DE1620654B2 - 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- piperidino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents
1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- piperidino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE1620654B2 DE1620654B2 DE1966U0013357 DEU0013357A DE1620654B2 DE 1620654 B2 DE1620654 B2 DE 1620654B2 DE 1966U0013357 DE1966U0013357 DE 1966U0013357 DE U0013357 A DEU0013357 A DE U0013357A DE 1620654 B2 DE1620654 B2 DE 1620654B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- dihydro
- imino
- pyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
OH
HN
(H)
in der n\ die Zahlen O bis 3 und X ein Fluor-, Chloroder
Bromatom bedeuten, während η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit wenigstens
der äquimolaren Menge Piperidin umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in
ein Säureanlagerungssalz überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine
der allgemeinen Formel I
HN
\CH2)n
(D
in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren
Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino^-piperidino-pyrimidine
gemäß der Erfindung können auch durch die allgemeinen Formeln IA und IB
H, N
H, N
dargestellt werden.
Die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln IA und IB sind Grenzstrukturen einer tautomeren Form
der Verbindung mit der allgemeinen Formel I. Der Einfachheit halber wird nachstehend nur auf die
allgemeine Formel I Bezug genommen. Es ist jedoch zu beachten, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung
im allgemeinen Mischungen der beiden tautomeren Formen darstellen, wobei die Zusammensetzung auch
von der Umgebung, in der die Verbindungen vorliegen, abhängt. In manchen Fällen kann die eine oder andere
der beiden tautomeren Formen vorherrschen.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine
sind Amine, die in Abhängigkeit vom pH-Wert der Umgebung sowohl in Form der freien Base (nichtprotonierte Form) als auch
in Form der Säureanlagerungssalze (protonierte Form) vorliegen können. Beständige Säureanlagerungssalze
bilden sich bei der Neutralisation mit geeigneten Mono- oder Dicarbonsäuren wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure,
Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-,
Apfel-, Pamoin-, Methansulfon-, Cyclohexansulfamin-,
Pikrin- oder Milchsäure. Die Säureanlagerungssalze lassen sich sowohl zur Verbesserung als auch zur
Reinigung der freien Basen heranziehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit Fluorkieselsäure, die wertvolle Mottenschutzmittel
darstellen (vgl. hierzu die US-PS 19 15 334 und 20 75 359). Sie bilden weiterhin mit Thiocyansäure Salze,
die bei der Kondensation mit Formaldehyd in harzartige Materialien übergehen, die gemäß den US-PS 24 25 320
und 26 06 155 als Ätzinhibitoren verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine
der allgemeinen Formel I bilden auch mit Penicillinen Salze. Diese Salze sind infolge ihrer Löslichkeitseigenschaften für die Isolierung
und Reinigung der Penicilline, insbesondere Benzylpenicillin, wertvoll. Diese Salze werden entweder
durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I in Form der freien Base mit einem Penicillin in Form der
freien Säure oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes der Formel I, z. B.
des Chloridions eines Hydrochlorids durch das Anion des Penicillins, gewonnen.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine
der allgemeinen Formel I bilden bei der Behandlung mit Acylierungsmitteln, wie Carbonsäureanhydriden und -Chloriden, Acylate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich der freien Basen und der Säureanlagerungssalze der
Formel 1 besitzen starke pharmakologische Wirkung. Sie wirken bei Vögeln und Säugetieren einschließlich
Menschen oral und parenteral als blutdrucksenkende Mittel mit gefäßerweiternder Wirkung, die zur Behandlung
von Bluthochdruck und Schockzuständen verwandtwerden.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine
der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimidin der allgemeinen Formel 11
OH
HN
VNv
I Ϊ J(CH2),,
Nn
(H)
X.1
in der π\ die Zahlen 0 bis 3 und X ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom bedeutet, während η die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit mindestens der äquimolaren
Menge Piperidin umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ein Säureanlagerungssalz
überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1,2-Dihydrol-hydroxy-4-phenoxypyrimidine
der allgemeinen Formel II lassen sich wiederum gewinnen, indem man ein Pyridin der allgemeinen Formel III
H, N
(III)
in welcher X, η und n\ die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Perbenzoesäuren
der allgemeinen Formel IV
(IV)
in welcher Z Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet und n2
eine Zahl von 0 bis 5 ist. Gegebenenfalls kann man auch andere Percarbonsäuren für die Oxidation verwenden,
so beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure,
Perbuttersäure, Perphthalsäure oder Percamphersäure; von diesen verwendet man vorzugsweise
Peressigsäure.
Pyrimidine der allgemeinen Formel IH werden hergestellt, indem man ein Pyrimidin der allgemeinen
Formel V
H, N
!(CH2),
(V)
in welcher η die bereits vorstehend genannte Bedeutung
hat, mit einem Salz eines Phenols der allgemeinen Formel VI
nl
HO-
(VI)
in welcher X und n\ die bereits vorstehend genannte
Bedeutung haben, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannt (vgl. Hull et al, J. Chem. Soc. [London], 362
[1946]).
Die Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxy-pyrimidin
der Formel II und Piperidin zur Bildung von l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyridmidin
der Formel I wird durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer vermischt und das
Gemisch auf eine Temperatur von etwa 100 bis 200° C, vorzugsweise etwa 125 bis 175°C, erhitzt. Man
verwendet die Reaktionsteilnehmer wenigstens in äquimolekularen Mengen. Im allgemeinen ist es
vorteilhaft, das Amin im Überschuß, beispielsweise etwa 2 bis 20 Mol Amin pro Mol Pyrimidin zu verwenden,
wobei das überschüssige Amin als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wirkt. Außerdem kann ein inertes
organisches Lösungsmittel in dem Reaktionsgemisch vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck
sind Dialkylformamide, inbesondere solche, bei denen die Dialkylsubstituenten dieselben sind wie die in dem
Amin und den Alkanolen.
Vorzugsweise arbeitet man in geschlossenen Gefäßen, z. B. in dickwandigen verschlossenen Glasrohren
oder in geschlossenen Metallautoklaven.
Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 20 Stunden. Die gewünschte Umsetzung gehl bei
höheren Temperaturen schneller vonstatten als bei niedrigen Temperaturen. Darüber hinaus verläuft sie
schneller und bei niedrigeren Temperaturen, wenn der Phenoxyrest 2 oder 3 Halogensubstituenten aufweist,
d. h. wenn n\ in der allgemeinen Formel II2 oder 3 ist, als
wenn weniger oder gar kein Halogen vorhanden ist. In den letzteren Fällen, insbesondere dann, wenn kein
Halogen im Phenoxyrest vorhanden ist, wird die Umlagerung im allgemeinen durch Zugabe von
metallischem Natrium oder Kalium zum Reäktionsgemisch
beschleunigt. Vorzugsweise setzt man ein Atomäquivalent Alkalimetall pro MoI Pyrimidin zu.
Auch die Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure wie Ferrichlorid mit dem Alkalimetall
beschleunigt die Umsetzung oder ermöglicht dieselbe bei niedrigeren Temperaturen. Etwa 0,01 bis 0,001
Moläquivalente Ferrichlorid pro Atomäquivalent Alkalimetall sind erforderlich.
■\ .Die'-gewünschten l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine
der Formel I können aus dem
Reaktionsgemisch in Form der freien Basen isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch auf etwa 0 bis
25° C abkühlt. Die freie Base fällt dann im allgemeinen aus und kann abfiltriert oder abzentrifugiert werden. Ein
gegebenenfalls eingesetzter Überschuß eines Amins oder eines anderen Verdünnungsmittels kann durch
Destillation oder Verdampfung entfernt werden. Das l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-irnino-4-piperidino-pyrimidin
kann durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann gegebenenfalls
weiter gereinigt werden, und zwar durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie. Man kann die freie Base auch in ein Säureanlagerungssalz,
z. B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat umwandeln, welches in üblicher Weise umkristallisiert
und dann gegebenenfalls in die freie Base zurückverwandelt wird.
Die 1,2- Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-piperidino-pyrimidine
der allgemeinen Formel 1 lassen sich durch Neutralisation mit entsprechenden Mengen einer
anorganischen und organischen Säure in Mono- oder Disalze umwandeln. Die Umwandlung erfolgt in an sich
bekannter Weise, wobei wirtschaftliche Überlegungen, Löslichkeitseigenschaften des Amins der allgemeinen
Formel I, der Säure und des Säurenanlagerungssalzes eine Rolle spielen. Ist die Säure in Wasser löslich, so
kann die basische Verbindung der allgemeinen Formel I in Wasser gelöst werden, welches entweder ein oder
zwei Mol der Säure enthält; das Wasser wird anschließend verdampft.
Ist die Säure in einem verhältnismäßig nichtpolaren Lösungsmittel löslich, z. B. in Diäthyläther oder in
Diisopropyläther, so werden getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der allgemeinen
Formel I in solchen Lösungsmitteln hergestellt, die dann in äquivalenten Mengen zusammengegeben werden, so
daß das Säureanlagerungssalz wegen seiner geringen Löslichkeit in nichtpolaren Lösungsmitteln ausfällt.
Schließlich ist es auch möglich, die basische Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Säure in einem
Lösungsmittel mäßiger Polarität, z. B. einem niederen Alkanol, einem niederen Alkanon oder einem niederen
Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure, zu vermischen. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind
beispielsweise Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Anschließende Zugabe eines Lösungsmittels verhältnismäßig
geringer Polarität wie Diäthyläther oder Hexan zu der Lösung des Säureanlagerungssalzes führt zu einer
Ausfällung des letzteren. Je nachdem, ob ein oder zwei Äquivalente Säure verwendet werden, entstehen die
Mono- bzw. Disalze.
Die Säureanlagerungssalze der Pyrimidine der allgemeinen Formel I können in andere Säureanlagerungssalze
umgelagert werden, und zwar durch metathetischen Austausch des Anions des ursprünglichen
Säureanlagerungssalzes, z. B. des Chloridions, gegen ein anderes Anion, wie dies weiter oben im
Zusammenhang mit den Penicillinsalzen geschrieben worden ist.
Wie eingangs bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre
Säureanlagerungssalze blutdrucksenkende Mittel. Hierfür können diese Verbindungen in der Form der freien
Base oder in der Form der Säureanlagerungssalze eingesetzt werden, und zwar in üblichen pharmazeutischen
festen oder flüssigen Trägermaterialien, z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen, Körnchen, Sirupe,
Elixiere, Suppositorien oder sterile Wasser- oder Pflanzenöldispersionen für parenterale Verabreichung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S.e-trimethylen-
4-piperidino-pyrimidin (1)
sowie dessen Säureanlagerungssalze
sowie dessen Säureanlagerungssalze
A. Herstellung der Ausgangsverbindung
Teill
2-Amino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-
2-Amino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-
pyrimidin
Eine Mischung aus 39 g (0,24 Mol) 2,4-DichIorphenol,
4,0 g (0,06 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid und 10,0 g (0,06 Mol) 2-Amino-5,6-trimethylen-4-chlorpyrimidin
wurde 2,5 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt. Anschließend
wurde eine Lösung von 18,0 g (0,15 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser zugesetzt und
gerührt, bis die Mischung 25°C erreicht hatte. Danach
wurde die Mischung filtriert. Der auf diese Weise gewonnene feste Niederschlag wurde sorgfältig mit
Wasser gewaschen und aus etwa 500 ml 75%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man
13,5 g (76% der Theorie) der obigen Verbindung mit F.: 180-1820C.
Analyse für Ci3HnNjOa2:
Berechnet: C 52,17, H 3,74, N 14,19, Cl 23,94;
gefunden: C 52,94, H 4,03, N 14,03, Cl 24,03.
gefunden: C 52,94, H 4,03, N 14,03, Cl 24,03.
U. V. (Äthanol)
sh 220πιμ(ε= 18 530);276 ηιμ(ε = 19 189);
sh 275 ηιμ (ε = 5350); 286 ηιμ (ε = 7550).
(0,01 n-H2SO4)
(0,01 n-H2SO4)
sh 219 Γημ (ε = 28 890); sh 225 πιμ (ε = 21 625);
sh 260 πιμ (ε = 2665); sh 283 ΐημ (ε = 7650);
294 ΐτίμ (ε = 8820).
(0,01 n-NaOH)
(0,01 n-NaOH)
227 ηιμ (ε = 17 375); sh 277 πιμ (ε = 5830);
286 ιτιμ (ε = 7605).
I. R. (Hauptbanden; Mineralölnebel)
I. R. (Hauptbanden; Mineralölnebel)
3340, 3280, 3180, 3080, 1640, 1605, 1590, 1555, 1495,
1230,1170,1135,1095,1025,830,780,755 cm -'.
Teil 2
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
a) Eine Lösung aus 12,0 g (0,04 Mol) der nach Teil 1 hergestellten Verbindung, 0,06 Mol Peressigsäure und
100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden auf 58°C erhitzt.
Danach wurde die Lösung bei 58°C unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der mit 200 ml Wasser
verdünnt, geschüttelt und dekantiert wurde. Der Rückstand wurde mit weiteren 200 ml Wasser geschüttelt,
filtriert und aus einer kleinen Menge Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 3,0 g (24%
der Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 193-194°C.
Analyse WrCnHnN3O2Cl2:
Berechnet:
C 50,02, H 3,55, N 13,46, O 10,25, Cl 22,72,
gefunden:
C 49,68, H 3,46, N 12,64, O 9,70, Cl 22,35.
U. V. (Äthanol)
221 ηψ (ε = 28 390); 256 ηιμ(ε = 8485);
283 Γημ (ε = 2480); 319 Γημ(ε= 8390).
(0,01 U-H2SO4)
sh 226 ιημ (ε = 10 905); 259 ηιμ (ε = 3495);
283 ιτιμ (ε = 5950); 299 ηιμ (ε = 7490).
(0,01 n-NaOH)
222 ιημ (ε = 27 985); 256 ιτιμ (ε = 8985);
282,5 ιημ (ε= 2495); 318 ιημ (ε= 8735).
b) Eine Mischung aus 14,5 g (0,048 Mol) der nach Teil 1 hergestellten Verbindung, 200 ml Äthanol und 460 ml
Äthylenglykol wurde erhitzt, bis die Lösung klar war. Man kühlte schnell auf 0°C ab und versetzte im Verlauf
von 1,5 Stunden mit 11,9 g (0,075 Mol) m-Chlorperbenzoesäure.
Die so erhaltene Mischung wurde bei 0 bis 5°C vier Stunden gerührt, danach in eine Lösung von
5,0 g Kaliumhydroxid und 1000 ml Wasser gegossen, 18 Stunden abgestellt und schließlich filtriert. Der feste
Niederschlag wurde aus 700 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 6,0 g (40% der
Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 194-195° C.
B. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Eine Mischung aus 1,2 g (0,0038 Mol) 1,2-Dihydrol-hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 10 ml Piperidin wurde bei einer Ölbadtemperatur von 148°C 2,5 Stunden erhitzt.
Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch langsam auf etwa 25°C abkühlen, filtrierte und wusch den
erhaltenen Niederschlag erst mit Piperidin und dann mit Äther. Auf diese Weise erhielt man 0,5 g (56% der"
Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 206-2090C.
Analyse WrCi2Hi8N4O:
Berechnet: C 61,51, H 7,74, N 23,91; gefunden: C 60,99, H 8,16, N 22,39.
U. V. (Äthanol)
214ιημ(ε= 19400);268 Γημ(ε= 9665);
325 πιμ (ε =9520).
(0,0In-H2SO4)
(0,0In-H2SO4)
214 ιτιμ (ε =20 360); 255 Γημ (ε= 11325);
sh 288 ηιμ (ε = 11 325); 296 πιμ (ε = 12 565);
sh 307 Γημ (ε =9045).
(0,0In-NaOH)
(0,0In-NaOH)
268 ηιμ (ε = 12 565); 324 ΐημ (ε = 12 050).
I. R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3410, 3330, 2730, 2670, 1645, 1585, 1550, 1475, 1260,
1210,1165,1115,1045,1025 cm-'.
Setzte man eine Lösung von einem Äquivalent Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol zu ejner Lösung
der so erhaltenen Verbindung in absolutem Äthanol und versetzte anschließend mit etwa 4 Volumenteilen
Diäthyläther, so erhielt man das entsprechende Monohydrochlorid. Verwendete man 2 Äquivalente
Chlorwasserstoff, so erhielt man das entsprechende Dihydrochlorid. Mit Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ließen sich ebenfalls die entsprechenden Säureanlagerungssalze
herstellen.
i^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S.ö-tetra-
methylen-4-piperidin-pyrimidin (2) sowie dessen
Säureanlagerungssalze
A. Herstellung des Ausgangsmaterials
Teill
2-Amino-5,6-tetramethylen-4-(2-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Mischung aus 9,5 g (0,055 Mol) 2-Amino-5,6-tetraniethylen-4-chlorpyrimidin,
39,0 g (0,24 Mol) 2,4-Dichlorphenol und 4,0 g (0,06 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid wurde 2,5 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt.
Anschließend setzte man eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser zu, rührte die
Mischung 20 Minuten und ließ dann abkühlen. Der feste Niederschlag wurde aus dem Gemisch abfiltriert und
sorgfältig mit Wasser gewaschen.
Anschließend wurde aus 75%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 10,5 g (62% der
Theorie) der obigen Verbindung mit F.: 163 — 164° C.
Analyse für Ci4Hi3N3OCI2:
Berechnet: C 54,21, H 4,22, N 3,55, Cl 22,86;
gefunden: C 54,67, H 4,43, N 13,07, Cl 23,34.
gefunden: C 54,67, H 4,43, N 13,07, Cl 23,34.
U. V. (Äthanol)
sh 220 Γημ (ε= 19 300); 225 Γημ (ε= 19 550);
sh 259 Γημ (ε = 2070); sh 275 Γημ (ε = 5550);
285 Γημ (ε = 7280).
(O1OIn-H2SO4)
(O1OIn-H2SO4)
218 Γημ (ε= 25 200); sh 225 Γημ (ε= 22 600);
sh 259 ηψ(ε= 2950); sh 275 Γημ (ε= 6170);
Sh 283 Γημ (ε = 7740); 289 ηιμ (ε = 8950).
(0,01 n-NaOH)
(0,01 n-NaOH)
sh 260 σιμ(ε= 2675);sh 277 πιμ (ε= 6180);
285 Γημ (ε =8840).
I. R.(Hauptbanden, Mineralölnebel)
I. R.(Hauptbanden, Mineralölnebel)
3470, 3380, 3300, 3160, 1640, 1605, 1590, 1565, 1480.
1255,1230,1105,1070,830,790 cm -'
Teil 2
l^-Dihydro-i-hydroxy^-imino-S.ö-tetramethylen^-
(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Mischung aus 43,5 g (0,14 Mol) 2-Amino-5,6-tetramethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1200 ml Äthylenglykol und 800 ml Äthanol wurde erhitzt, bis die
Lösung klar war; diese Lösung wurde schnell auf 0 bis 50C gekühlt und mit 35,7 g (0,225 Mol) m-Chlorperbenzoesäure
im Verlauf von einer 3A Stunde versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5°C vier
Stunden gerührt, dann in eine Lösung von 15,0 g Kaliumhydroxid in 4000 ml Wasser gegossen, zum
Absetzen abgestellt und filtriert.
Der feste Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus 1000 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt
auf diese Weise 19,9 g (43% der Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 198 —2000C.
Analyse für Ci4Hi3N3O2CI2:
Berechnet: C 51,55, H 4,02, N 2,88, Cl 21,74;
gefunden: C 51,63. H 3,90,;.N 13,07, Cl 21,55.
gefunden: C 51,63. H 3,90,;.N 13,07, Cl 21,55.
709 542/14
U. V. (Äthanol)
219 Γημ (ε = 29 000);256 ηιμ(ε= 8700);
283 Γημ (ε = 2510); 321 ιημ(ε = 8150).
(O1OIn-H2SO4)
sh 220 πιμ (ε = 25 750); sh 226 ηιμ (ε = 22 900);
sh 275 ηιμ (ε =4500); sh 283 Γημ (ε =6100);
296 Γημ (ε= 7350).
(0,0In-NaOH)
(0,0In-NaOH)
223 Γημ (ε= 28 200); 256 ΐημ(ε= 9300);
283 Γημ (ε= 2300); 321 ηιμ (ε= 8800).
I. R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3330, 3000 (weit), 1650, 1625, 1585, 1570, 1480, 1225,
1100,1090,1060,880,870,850,815 cm -'.
B. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Eine Mischung aus 10,0 g(0,03 Mol) der gemäß A.Teil 2 erhaltenen Verbindung und 100 ml Piperidin wurde in
einem geschlossenen Gefäß im ölbad zunächst 2,5 Stunden auf 14O0C und dann 5 Stunden auf 156°C
erhitzt. Danach ließ man auf 25°C abkühlen. Es wurde ein Niederschlag von 4,8 g abfiltriert, der aus 500 ml
Acetonitril umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 3,7 g (50% der Theorie) der erfindungsgemäßen
Verbindung mit F.:212—214°C.
Analyse für CnH2ON4O:
Berechnet: C 62,87, H 8,12, N 22,56, 0 6,66; gefunden: C 62,59; H 8,25; N 21,42; O 5,92.
U. V. (Äthanol)
216 ιτιμ (ε = 22 350); sh 247 Γημ (ε = 6600);
271 πιμ (ε = 9900); 329 πιμ (ε = 12 100).
(0,0In-H2SO4)
216 πιμ (ε = 20 550); sh 238 Γημ (ε = 9300);
sh 261 ΐτιμ(ε= 8450);301 Γημ(ε=!3 000).
Antihypertensive Wirksamkeit
(Ο,ΟΙη-NaOH) ·
217,5 πιμ(ε= 20 600);sh 243 ^μ(ε= 7250);
27Οπιμ(ε= 9950);328 πίμ(ε= 21 000). '■■■:
27Οπιμ(ε= 9950);328 πίμ(ε= 21 000). '■■■:
1 R. (Hauptbanden, Mineralölnebel)
3440,3300,2740,1635,1585,1540,1215,11Ί5 cm-'.
3440,3300,2740,1635,1585,1540,1215,11Ί5 cm-'.
Auch von der so erhaltenen Verbindung lassen sich mit 1 oder 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff (odereiner
anderen geeigneten Säure) in absolutem Äthanol in der bereits beschriebenen Weise jeweils die entsprechenden
Säureanlagerungssalze herstellen. :'.■■·.
Gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
Hydralazin und dem aus J. PharmacoK Exptl. Therap. 151
(1966) S. 32 —37 bekannten 6-Amino-4-(diallylamino)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-s-triazin
(im folgenden Metabolite B genannt) (Vergleichsverbindungen) hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als hypotensive Mittel
verglichen: · ■
Chronische Abdominalaörten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen phathogenfreien weiblichen
Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt. Der Aortenblutdruck wurde mit einem
System aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch
elektrische Integration des Phasendruckes erhalten. Zwei nicht anästhesierte Ratten wurden jeweils oral mit
der Testverbindung behandelt. Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, der pro cm3 Wasser 10 mg
Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyporaben enthielt, oder einem geeigneten
Träger suspendiert. Die angewendete Menge betrug lOcmVkg. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde vor
und 4 und 24 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung bestimmt.
Nach diesem Testverfahren wurden die folgenden Werte für die antihypertensive Wirksamkeit erhalten:
Verbindung
Wirksamkeit
Blutdruckverminderung
24 Stunden nach
Verabreichung
24 Stunden nach
Verabreichung
LD50
(Maus),
mg/kg
1) l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S^-trimethylen-4-piperidinopyrimidin
2) l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S^-tetramethylen-4-pipcridinopyrimidin
3) Hydralazin (als Vergleichsverbindung)
4) Metabolite B (als Vergleichsverbindung)
-25 bis -35 mm Hg 562
(durchschnittlich
-30 mm Hg) bei
10 mg/kg
-30 mm Hg) bei
10 mg/kg
-10 mm Hg bei 316
10 mg/kg
-37 mm Hg bei 100
50 mg/kg
-29 mm Hg bei 50 mg/kg 200
-16 mm Hg bei 12,5 mg/kg
-13 mm Hg bei 6,25 mg/kg
-16 mm Hg bei 12,5 mg/kg
-13 mm Hg bei 6,25 mg/kg
Claims (2)
1. 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino^-piperidinopyrimidine
der allgemeinen Formel I
OH
(I)
in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren
Säureanlagerungssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US516786A US3357981A (en) | 1965-12-27 | 1965-12-27 | 1, 2-dihydro-1-hydroxy-5, 6-tri-and 5, 6-tetramethylene pyrimidines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620654A1 DE1620654A1 (de) | 1970-02-05 |
DE1620654B2 true DE1620654B2 (de) | 1977-10-20 |
DE1620654C3 DE1620654C3 (de) | 1978-06-08 |
Family
ID=24057084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1620654A Expired DE1620654C3 (de) | 1965-12-27 | 1966-12-15 | 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4piperidino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3357981A (de) |
CH (1) | CH537933A (de) |
DE (1) | DE1620654C3 (de) |
FR (1) | FR1510247A (de) |
GB (3) | GB1165924A (de) |
IL (1) | IL26911A (de) |
NL (2) | NL6618213A (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3483205A (en) * | 1967-12-22 | 1969-12-09 | Ciba Geigy Corp | Bicyclic tetrahydropyrimidines |
FR2651122B1 (fr) * | 1989-08-29 | 1994-10-28 | Oreal | Compositions destinees a etre utilisees pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3. |
US5536725A (en) * | 1993-08-25 | 1996-07-16 | Fmc Corporation | Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3168521A (en) * | 1965-02-02 | J-alkylateb-z-amino-s |
-
1965
- 1965-12-27 US US516786A patent/US3357981A/en not_active Expired - Lifetime
-
1966
- 1966-11-21 IL IL26911A patent/IL26911A/xx unknown
- 1966-11-25 GB GB52982/66A patent/GB1165924A/en not_active Expired
- 1966-11-25 GB GB7673/69A patent/GB1165926A/en not_active Expired
- 1966-11-25 GB GB7672/69A patent/GB1165925A/en not_active Expired
- 1966-12-15 DE DE1620654A patent/DE1620654C3/de not_active Expired
- 1966-12-16 CH CH1796366A patent/CH537933A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-12-26 FR FR88851A patent/FR1510247A/fr not_active Expired
- 1966-12-27 NL NL6618213A patent/NL6618213A/xx unknown
-
1976
- 1976-05-28 NL NL7605741A patent/NL7605741A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7605741A (nl) | 1976-09-30 |
GB1165924A (en) | 1969-10-01 |
GB1165925A (en) | 1969-10-01 |
IL26911A (en) | 1971-03-24 |
FR1510247A (fr) | 1968-01-19 |
GB1165926A (en) | 1969-10-01 |
US3357981A (en) | 1967-12-12 |
CH537933A (de) | 1973-06-15 |
DE1620654A1 (de) | 1970-02-05 |
NL6618213A (de) | 1967-06-28 |
DE1620654C3 (de) | 1978-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1620649C3 (de) | U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2444322A1 (de) | Triazolopyridazine und verfahren zu deren herstellung | |
DE2118261A1 (de) | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1695929C3 (de) | 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-amino-6-methylpyrimidine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE69024546T2 (de) | Verfahren zur herstellung von amidoxim-derivaten | |
DE1620654C3 (de) | 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4piperidino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2334009A1 (de) | Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2943286C2 (de) | ||
DE2601473A1 (de) | 2,3-dihydroergoline und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1745780B2 (de) | 1-sulfonylaethyl-2-methyl-5-nitroimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD141158A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen arylaminoimidazolinderivaten | |
DE2321786C2 (de) | S↑IV↑ -Benzo-1,2,4-thiadiazine | |
DE2354327A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6,7benzomorphanen | |
DE2435025C2 (de) | 4,7-Dihydro-4-oxo-thieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure und deren Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2114563A1 (de) | Substituierte 6 Phenyl imidazo eckige Klammer auf 2,1 b eckige Klammer zu thiazole | |
EP0527298B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pipazetat | |
AT394046B (de) | Neue thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE1695080A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen | |
DE2015731C3 (de) | Azamorphinanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
AT217048B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen in 7-Stellung substituierten Theophyllin-Derivaten | |
DE1126883B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen | |
DD232493A5 (de) | Verfahren zur herstellung von kondensierten as-triazin-derivaten | |
EP0306938A2 (de) | Festuclavin- und Pyroclavin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
CH463504A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 4-Chlorpiperidin-Derivate | |
DE1224322B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6-Dihydro-11 H-pyrido-[2, 3-b][1, 4] benzodiazepinen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |