DE2503407A1 - Tetracyclische piperidinderivate - Google Patents

Tetracyclische piperidinderivate

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DE2503407A1
DE2503407A1 DE19752503407 DE2503407A DE2503407A1 DE 2503407 A1 DE2503407 A1 DE 2503407A1 DE 19752503407 DE19752503407 DE 19752503407 DE 2503407 A DE2503407 A DE 2503407A DE 2503407 A1 DE2503407 A1 DE 2503407A1
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Description

Tetracyclische Piperidinderivate
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame tetracyclische Piperidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittelrenthaltend diese Verbindungen als Wirkstoff.
Es hat sich gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
CR1V
in der R>j und Rp jeweils ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl- (1-6 C), Alkoxy- (1-6 C), Alkylthio- (1-6 C) oder Trifluormethylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- (1-6 C) oder Aralkyl- (7-10 C)gruppe, r und r1 O, 1 oder 2, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die 'Gruppe oder eine Methylengruppe und R^ ein Wasserstoffatom
(J 9 ü 3 2 / 10 4 2
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oder eine Alkyl- (1-4 C)gruppe bedeuten,sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Stickstoffoxide (N2) sehr wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen der Formel I besitzen besonders antidepressive Aktivität und sind damit geeignet zur Behandlung von Patienten, die an Depressionen leiden.
Es sind Verbindungen bekannt, dil^vün den erfindungsgemäßen dadurch unterscheiden, daß sie einen Pyrrolidinring anstelle des Piperidinringes besitzen. Diese bekannten Pyrrolidinderivate hemmen die Aktivität des zentralen Nervensystems. Auf Grund verschiedener biologischer Untersuchungen wurde der Schluß gezogen, daß die bekannten Pyrrolidinderivate besonders geeignet sind zur Behandlung von Streß- und Erregungszuständen oder in anderen Worten: daß die Verbindungen angewandt werden können als Sedativa oder Tranquillizer.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen neben mäßigen sedativen Eigenschaften eine deutliche Antagonismus-Wirkung bei der Untersuchung des Reserpinantagonismus und der Umkehrung der Reserpin-Wirkung zeigen, die charakteristisch ist für eine antidepressive Aktivität während die bekannten Pyrrolidinderivate bei diesen Versuchen eine deutlich unterstützende (facilitating) Wirkung zeigen. Diese Kombination von antidepressiven und sedativen Eigenschaften macht die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung von depressiven Patienten mit Selbstmordneigungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen daneben eine verbesserte Resorption bezogen auf die bekannten Pyrrolidinvei1-bindungen, wodurch geringere orale Dosen ausreichend wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden, wie es üblicherweise zur Herstellung derartiger Verbindungen angewandt wird.
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Eine sehr bequeme Synthese zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I besteht in einer Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II
II
oder einem Salz einer solchen Verbindung, wobei X, R^, R2, R,, r und r1 die oben angegebene Bedeutung haben mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel. Diese Reaktion wird günstigerweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Es können jedoch auch niedrigere Temperaturen angewandt werden.
Diese Kondensationsreaktion kann weiter beschleunigt werden durch Zugabe geeigneter Katalysatoren vorzugsweise Säuren wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure usw., wobei die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kanno
Die Ausgangssubstanzen II sind bekannte Verbindungen.
Ein anderes Ver^iren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in einer Cyclisierung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III
III
wobei R1, R2, R*, X, r und r1 die oben angegebene Bedeutung habenf oder von einem Salz dieser Verbindungen. Diese Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt,.z.B. bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels.
- 4 509832/1042
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Wie für die erstgenannte Synthese beschrieben, wird diese Cyclisierung ebenfalls beschleunigt durch Zugabe eines Katalysators, um die Dehydratisierung während der C.j-ali sierung anzuregen. Katalysatoren, die üblicherweise in diesem Zusammenhang angewandt werden, sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphoroxid, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid,. Zinntetrachlorid, Zinkchlorid usw.
Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen, die nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden können, wie es für derartige Verbindungen- üblich ist, ZtB. auf die in dem beiliegenden Formelschema angegebene Weise. Es ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, die Ausgangssubstanz III zu isolieren. Wie aus dem Formelschema hervorgeht, kann die Verbindung III A auch direkt in eine erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden ohne das Zwischenprodukt III zu isolieren.
Eine andere Synthese für die erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Reduktion einer oder mehrerer Qxo-Gruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV
wobei X, R^, R2, R^, r und r1 die oben angegebene Bedeutung haben und Z und Q jeweils zwei Wasserstoffe(2H) oder ein Sauerstoffatom bedeuten,unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Substituenten Z und Q ein Sauerstoffatom ist, in die entsprechende-CHp-Gruppe. Diese Reaktion wird nach einem Verfahren durchgeführt, wie es üblicherweise für derartige Verbindungen angewandt wird.
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Geeignete Reduktionsmittel sind in diesem Zusammenhang z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und vorzugsweise Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid.
Die Ausgangssubstanzen IV sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie können nach einem Verfahren hergestellt werden, wie es üblicherweise für derartige Verbindungen angewandt wird, z.B. auf die in dem beiliegenden Forme!schema angegebene Weise«, Sie sind die bevorzugten Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
bei der Definition der Gruppen R^, R£ und R, erwähnte Alkylgruppe kann eine verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl oder Neopentylgruppe. Die gleiche Definition bezieht sich auf die Alkylgruppe der Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bei R^ und R2.
Die Aralkylgruppe, wie sie in der Definition für R^ erwähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder 1-Methylphenyläthylgruppe.
Unter Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze zu verstehen. .-.-·"
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze werden auf übliche Weise durch Umsetzung der freien Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt. Geeignete Säuren in diesem Zusammenhang sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.
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■"■ O ■-■
Die quaternären Ammoniumverbindungen besonders die niederen (1 bis 4 C) Alkyl-aanmonium Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z.B„ Methyljodid oder Methylbromid.
Die Stickstoffoxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten durch Oxidation der freien Base I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.
Es ist natürlich möglich, die Substituenten R^ und/oder R2 auch nach den oben erwähnten Kondensationsreaktionen einzuführen oder zu modifizieren.
So kann eine vorhandene Hydroxylgruppe umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in eineHalogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. Vorzugsweise sind diese Substituenten (R^, Rp) jedoch schon in den Ausgangssubstanzen II, III oder IV vorhanden.
Obwohl der gewünschte Substituent an dem Stickstoffatom in 2-Stellung des Moleküls I vorzugsweise schon in den Ausgangssubstanzen II, III oder IV vorhanden ist, kann dieser Substituent (R, nicht Wasserstoff) sehr gut nach den oben angegebenen Kondensationsreaktionen eingeführt werden.
So können unsubstituierte Amine der allgemeinen Formel I (R, = H) auf übliche Weise alkyliert werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Diese Alkylierung wird jedoch vorzugsweise durchgeführt, indem man das fragliche Stickstoffatom z.B. mit einem Säurechlorid oder-anhydrid acyliert und anschließend die fCeto-Gruppe des erhaltenen n-Acyl-Derivats reduziert. Eine Methylgruppe an dem Stickstoffatom (R-* = CH,) wird vorzugsweise nach dem Eschweiler-Clarke-Verfahren eingeführt (Erhitzen mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure) oder durch Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril.
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Die substituierten Amine der Formel I (FU £ H) können ferner umgewandelt werden in die entsprechenden unsubstituierten Amine der Formel I (R = H). Ein sehr bequemes Verfahren hierzu besteht in der Umsetzung des älkyl- oder äralkylsubstituierten Amins I mit einem Chlorameisensäureester und anschließende Hydrolyse der erhaltenen Verbindung.
Die erfindungsgemäßen antidepressiven Mittel können oral, rectal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht,
/oder Zusammen mit geeigneten Zusätzen und Hilfsmitteln können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragees verpreßt werden. Sie können auch auf übliche Weise in Kapseln eingebracht werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen I als Injektionszubereitungen in Form von sterilen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zubereitet werden«
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, bei denen X ein Sauerstoffatom, die Gruppe ^NCH, oder eine Methylengruppe, R-* eine Methylgruppe, r und r1 0 oder 1 und R^ und/oder Rp eine Methylgruppe, vorzugsweise in 6-und/oder 12-Stellung bedeuten.
In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und'Nummerie rung angewandt:
IO
1,2,3,4-0btrahydro-9H-dibenzo [ a,e]-pyridino [3-, 4-c"]-c'ycioheptatrien
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;o
X :: 0
1,2,3,4-Tetrahydro-dibenzoLb,f]-
pyi:idino[3,4-d]-oxepin'oder-thiepin
ίο
1,2,3,4-T;etrahydro-9H-diben7Jo [b, f]-pyridino[ 3, 4-d]-azepirv.
Beispiel 1
Herstellung von 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-/Jk, e7-pyr idino /3,4- c7- cy clone pt atr i en-mal e at 23,5 g 3-(2-Benzyl-phenyl)-5-carbäthoxy-1-methyl-piperidon-4 wurden zu 425 ml 5n-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und anschließend mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert und der Benzolauszug mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde mit 2n-Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureauszug wurde dann mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Nach Extrahieren in Äther, Auswaschen, Trocknen und Abdampfen des Äthers erhielt man 13,6 g eines Gemisches von 3-(2-Benzyl-phenyl)-1-methyl-piperidon-4- und 2(N)-Me thyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo/J,eZ-pyridino/^,4-c7-cycloheptatrien.
Dieses Gemisch wurde zu 100 g Polyphosphorsäure gegeben und 1 h unter Rühren auf 100°C erhitzt.
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Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und alkalisch gemacht. Nach Extrahieren in Äther, Waschen des Ätherauszugs mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 9,6 g 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-/ä,e7-pyridino/~3,4-c7-cyclohetatrien. Die bräunliche Farbe wurde durch Wascher mit Äther entfernt.
Das Maleinsäuresalz wurde erhalten durch Behandlung der freien Base mit einer alkolischen Lösung von Maleinsäure. Ausbeute 9,8 g Maleat, Pp 160 bis 162°C.
Bei Behandlung der freien Base mit Wasserstoffperoxid erhielt man das entsprechende Stickstoffoxid und mit Methyljodid das entsprechende Jodmethylat (Fp 245-2500C).
Beispiel 2
2(N)-Methyl-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydroT9H-dibenzo/ä,§7-pyridino/73,4-c7-cycloheptatrien
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 28 g 3-/2-(p-Methoxybenzyl)-pheny^-S-carbäthoxy-i-methyl-piperidon-4 umgewandelt in 13,5 g 2(N)-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo/Ja, e_7-piridino-^3,4-c7-cycloheptatrien, hellgelbes Öl; Rf in Methanol =0,4 (auf SiO2).
Beispiel 3
2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo/B,f7-pyridino£3,4-d7-oxepin-maleat
25 g 3-(2-Phenoxy-phenyl)-5-carbäthoxy-1-iaethyl-piperidon-4 wurden zu 500 ml 4n-Salzsäure gegeben und das Gemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise extrahiert, wobei man ein Gemisch des Endproduktes und des 5-Descarboxy-Ausgangsproduktes erhielt.
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Dieses Gemisch wurde 1,5h auf 95 bis 10O0C in 130 g PoIyphosphorsäure unter Rühren erhitzt. Das Endprodukt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert. Ausbeute 11,5 g Maleat, Fp 136-1400C.
Beispiel 4
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurden hergestellt;
2(N), 12-Dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f!-pyridino [3,4-d]-oxepin maleat., pp . : 156-16O°C;
2(N)-M ethy1-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-oxepin fumarate, Fp '-: 2OO-2O3°C.
Beispiel 5
2N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo</E, f/-pyridino/3,4-d/-thiepin-maleat
2,5 g 3-(2-Phenylthio-phenyl)-1-methyl-piperidon-4 wurden zu 30 g Polyphosphorsäure gegeben und anschließend das Gemisch 1 h auf ungefähr 1000C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Beim Extrahieren des Gemisches mit Äther, Waschen des Ätherauszugs mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 1,6 g^(lO-Methyl-i^^^- tetrahydro-dibenzo/^b^-pyridino-^^-dy-thiepin (Öl).
Das ölige Produkt wurde dann mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure behandelt, wobei man das Maleat in kristalliner Form erhielt. Fp 159-1610C.
Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:
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2(N),9(N')-Dimothvl-l,2,3,4-tGtrahydro-dibenso[b,f]-pyridines,4-dJ-azepinmaloat ;
2 (N) , G-Diniethyl-1, ?., 3 , 4-tetr ahydro-9H-dIbenzo[ a, e]-pyridino[3,4-c]-cycloheptatrien~»maleat.._ und-hydrochlocioL.
2(N)-Kethyl-6-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-
pyridino[3,4-c]-cycloheptatrien'; 2(N)-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridino -
[3,4-c]~cycloheptatrien ·;
.? (N) -phenylethyl-1, 2, 3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[ a, e]-pyri-
dino[3,4-c]-cycloheptatrien .;
2 (N) -B-enzyl-9 (N) -mcthyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b, f ]-
pyridino[3,4-d]-azepin-.·; 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-dibenzo[a,c]-pyridino[3,4-c]-cyclo—
heptatrien-.·;
9(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-
azepin ;
2(N)-Methyl-12-trifluor -1,2,3,4-tetrahydro-dibenzö[b,f]-pyridino [ 3, 4-d]-thiepin·- .
Beispiel 6 -
2 (N) -Dimethyl-1,2,3, ^tetrahydro-gH-dibenzoy/ä, e7-pyridino-/3t^cZ-cycloheptatrien-maleat
18 g 3-Methyl-5-methylaminoäthyl-dibenzo/a,ey-cycloheptatrien wurden zu einem Gemisch von 360 ml 2n-Salzsäure und 40 ml Äthanol gegeben, zu dem 35 ml einer 40 %igen Formaldehydlösung in Wasser zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde
3 h unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wurde dann im Vakuum
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abgedampft und die verbleibende Flüssigkeit alkalisch gemacht. Nach Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem Äther-Benzol Gemisch (1:1) und Waschen des Auszugs mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 16,5 g des rohen Produktes« Das erhaltene rohe Produkt wurde mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure umgewandelt in 14,8 g Maleat. Fp 177-178°C.
Beispiel 7
Entsprechend der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei bei Herstellung der Verbindungen, bei denen X;O, S oder NR^ ist, das Reaktionsgemisch 10 h unter Rückfluß erhitzt wurde und das Endprodukt (freie Base) durch Säulenchromatographie gereinigt wurde.
2(N)-Methyl-6-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-
pyridino[3,4-c]-cycloheptatrien ; 2(N)-Methy1-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-
pyridino[3,4-d]-oxepin- fumarat :; 2(N),12-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino
[ 3,4-d].-oxepin - maleat ;
9(N) -Methyl-1, 2", 3 ,4-tetrahydro-dibenzo[b, f] -pyridino[ 3 ,4-d] ■
azepin >;
2(N),9(N)-Hmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino.
[3,4-d]-azepin-T maleat·:;
2(N)-Benzyl,9(N)-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-
pyridirio[3,4-d]-azepin .·;
2(N)-propyl-1,2,3,4-tetrahydrq-9H-dibenso[a,e!-pyridino
[S^-cJ-cycloheptatrien v;
2(N)- M? thy1-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-thiepin - maleat .·;
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2(N)-Methyl-1,?,3,4~tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-
oxepin-· maleata;
2(N)-6, 7-f :rifl)ethyl~l, 2, 3,4-tetrahydro~dibenzo[b,f ]-pyridino
[3,4-d]-oxepin .·.
Beispiel 8 .
Herstellung von 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzoj/S,±J-pyridino/73,4-d7-thiepin-maleat
1Og 2(N)-Methyl-3-oxo-1,2,3,z^-tetΓahydro-dibenzo/B,ί7-pyΓidino//j3,4~d7--thiepin vrurden zu einer Suspension von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 1 h unter Rückfluß erhitzt, auf 00C abgekühlt und anschließend 40 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Der gereinigte Rückstand wurde mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Man erhielt 7,2 g 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo/B,f/-pyridino -
. Fp 161-1620C.
Beispiel 9 Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurden hergestellt:
2(N),6-Diniethyl-l,Z,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridino [3,4-c]-cycloheptatrien-rnaleat aus der entsprechenden
3-Oxo-verbindung; 2(N),9(N)-Dimethyl-l,^,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-azepin. maleat .aus der entsprechenden · 1- und 3-Qxo-Verbindung;
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2(N)-MBthyl-G-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-oxopinfumarat .,aus der entsprechenden 3-oxo—Verbindung;
(N) -Methyl-12-trif luor _,-l ,2,3, 4-tetrahydro-dibenzo[b, f ]-pyridino[3,4-d]-thiepin , aus der entsprechenden 3-Οχο-Verbindung;
2(N)- Propyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridino [3,4-c]-cycloheptatrxen aus der entsprechenden ' 3-0xo-
Verbindung;
9(N)-rfethyl-1,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-azcpin , aus der entsprechenden· l-Oxo-VerMndung;
2(N)-Nbthyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-oxepin<. aus der 3-OxoVerbindung.
Patentansprüche;
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FORMILSCHEMA
1A-46 051
(CQOEt) 2
EtONa *
(bekannte
Verbindung)
HCHO/ K2CO3
OH
(bek.Verbindung) (bek.Verbindung)
1)Veresterung . 1) 1 Mol NaCN I 2)Aminolyse |2). H
I Base
HCHO
. () 5n HCL· ' -*~~" (Rückfluß)
I EtONa in EtOH/ * "■ DMSQ
III A
j HCl.5n (Rückfluß
(überii^
z.B.
U *
III
PPA, 5n.HCl, etc.
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Claims (6)

Patentansprüche
1. Tetracyclische Piperidinderivate der allgemeinen Formel
in der R^ und R2 jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-(1-6 C), Alkoxy- (1-6 C), Alkylthio- (1-6 C) oder Trifluormethylgruppe, R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- (1-6 C) oder Aralkyl- (7-10 C)gruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe (CH2) oder die Gruppe J^NR., R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- (1-4 C)gruppe und r und r1 jeweils 0, 1 oder 2 bedeutenfsowie die Salze und Stickstoff(N2)oxide dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, net durch die allgemeine Formel
gekennzeich-
in der R^, B2, R,, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Salz dieser Verbindungen.
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3. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
in der IL,, R2» R^f r und r1 die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Salz dieser Verbindungen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
in der R^, Rp, R-*, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Salz dieser Verbindungen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 g e k e η ri ζ e i c h net durch die allgemeine Formel
in der X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom, r und r1 O oder 1 und R^ und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen-nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man
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a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd kondensiert, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators cyclisiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
vorzugsweise mit Metallhydriden .reduziert
und anschließend die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz oder Stickstoffoxid umwandelt.
7· Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln.
62XV
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