1725 (1974))
Muscarin-Rezeptoren (die in der Hirnmembran der Ratte vorhanden sind) sind cholinerge Rezeptoren.
Der wirksame zentrale Muscarin-Antagonist Chinuclidinylbenzylat (QNB) wird reversibel an die cholinergen Muscarin-Rezeptoren gebunden. Arzneimittel mit muscarinartiger cholinerger Blockierungswirkung können teilweise oder vollständig die Bindung von QNB an die Rezeptoren verhindern.
Bei Verwendung von markiertem QNB kann die Bindung durch Trennung von gebundenem und nicht gebundenem QNB bestimmt werden.
Die Bindungsaffinität einer Testverbindung an die Rezeptoren wird ausgedrückt als pKi-Wert (negativer Logarithmus von Ki). Von Verbindungen, die einen pKi-Wert von weniger als 5 besitzen, wird angenommen, daß sie keine Bindungsaktivität gegenüber den cholinergen Rezeptoren besitzen.
Von Verbindungen, die einen pKi-Wert von über 7 besitzen wird angenommen, daß sie anticholinerge Eigenschaften besitzen, was zu einer verminderten Speichelbildung (trockener Mund), verminderter Tränenbildung, schwerer Verstopfung und bestimmten cardiovaskulären Störungen führt.
(Aufgrund der Tatsache, daß die pKi-Werte logarithmische Werte sind, ist eine Verbindung mit einem pKi-Wert = 7 ein 10 mal stärkeres anticholinerges Mittel als eine Verbindung mit einem pKi = 6)
Tabelle III
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei zwei Tests, die allgemein als Maß für die antidepressive Wirkung angesehen werden, nämlich bei der Untersuchung des Reserpin-Antagonismus sowie des muriciden Verhaltens von Ratten eine deutliche Aktivität, die etwa derjenigen der bekannten Antidepressiva Imipramin und Amitriptylin entspricht. Dagegen sind, wie aus Tabelle III hervorgeht, die unerwünschten anticholinergen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich geringer als bei den Vergleichssubstanzen Amitriptylin und Imipramin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit ausgezeichnete antidepressive Mittel dar, die frei sind von den bei den bekannten Verbindungen auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen.

Claims (3)

1. Tetracyclische Piperidinderivate der allgemeinen Formel in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylgruppe oder die Gruppe NCH₃ bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₁, R₂, R₃ und X die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd kondensiert oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III in der R₁, R₂, R₃ und X die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart eines Säurekatalysators, cyclisiert oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R₁, R₂, R₃ und X die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und in der einer der Reste Q und Z ein Sauerstoffatom und der andere entweder ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeutet, mit Metallhydriden, reduziert und anschließend die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
3. Arzneimittel, bestehen aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE19752503407 1974-01-31 1975-01-28 Tetracyclische piperidinderivate Granted DE2503407A1 (de)

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