DE1543346A1 - Verfahren zur Herstellung basischer Derivate des Dibenzoxepins und Dibenzothiepins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung basischer Derivate des Dibenzoxepins und Dibenzothiepins

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DE1543346A1
DE1543346A1 DE19661543346 DE1543346A DE1543346A1 DE 1543346 A1 DE1543346 A1 DE 1543346A1 DE 19661543346 DE19661543346 DE 19661543346 DE 1543346 A DE1543346 A DE 1543346A DE 1543346 A1 DE1543346 A1 DE 1543346A1
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dihydro
dibenzo
oxepin
alkyl
iii
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Wohlfarth Geb Ribben Annemarie
Stach Dr-Ing Kurt
Thiel Dr Rer Nat Max
Winter Dr Rer Nat Werner
Schaumann Dr Med Wolfgang
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

in der X eine Oxymethylen- oder Thiamettoylengruppe,
E1 Wasserstoff, «2ai üülogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Alkylmercaptogruppe,
}R2 und R3 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyjtlkyl- oder Acyloxyalky£grupg% bedeuten, wobei R2 und. Rj auch zusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Korpholino- und £iperfixinoring bilden koennen, der gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen substituiert ist,
und 4^r-e& .Ssalwih mit pha^sikologisch unbedenklichen Säuren.
Es wurde gefunden, daß die Substanzen I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. muskelrelaxierende, tranquillie$eren<le und/oder antikonvulsive Wirkungen aufweisen.
•A 909839/1479
BAD ORIGINAL
Das erfindungsgemäße Verfahren 1st dadurch gekennzeichnet, daß man Sub β tanzen der allgemeinen Formel II
(II),
In der R1 und X die oben genannte Bedeutung haben und
X OXV
Rj. ein Chlor- bzw. Bromatom oder den ToSy])S1SSt bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel III
(III).
R2
in eier Rc und R, die oben genannte Bedeutung haben,
μ we et xt υ,ηά die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren überführt·
1\iv Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Substanzen II vorzugsweise in einem inerten Loesungsmlttel wie Tetrahydrofuran mit dem Amin III um, wobei durch Erhitzen die Reaktion beschleunigt werden kann. Um die freiwerdende Säure zu neutralisieren, kann das Amin III im Überschuß verwendet werden. Bei schwerer zugänglichen und wertvollen Aminen läßt sich die Reaktion auch mit äquimolaren Mengen von II und III durchführen, wenn man entsprechende Mengen tertiärer Amine, z.B. das wohlfeile Triäthylamin, zusetzt. Die Isolierung der freien Amine I und die Über-
909839/U79
führung in ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Zugabe ätherischer Salzsäure zu der ätherischen Loesung der freien Base.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen der Formel II sind neue Verbindungen und werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Carbinole der allgemeinen Formel IV
(IV),
H OH
in der X und H, die oben genannte Bedeutung haben,
τ Thicnylhalogeiiden bzw. Tosylhalogeniden hergestellt. Die •■-arbinole IV weraen in üblicher Weise durch Reduktion der entsprechen·
en Dibenzoxepinone bzw. Dibenzothiepinone mit komplexen Metall-/.ydriden gewonnen.
In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
•A
909839/U 79 e/^ c
Beispiel 1
ll-Amino-o^ll-dihydro-dibenzoib,eloxepin
In ein Gemisch aus 100 ml Äther, 25 ml Tetrahydrofuran und oa. 75 ml flüssigem Ammoniak trägt man 0,05 Mol U-Chlor-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]oxepin ein, rührt vier Stunden bei der RUckflußtemperatur des siedenden Ammoniaks und läßt dann über Nacht das überschüssige Ammoniak verdampfen. Anschließend saugt man vom ausgefallenen Ammonchlorid ab, dampft im Vakuum ein und isoliert die Rohbase, die dann auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt wird; Pp. 240-241°. Ausbeute 86 %·, Pp. der Base 62-65°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete ll-Chlor-oill-dihydro-dibenzo-[b,e]oxepin (Pp. 86-87°) erhält man durch Umsetzung des 11-Hydroxy-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepins (Pp. 92-93°) mit Thionylchlorid in Äther oder Benzol bei Raumtemperatur. Das ll-Hydroxy-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]oxepin wird durch Reduktion .des entsprechenden Dibenzoxepinons mit Natriumborhydrid in Methanol oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther gewonnen.
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten Substanzen:
Tabelle I
Substanz Base
Pp. 		Hydro-
Chlorid
Pp. 		Aus
beute		 11-Chlor-
Verb. Fp. 		11-Hydroxy-
Verb. Pp.
2-Methyl-ll-amino-6,11-
dihydro-dibenzo[b,e]-
oxepin		 - 182-184°- 87 % 118-120° 95-96°
2-Methoxy-ll-amino-6,11-
dihydro-dibenzo[b,e]-
oxepin		 - 213-214° 91 % 129-130° 77-78°
ll-Amino-6,11-dihydro-
dibenzo[b,eIthtepin		 148-149° 243-244° 95 % 8Or8O,5° 110-111°
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Beispiel 2
ll-Methylamino-oill-dihydro-dibenzofbje]oxepin
Ein Gemisch aus 0,05 Mol ll-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo[b,β]oxepin * und 0,15 Mol Monomethylamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran geloest und im Autoklaven 3 Stunden auf 100° erhitzt. Anschließend saugt man vom ausgefallenen Hydrochloric! des Monomethylamins ab, dampft das lösungsmittel im Vakuum ab und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochloridj Pp. 212-213°. Ausbeute 75 %·
Xn analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Substanzen, wobei die nicht-oeligen Basen aus Benzin umkristallisiert werden.
Tabelle II
Substanz Base
Pp.		 Hydro-
chlorid
Pp.		 Aus
beute
ll-Dimethylamino-6,11-dihydro-
dibenzo[b,e]oxepin		 72-73° 204-205° 82 %
ll-Äthylamino-6,11-dihydro-
dibenzo[b,e joxepin		 OeI 197-198° 72 %
ll-Iscpropylamino-6,11-dihydro-
dibenz;.fb,e] oxepin		 - 209-210° 65,6 %
■?. · ."'hlcr-ll-methylamino-ö, 11-
·- .ydro-dibenzo[b,e]oxepin		 85-86° 244-246° 72 % *
:f- .hlor-ll-dimethylamino-6,11-
j.i. .ydro-dibenzo [ b, e ] oxepin		 112-114° 227-228° 75 %
2 'Jhlor-ll-isopropylamino-6,11-
cl ihydro-dlbenzo [b, e ] oxepin		 - 240-242° 70 %
ll-Methylamino-6,11-dihydro-
dibenzo[b,e]thiepin		 84-86° 215° 72 %
ll-Dimethylamino-6,11-dihydro-
dlbenzo [ b, e ]thiepin		 93-95° 250-252° 80 %
ll-Isopropylamino-6,11-dihydro-
dlbenzorb,e]th1epin		 OeI ^88-189° 75 %
* 11-Chlor-Verb. Pp. 128-I300, 11-Hydroxy-Verb.'Pp. 137-138°.
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Beispiel 3
ll-Diäthylamino-6,11-dihydro-dibenzorb,e]oxepin
Ein Gemisch aus 0,05 Mol ll-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin wird mit 0,1 Mol Diäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend läßt man abkühlen und arbeitet gemäß den vorhergehenden Beispielen auf; Pp. 157-158° (Hydroehlorid), Ausbeute 93 %» Die freie Base ist ein OeI.
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle IZZ zusammengestellten Substanzen, wobei die nicht-oeligen Basen aus Benzin umkristallisiert werden.
Tabelle III
Substanz Base
Pp.		 ' Hydro
ehlorid
Fp.		 Aus
beute
ll-Hydroxyäthylamino-6,11-
dihydro-äibenzo[b,e]oxepin		 OeI 182-183° 81 %
ll-Allylamino-6,11-dihydro-
dibenzo[b,e]oxepin		 - 183-184° 82 %
ll-Pyrrolidino-6,11-dihydro-
dibenzo[b,e]oxepin		 110-111° 210-212° 79 %
ll-Piperidlno-6,11-dihydro-
dibenzo[b,e]oxepin		 81-84° 192-194° 93 %
ll-(4-Methylpiperidino-l)-6,ll-
dihydro-dibenzo[b,e]oxepin		 120-122° 185-187° 80 %
ll-Morpholino-6,11-dihydro-
* dibenzo[b,e]oxepin		 138-140° 179-180° 86 %
2-Chlor-ll-diäthylamino-6,11-
dihydro-dibenzo fb,e]oxepin		 - 187-188° 81 %
2-01110^11^1^^111^0-6,11-
dihydro-dibenzo[b,e]oxepin		 - 195-197° 88,5 %
2-"hlor-ll-hydroxyäthylamino-6,11-
di:.vdro-dibenzo[b,e]oxepin ·		 202-204° 62 %
2-OnIOr-Il-PIpCrIdInO-O,11-
dihydro-dibenzo[b,e}oxepin		 145-146° * 161-163° •84 %
2-Chlor-ll-morphollno-6,11-
dihydro-dlbenzo[bje]oxepin		 165-166° 160-162° 78 %
840
Ports, der Tabelle III
Substanz Base
Fp. 		Hydro-
chlorid
Pp.		 Aus
beute
ll-Hydroxyäthylamino-6,11-
dihydro-dibenzo[b,e]thiepin		 OeI 164-166° 73 %
ll-Allylamino-6,11-dihydro-
dibenzofb,e]thiepin		 OeI 188-189° 76 %
U-Pyrrolidino-6,11-dihydro-
dibenzo F b,e]thiepin		 - 214-216° 67 %
ll-Piperidino-6,11-dihydro-
dibenzo[b,e]thiepin		 - 197-198° 11 %
11-(4-Methyl-piperidino-l)-6,11-
dihydro-dxbenzo[b,e]thiepin		 - 190-192° 84 %
ll-Morpholino-6,11-dihydro-
dibenzo[b,e]thiepin		 135-138° I69-1700 70 %
Beispiel 4 2-Chlor-ll-(4-methoxy-piperidlno)-6Jll-dihydro-dlbenzofbJe3oxepln
0,05 Mol 2-Chlor-ll-chlor-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin werden mit 0,055 Mol 4-Methoxypiperidin und 0,1 Mol Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und r oeitet gemäß Beispiel 3 auf. Man erhält das Hydrochlorid (Pp. I60 -is 102°) mit 88 b d.Th. Ausbeute; die Base schmilzt bei 123-124°.
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle IV" zusammengestellten Verbindungen:
Tabelle IV
Substanz Base
Pp.		 Hydro
chlorid
Fp. 		Aus
beute
ll-(4-Methyl-piperazinyl-l)-6,ll-
dihydro-dibenzo[b,e]oxepin		 - 148° Zers. 82 %
ll-(4-Phenyl-piperazinyl-l)-6,ll-
dihydro-dibenzo[b,eloxepin		 137-159° 130° 66,85 %
ll-(4-'lethoxy-piperidino-l)-6,ll-
dihydro-dibenzo[b,e]oxepin		 103-104° ,. 130-135° 56,9 %
ll-(4-Methyl-piperazinyl-l)-6,ll-
dihydro-dibenzo[b,e]thiepin 		ca · 60° 171-175° 59 %
909839/1479
BAD OP.JGi.MAL

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    ) in der X eine Oxymethylen- oder Thiamethylengruppe,
    R- Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Alkylmercaptogruppe,
    Rg und R, Wasserstoff, eine Alkyl-,' Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe bedeuten, wobei Rg und R-z auch zusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morphollno- und Piperazinoring bilden koennen, der gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen substituiert ist,
    und deren Salzen mit pharmakologieoh unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der allgemeinen Formel II
    ^!K^ ^Xn. .XSv
    (II),
    in der R1 und X die oben genannte Bedeutung haben und R^ »in Chlor- bzw. Bromatom oder den Toeyäfctit btdeuttt,
    9098 3 9/U79
    mit Aminen der allgemeinen Formel III
    (III),
    R2
    in der H2 und R, die oben genannte Bedeutung haben,
    umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren überführt.
    909839/U79
    "BAD C7'r:"\'\
DE19661543346 1966-04-30 1966-04-30 Verfahren zur Herstellung basischer Derivate des Dibenzoxepins und Dibenzothiepins Pending DE1543346A1 (de)

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US3509176A (en) 1970-04-28
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