DE1620654A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen - Google Patents

Description

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i Dez, 1966

£heUpjohn Company Kalamazoo.,. Michigan, V» St .A.

Verfahren ζτιτ Herstellung von

1,2-Dihyäro-i-hydroxypyrimi-

dinen ,

Die iSrfindung .betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Dihydro-t-hydroxypyrimidinen der Eormel

τ:

in welcher η 1 oder 2

H einen substituierten Aminorest der Formel

-f:

sowie

u. E„ Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder OycloalKylgruppen oder einen heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, welches den Verknüpfungspunkt zu dem Eing in der

900386/1651

BAD OBlGJNAL

oben angegebenen Formel bildet, insbesondere Aziridinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Uycloheptamethylenimino-, Cyclooctamethylenimino-, Morpholino- oder 4-(niederes Alkyl) piperazinylgruppen - wobei an das Kohlenstoffatom in jedem heterc cyclischen Rest 0 bis 3 niedere Alkylgruppen gebunden sind -

bedeuten. Stellt R die Gruppe N-^ dar, so können R^ und R₂

gleich oder verschieden, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein. Ist R ein heterocyclischer Rest, so können die Alkylsubstituente alle verschiedenen oder zu je zwei gleich sein.

Die 1,2-DIhyäro-i-hydroxypyrimidine gemäß vorliegender Erfindung können auch durch die Formeln Q

R (IA) ■

dargestellt werden. \

Die Verbindungen mit den Formeln IA und IB sind tautomere Formen der Verbindung mit der Formel I. Der Einfachheit halber wird nachstehend nur auf die Formel I Bezug genommen. Es ist jedoch zu beachten, daß die neuen Verbindungen gemäß vorliegender lirfindung im allgemeinen Mischungen der beiden tautomeren Formen darstellen, wobei die Zusammensetzung von der Ar-t des Substituenten R und der Umgebung, in der die Verbindungen vorliegen, abhängt. In manchen Fällen kann die eine oder andere der beiden tautomeren Formen vorherrschen.

Beispiele für niedere Alkylsubstituenten sind Methyl- bis Octylgruppen einschließlich der isomeren Formen derselben. Beispiele für niedere Alkenylsubstituenten sind Allyl- und 2-Methylallyl-, 2- und 3-Butenyl-, 1,2- und 1,1-Dimethylallyl-, 2-Äthylallyl-, 1- und 2-Methyl-2-butenyl-, 1,1,2-Trimethylallyl-, 1,3-Dimethyl- und 1-Äthyl-2-butenyl-, 4-Methyl-, 2-Äthyl- und 4,4-Dimethyl-2-pentenyl-, 2-Heptenyl-, 2- und 5 Octenyl-, 1 ,4-Dimethyl-4-hexenylgruppen u.a. Beispiele für niedere Cycloalkylsubstituenten sind Gruppen wie Cyclopropyl, 2-Methyl-, 2,2-Dimethyl-, 2,3-Diäthyl-, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methyl-, 3-Propyl-, 2,3?4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethyl-, 3-Pentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butyl-, 3-Isopropyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cyeloheptyl, Cyclooctyl u.a. Beispiele für niedere Aralkyl-

öiK!>3B/ 165 1

substituiert en sind Benzyl-, Phenäthyl-, 1 -Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 6-Phenylhexyl-, 5-Phenyl-2-methylpentyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-(1-Naphthy1)äthyl-, 2-(2-Naphthyl)äthy!gruppen u.a.

R kann weiterhin folgende heterocyclische Gruppen bedeuten: 2-Methyl-, •2-Äthyl-, 2-Butyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,2-Dimethylazlriainyl*); 2- und 3-Methyl-, 2-Octyl-,2,2-Dimethyl-, 3,3-Diäthyl-, 2,4,4- und 2,3,4-Trimethylazetidinyl*' j 2-Methyl-, 3-Butyl-, 2-Isohexyl-, 2,3- und 2,2-Dimethyl-, 2,5-Diäthyl-, 3-tert-Butyl-, 2,3,'5-Trimethyl- sowie 3,4-Diocty] pyrrolidinyl; 2-, 3- und 4-Methyl-, 3-.IsOPrOPyI-, 4-tert-Butyl-, 2-Methyl-5-äthyl-, 3,5-Dipentyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 2,6-Dimethyl-4-octyl- und 2,3,5-Triäthylpiperidino; 2-Äthyl-, 4-tert-Butyl-, 3-Heptyl-, 2,4- und 3,3-Dimethyl sowie 2,4,6-Tripropylhexyhyäroazepinyl; 2-Methyl-, 5-Butyl-, 2,4-Diisopropyl-, 3,3-Diäthyl- und 2,5,8-Trimethylheptamethylenimino; 3-Methyl-, 2,9-Diäthyl- und 4-Isooctylactamethyleniinino; 2-Äthyl-2-Methyl-5-äthyl-, 3,3-Dimethyl- und 2,6-di-tert-Butylmorpholino; 4-Methyl- und 4-Isopropylpiperazinyl u.a. In allen vorstehend genannten heterocyclischen Gruppen befindet sich die freie Valenz und damit der Yerknüpfungspunkt an das Kohlenstoffatom des Pyrimidinringes bei dem heterocyclischen Stickstoffatom.

Die neuen 1,2-DihydrO-i-hydroxypyrimidine der Formel I sind Amine, die in Abhängigkeit vom pH-Wert der Umgebung sowohl in Form der freien Base (nicht protonierte IOrm)alß audiin Form der Säureanlagerungssalze (protonierte Form) vorliegen können. Beständige Säureanlagerungssalze bilden sich bei der Neutralisation mit geeigneten Mono- oder Dicarbonsäuren wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Weinstein-, Malein-, Apfel-, Pamoin-, Methansulfon-, Gyclohexansulfamin-, Pikrin-, Kilchsäure u.a. Die Säureanlagerungssalze lassen sich sowohl zur Verbesserung als auch zur Reinigung der freien Basen heranziehen. Die freien Basen selbst sind wertvolle Säureakzeptoren, die zum Neutralisieren unerwünschter Säure bei chemischen Reaktionen (z.B. bei der Dehydrohalogenierung, bei welcher Wasserstoff- und Chlor-, Brom- oder Jodßtome von benachbarten Kohlenstoffatomen abgespalten werden) einsetzen.

Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit Kieselfluorwasserstoffßäure, die wertvolle Mottenschutzmittel darstellen (vgl. hierzu die DSA-

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*) Aziridinyl = Äthylenimino Q ,ν c, c c ς / ι β c -ι *) Azetidinyl = Trime thyl en imino "^v " ^ID01

Patentschriften 1.915.334 iinä 2.075.359). Sie bilden weiterhin mit "Thi ο cyansäure Salze, die "bei der Kondensation mit Formaldehyd in harzartige Materialien übergehen, die gemäß den USA Patentschriften 2.425.320 und.2.606.155 als Itzinhibitoren verwendet werden können.

Die 1,2-Dihyäro-i-hyäroxypyrimidine der Formel I gemäß vorliegender Erfindung bilden auch mit Penicillinen Salze. Diese Salee sind infol· ge ihrer Löslichkeitseigenschaften für die Isolierung und Reinigung der Penicilline, insbesondere Benzylpenicillin, wertvoll. Diese Salze werden entweder bei der Neutralisation der Yertmäungen der Formel I in Form der freien Base mit einem Penicillin in Form der freien Säure gewonnen oder durch metathetischen Austausch des Aniom eines Säureanlagerungssalzes der Formel 3/fe.B. des Ohloridions eines Hydrochlorides durch das Anion des Penicillins.

Die erfindungsgemäßen 1,2-Dihyäro-i-hyäroxypyrimiäine der Formel I bilden bei der Behandlung mit Acylierungsmitteln wie Carbonsäureanh; ariden und -Chloriden Acylate.

Die auf diese Weise gewinnbaren Acylate entsprechen folgender Formel: , OH

In dieser Formel haben R und η die bereits angegebene Bedeutung; A ist ein Acylrest.

Die Acylate der Formel II dienen ebenfalls zur Verbesserung der in Form der freien Base vorliegenden 1,2-Dihyäro-i-hyäroxypyrimidin der Formel I. Die.letzteren werden in das Acylat umgewandelt, welches beispielsweise umkristallisiert oder chromatographiert wird Das- gereinigte Acylat kann, vorzugsweise äurch Alkoholyse, deacy« liert werden.

Auch die Verbindungen der Formel II liegen im allgemeinen als eine Mischung tautomerer Formen vor. Die hier und nachfolgend der Ein-.

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SAD ORIGINAL

fachheit halber verwandte Formel II soll alle tautomeren Formen einsc&ließeu.

Auch die Acylate der Formel II sind Amine, die in Form der.freien Base und in Form der Säureanlagerungssalze existieren können. Die Säureanlagerungssalze bilden sich bei der Neutralisatinn mit geeigneten starken Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure , Perchlorsäure u.a. Die Säureanlagerungssalze dienen im allgemeinen zur Verbesserung und Reinigung der freien Basen.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung einschließlich der freien Basen und der Säureanlagerungssalze der Formel I sowie der Acylate der Formel II und deren Säureanlagerungssalze besitzen starke Pharmakologie ehe Wirkung. Sie wirken in Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen oral und parenteral als blutdrucksenkende Mittel mit gefäßerweiternder Wirkung, die zur Behandlung von Bluthochdruck und Schockzuständen verwandt werden. Sie sind außerdem AntikonzepticBfi mittel, antivirielleMittel, entzündungshemmende Mittel und stimulatoren für das Zentralnervensystem. Die Verbindungen bewirken außerdem in laboratoriumsversuehstieren wie Ratten und Hunden eine Zurückhaltung von Elektrolyten und Wasser, so daß diese Tiere größere Mengen an Hatriumionen, Kaliumionen, Chloridionen und Wasser enthalten. Derartige Tiere dienen in der pharmakologischenForschung zurPrüfung der diuretischen Wirkung neuer Verbiridungen sowie der von bekannten Verbindungen*

Die neuen 1,2-Dihydro-i-hyäroxypyrimiäine der Formel I lassen sich ge·

winnen, indem man eine Verbindung der Formel OH

in welcher X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, n^. O bis 3 ist und η die bereits angegebene Bedeutung besitztv^it einem Amin der Formel in welcher R ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung besitzt,

BAD ORIGINAL,

umsetzt. Der Phenoxy rest äer -Verbindung der Formel III wird durch den R-Rest des Amins ersetzt.

Die 1 ^-Dihydro-i-hyäroxy-^phenoxypyrimiäine der Pormel III sind ebenfalls neue Verbindungen. Abgesehen von ihrer Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I besitzen sie selbst pharmakologische Wirkungen, und zwar im wesentlichen dieselben, die vorstehend für die Verbindungen der Formel I aufgezählt worden sind.

Die 1,Z-Dihyäro-i-hyäroxy-^phenoxypyrimidine der Formel III lassen sich wiederum gewinnen, indem man ein Pyridin der Formel

in welcher X, η und n.« die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Perbenzoensäuren der Formel

in welcher Z Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Mtrogruppe bedeutet und n„ eine Zahl von O bis 5 ist. Ggfs. kann man auch andere Percarbonsäuren für die Oxidation verwenden, so beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure, Percamphersäure u.a.; von diesen verwendet man vorzugsweise Peressigsäure.

- 7 - ^ßAD ORfGiNAL

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162Q654

Pyrimidine der Formel IV werden hergestellt,Indem maxi ein Pyrimidin f der Formel " . : ; |

in welcher η die bereits: vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einemf ί Phenoxidsalz des Phenols der Formel

HP

in welcher X und H₁ die bereits vorstehend genannte Bedeutung hahen, umsetzt. ----'--

Die Yerbindungen der Formel VI sind bekannt. (Vgl, Hull et al., Ji Chem. Soc, (London), 562 (1946)).

Die Umsetzung zwischen -einem-vE^Aminio-^^chlorjpyrlmidin^ der Formel VI und dem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel VII wird durchgeführt,, indem man eine Mischung aus dem PyrimidIn und Salz auf etwa 90 "bis 150 G, vorzugsweise etwa 1QO⁰G, -erhitzt "bis die gewünschte Umlagerung stattfindet. Im allgemeinen reicht eine Erhitzungsdauer von 1 bis 5 Stunden aus; vorzugsweise erhttEt man 3 Stunden auf etwa 100⁰C.

Alkaliphenoxide, insbesondere Natrium- und Kaltumphehoxlde, werden bevorzugt, obgleich Phenoxide anderer Metalle, z.B. Magnesium, Calcium Oder Aluminium, auch verwendet werden können. Ein Mol Phenoxldsalz lsi notwendig, um 1 Mol 2~Amtno-4-chlorpyrimiäin umzusetzen j Im allgemeinen liegt kein Grund vor, andere Verhältnisse anzuwenden. Es ist jedoch von Vorteil, das Phenoxidsalz und das Z-Amino^-chlorpyrimiäin in Gegenwart von etwa 1 bis 10 oder ggfs. noch mehr Hol-des dem Phenoxidsalz entsprechenden Phenols zu erhitzen. Das Phenol dient dann all lösungsmittel und gleichzeitig als Ausgangsmaterial für das Phenoxidsalz. In letzterem Fall wird ein Mol eines Metallhyäroxiäes, welches

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dem Metall in dem Phenoxidsalz entspricht, z.B. Natriumhydroxid und Kaiiumhydroxid, zu einer ausreichenden Menge des Phenols der Formel YII zugesetzt, so daß sich die gewünschte Menge des Phenoxidsalzes bildet und trotzdem genug Phenol als Lösungsmittel übrig bleibt.

Bei der Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes und des Phenols als Lösungsmittel ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxid in fester Form zuzusetzen und das Wasser durch vorheriges Erhitzen auf etwa 100 C zu entfernen. Anschließend wird das Chlorpyrimidin zu der Phenoxid-Phenol-Mischung zugesetzt.

Andererseits ist es auch möglich, Chlorpyrimidin, Metallhydroxid und soviel Phenol zusammenzumischen und zu erhitzen, daß sich einerseits das Phen- oxid bilden kann und andererseits genügend Lösungsmittel übrjj bleibt.

Anstelle von Phenol kann auch ein anderes inertes flüssiges Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, für die Reaktion verwendet werden. .

Das gewünschte 2-Amino-4-phenoxypyrimidin der Formel IV kann in üblißhei Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe einer ausreichenden Menge einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung, in welcher sich das Phenol (falls ein solches verwendet wurde) löst. Anschließend wird das gewünschte Produkt abfiltriert oder abzentrifugiert. Ggfs. kann das Phenoxypyrimidin durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt werden.

Die Umsetzung zwischen dem 2-Amino-4-phenoxypyrtnidin der'Formel IV und einer Per carbonsäure unter Bildung der 1, 2-Dihyäro-1-hyäroxy~4··^l·ph.enoxypyrimidine der Formel III wird durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in einem inerten flüssigen Lösungsmittel, vermischt. Obwohl man ganz allgemein, wie bereits gesagt, Percarbonsäuren für die Oxidation verwenden kann, setzt man vorzugsweise Perbenzoesäuren der Formel V ein. Säuren der Formel V sind bekannte Verbindungen (vgl. hierzu Braun, Organic Syntheses, Band 1, 2. Ausgabe, 431 (1941) und Silbert et al., J. Org. Chem. 27, 1336 1962). Wenn in den Verbindung gen der Formel V n₂ 2 oder größer ist, können die Z-Substituenten

gleich, oder verschieden sein. Beispiele für Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für niedere Alkylgruppen sind Methyl- bis Octylgruppen einschließlich der isomeren Formen derselben. Beispiele für niedere Alkoxygruppen sind Methoxy- bis Octyloxy· gruppen einschließlich der isomeren Formen derselben. Zu den geeigneten oxidierenden Säuren der Formel V gehören die Perbenzoesäure selbst, o-, m- und p-Chlor- und Bromperbehzoesäure sowie 3_f5-Dichlo3 2,3,5,6-Tetrachlor-, 3,4-Dimethyl-, Pentamethyl-, o-, m- und p-'.;;-.-Methoxy-, 3-Nitro-, 2,4-Dinitro-, ^-Chlor-^methoxy-, 3-Chlor-4-

nitroperbenzoesäure u.a.

Die Umsetzung zwischen dem Pyrmidin der Form IY und der Perbenzoesäure der Formel T wird so durchgeführt, daß die beiden Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen unter 50⁰O, vorzugsweise etwa -10° und +10⁰C vermischt werden. Ggfs. kann man auch bei höheren oder tieferen Temperaturen arbeiten. Im allgemeinen vermischt man die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten flüssigen Lösungsmittels und rührt die Mischung solange,bis die Reaktion vollständig ist.^! Für die Umsetzung sind im allgemeinen etwa 1 bis 8 Stunden erforderlich. Geeignete Verdünnungs- bzw. lösungsmittel sind beispiels'-weise F-Alky!pyrrolidonewie N-Methy!pyrrolidon, niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropy!alkohol, die Butanole Γ und Pentanole, niedere Alkanol- und Glykolester von niederen Alkan carbonsäuren wie A'thyl-, Butyl- und Pentylacetat, Äthylen- und Diäthylenglykolmonoacetat, Aceton, Äther wie Diäthyl-, Diisopropyl-, Äthylenglykolmonoäthyl- und Diäthylenglykolmonobutyläther u.a. Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formel IY zu Perbenzoesäure der Formel V kann innerhalb weiter Grenzen verändert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Verhältnissen von etwa 1:1 bis 1:5, vorzugsweise etwa 1 :1, 5 bis 1:2,5.

V/ird anstelle einer Perbenzoesäure eine aliphatische Persäuren.B. Peressigsäure, für die Oxidation verwendet, so führt man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 30 bis 80⁰C, vorzugsweise · 55 bis 65⁰O,durch. Die Umsetzung erfordert dann etwa 3 bis 20 Stund-en, vorzugsweise etwa 18 Stunden. Als lösungsmittel verwendet man vorzugsweise dieselbe Säure (z.B. Essigsäure^ von der die Persäure abgeleitet ist (z.B. Peressigsäure).

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Die 1 ,^-Dihyäro-i-hyäroxy-^phenoxypyrimidine der Formel III können nach der Oxidation aus dem Reakt ions gemisch, in üblicher tfeise isoliert werden, z.B. durch sukzessives Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, lösung der Base der Formel III in wäßriger Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Entfernung unerwünschter wasserunlöslicher Nebenprodukte durch Filtrieren, Neutralisation des sauren Filtrates und Abtrennung des Produktes der Formel III durch Filtration, Extraktion oder Chromatographie. Das isolierte Material kann wiederum in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch ümkristallisation aus einem geeigneten lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, durch Herstellung des Säureanlagerungsalzes, z.B. des Hydrochlorides oder des sauren Phosphates und UmkiSstallisation dieses Salzes mit anschließender Zurückverwandlung des Salzes in die freie Base in üblicher Weise.

4»

Die Umsetzung zwischen dem 1 ^-Dihydro-i-hydroxy-^phenoxypyrimidin der Formel III und einem Amin der Formel RH, in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur Bildung von 1,2-Dihyäro-i-hyäroxypyrimiäin der Formel I wird durchgeführt, indem man die Reaktion teilnehmer vermischt und das Gemisch auf eine Tem-peratur von etwa 100 bis 20O⁰C, vorzugsweise etwa 125 bis 175°C» erhitzt. Man verwendet die Reaktionsteilnehmer wenigstens in äquImü/Laren Mengen. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das Amin im tFberschuß, beispielsweise etwa 2 bis 20 Mol Amin pro Mol Pyrmidin zu verwenden, wobei das überschüssige Amin als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wirkt. Außerdem kann ein inertes organisches Lösungsmittel in dem Reaktionsgemisch vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialky!formamide, insbesondere solche, bei denen die Dialkylsubstituenten dieselben sind wie die in dem Amin und den Alkanolen.

Besitzt das für die Umsetzung herangezogene Amin einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt, so daß es leicht während der Umsetzung aus dem Kolben entweichen kann., so arbeitet man vorzugsweise in geschlossenen Gefäßen, z.B. in dickwandigen verschlossenen Glasrohren oder in geschlossenen Metallautoklaven.

Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 20 Stunden. Die gewünschte Umlagerung geht bei höheren iPemperaturen schneller vqn-

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statten als "bei niedrigenTemperaturen. Darüber■ hinaus verläuft Öle umlagerung schneller und bei niedrigeren Temperaturen,wenn der Phenoxyrest 2 oder 3 Halogensubstituenten aufweist, d.h. wenn n* in. der Formel III 2 oder 3ist, als wenn weniger oder gar.kein Halogen _ vorhanden ist. In den letzteren Fällen, insbesondere dann, wenn kein Halogen im Phenoxyrest vorhanden ist, wird die Umlagerung im allgemeinen durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium.zum Reaktionsgemisch beschleunigt. Torzugsweise setzt man ein Atomäquivalent Alkalimetall pro Mol Pyrimidin zu. Auch die Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure wie JPerriehlorid mit dem Alkalimetall beschleunigt die Umlagerung oder ermöglicht dieselbe bei niedrigeren Temperaturen. Etwa Ό,Ό1 bis 0,001 Mol^Äquivalente Ferriehlorid pro Atomäquivalent Alkalimetall sind erforderlich. "

Beispiele für primäre Amine, die für die Umlagerungsreaktion geeignet sind, sind: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isqpropyl-, Butyl-j Secbutyl-, Pentyl-, Isopentyl^_r Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, 2-Hethylallyl-, 2- und 3-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 4,4-dimethyl-2-pentenyl-, GycTobutyl-, Oycloiiexyl-, 4-'tei:.t-ⁱ'iBütyieyciohexyl- _f; Benzyl-, Phenethyt-^.'a. Beispiele für geeignete sekundäre Amine sind! Dimethyl-, Diäthyl-, F-Methyläthyl-, Dipropyl-, If-A'thyiisopropyl-, Di-sec-butyl-, N-^MethyIbutyl-, Dipentyl-, N-lthyl-2,4-iimethylpentyi-N-Methyloctyl-, Diheptyl-_f diallyl-, N-Me thy !allyl-, Di-(1^e thy 1- ; allyl)-, Di-Ca-methylallyl)-, ii-lthyl-i-methylallyl-^ N-Propyl-2- _ äthylallyl-^ Di-C2-pentenyl)-^ Di-(3-butenyl)-,^:Iü-(4-hexenyl)-, \ N-Butyl-2-butenyl-, F-Methyleyclohexyl^, Bicyclohexyl^-,."■" ΪΓ-Äthylbenzyl Dibenzyl-, Di-(4--methyl-3-hexenyl)7^f, Athylenimin, 2-Methyl- und 2,2-Dimethyläthylenimin, Trimethylejctimin, 2«Äthyl-, 3-Oetyl-, 3,3-Dimethyl- und 2,g^-Trimei^ltcImethylenimin, Pyrrolidin, a-Propyl-, 3-Butyl-, 2-Isohexyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,2,4-Trimethyl-,; 2,5-Diäthyl^- und 3,4-Dioctylpyrroliäini Piperidin, -2-Methyl-·, 3-A"thyl-,4-Butyl-, 2,4,6-Trimethyl-, Z-Metbyl-^-äthyl- und 3,5-Bipentylpiperidin, Hexahydroazepin, 2-lthyl-, 4-tert-Butyl-, 3,3-Dimethyl- und 2,4,6-Tripropylhexyhydroazepin, Heptamethylenimin, 2-Methyi- und 2,4-Diisopropylheptamethylenimin, Oetamethylenimin, 4-Isooctyloctamethylenimin, Morpholin, 2_rÄthyl-_r 2-Methyl-5-äthyl- und 2,6-Dimethylmorpholin^ Ii-Methylpiperazin u.a. ' ; _:

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Die gewünschten 1,2-Dihydro-i-hydroxypyrimidine der Formel I. können aus dem Reaktionsgemisch, in Form der freien Basen isoliert,werden, indem man das Reaktionsgemisch auf etwa O bis 25°C abkühlt. Die freie Base fällt dann im allgemeinen aus und kann abfiltriert oder abzentri« fugiert werden. Ein ggfs. eingesetzter Überschuß eines Amins oder , eines anderen Verdünnungsmittels kann durch Destillation oder Verdampfung entfernt werden. Das 1,2-Dihydro-i-hyäroxypyriOiiäin kann durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann ggfs. weiter gereinigt werden und zwar durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie. Man kann die freie Base auch in ein Säureanlagerungssalz, z.B« das Hydroehlorid oder saure Phosphat umwandeln, welches in üblicher Weise umkristailisiert und dann ggfs. in die freie Base zurückverwandelt wird.

Die 1 ,2-Dihydro-i-hydroxypyrimiäine der Formel I lassen sich durch Neutralisation mit entsprechenden Mengen einer anorganischen und organischen Säure in mono- und dicarbonsaure Salze/amwandeln. Die Umwandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei wirtschaftliche Überlegungen, Löslichkeitseigenschaften des Amins der Formel I, der Säure und des Säureanlagerungssalzes eine Rolle spielen. Ist die Saun in Wasser löslich, so kann die basische Verbindung der Formel I in Wasser gelöst werden, welches entweder ein oder zwei Mol der Säure enthält; das Wasser wird anschließend verdampft. Ist die Säure in einem verhältnismäßig nicht polaren Lösungsmittel löslich, z.B. in Diäthyläther oder in Diisopropyläther, so werden getrennte Lösungen der Säure und der "basischen Verbindung der Formel I in solchen Lösungsmitteln hergestellt, die dann in äquivalenten Mengen zusainmengegeben werden, so daß das Säureanlagerungssalz wegen seiner geringen Löslichkeit in nicht polaren Lösungsmitteln ausfällt. Schließlich ist es auch möglich, die basische Verbindung der Formel I mit der Säure in einem Lösungsmittel mäßiger Polarität, z.B. einöm nieder®. Alkanol, einem niederen Alkanon oder einem niederen Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure zu vermischen. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind beispielsweise Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Anschließende Zugabe eines Lösungsmittels verhältnismäßig geringer Polarität wie Diäthyläther oder Hexan zu der Lösung des Säureanlagerungaalzes führt zu einer Ausfällung des letzteren. Je nachdem, ob ein oder zwei

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Äquivalente Säure verwendet werden, entstehen die Mono- bzw. Dicarbon-

säuresalz*.

Die Säureafclagerungasalze der Pyrimidine der formel I können in andere Säureanlagerungssalze umgelagert werdenj und zwar durch metathetischen Austausch des AnIons des ursprünglichen Säureanlagerungssalzes, z.B. des Chloridiöns, gegen ein anderes Anion, wie^iiSsweÖer oben im Zusammenhang mit den Penicillinsalzen geschrieben worden ist·

Die Aeylate der 3?ormel II können hergestelltwerden*indemman ein 1,2-Dihydro-t-hydroxypyrimidin der JOrmel I mit der^e^tspreehenäen ' Menge eines Acylierungömitteis, -VoeZugsWeise^^ in öegenwsrt ."eines- IiJsunga mittels versetzt* \

An sich kann jedes beliebige Acylierungsmittel verwendet werden! z.B. Anhydride j gemischte Anhydride und Säure chloride von Alkan--, öyoloalkan-_t Alken-, Oycloalken- und Aralkanoarbonsäurea^sowie von aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren. Diese Anhydride und Säurechloride können an jedem beliebigen Eohlenstoffatom (äußer dem öarbony!kohlenstoffatom) substituiert sein, vorausgesetzt, äaS die Substituenten mit dem Dihydropyrimidin nicht reagieren. Beispiele fitr Substituenten dieser Art sind Alkylgruppen wie Methyl, Butyl, Deoyl, Alkoxygruppen wie Methoxy, Ithoxy, Pentyloxy, Alkylthiogruppen wie Methylthlo, Propylthio, HeptylthiOj Bialkylaminogruppen wie Dimethyl- , amino, DIäthylamino, Dihexy!amino, Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonylj» Propoxycarbonyl, lionoxycarbonyl^Aeylgruppen wie Acetyl, Buty ryl, Carboxamidogruppen wie Benzamido, Acetasldo, Nitrogruppeh, FluorgruppeWcyangruppen u»ä„ Chlor, Brom und Jöö köimen ebenfalls als Substituenten am aromatischen Seil von Äcylierung^mitteln vorhanden sein.

Beispiele für gseignete Anhydride sind folgende: Sssig-f, Bropion-, Butter-, Isobutter-, Acryl-, Aoroton-, Gyclohexancarbon-> Benzoe-, Haphthalincarbon-, JPurancarbpnsäureanhydrid u.a. sowie die entsprechen» den Anhydride, die mit einemoäer mehreren der vorstehend genannten Su' stituenten substituiert sind, Beispiele für geeignete -Sam?©chloride sind Acetylj Propionyl_? Butyryl_f Isobutyryl, Deoanoyli ieryXoyl, Croto· noylj Cyclohexancarbonyl, 3-Cyclohexencarbonyl, Phenylaoetyl, Bernsteil säure, Benzoyl, Faphthoyl, lüroyl, ■ 3-Pyrid inoarbonyl_r Phthaloylchlorid

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u.a. sowie die entsprechenden Säurechloride, die einen oder mehrere Substituenten der vorstehend genannten Art tragen. Das Acylierungsmittel sollte wenigstens in äquimolaren Mengen verwendet werden.

Die Acylierung verläuft bei Temperatüren von etwa - 20 bis etwa +50⁰O im allgemeinen schnell. Man kann in geeigneten Lösungsmitteln wie A'ther, z.B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Ketonen wie Aceton und Methyläthy!keton, Estern wie Methylacetat und Ä'thylacetat, Acetonitril Byridin, Chloroform u.a. arbeiten. Das Acylat scheidet sich oftmals aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form ab und kann einfach durch !Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen werden. Anderenfalls muß das !lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, verdampf i werden. Die Acy late können in üblicher Weise, es.B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt werden.

Dihydropyrimidincarboxylate, die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt worden sind, können in einfacher Weiee in die freie Base zurückverwandelt werden, indem man eie in einem niederen Alkanol z.B. Methanol oder Xthanol erwärmt. Durch gleichzeitige Behandlung mit einer Base, z.B. Ammoniak, oder einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, wird die Alkoholyse beschleunigt.

Wie eingangs bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. die Verbindungen dsr Formeln I, II und III einschließlich der freien Basen und der Säureanlagerungssalze derselben blutdrucksenkende Mittel, Antikonzeptionsmittel, antivirielle Mittel, entzündungshemmende Mittel und Stimulatoren für das Zentralnervensystem von Vögeln und Säugetieren einschließlich Menaaheiru Für äi© vorstehend genannten Zwecke insbesondere für die Anwendung als blutdrucksenkende Mittel können die Verbindungen in der Form der freien Base oder in äer Form der Säureanlagerungssalze eingesetzt werden, und zwar in üblichen pharmazeutischen festen oder flüssigen !DrägeKiaate-rialien wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Körnchen, Sirupen_s Elixteen, Suppositorien, sterilen Wasser- oder Pflanzenöldispersionen für parenterals Verabreichung u«ä, allein oder in Kombination mit anderen Ph&rm&zeutika. Für die Kombination kommen beispielsweise Diuretic«^ ihs' sympathische das Nervensystem blockierende Mittel, ganglionMoekUmrande

9 0 S S B β / 1 6 S 1 ■ BAD

Mittel, periphere Vasodilatoren, Beserpinoide, Beruhigungsmittel, Sedativa, Müskelentspannungsmittel, Antihistamine und andere krampflösende Mittel infrage. .

Zur Herateilung von Pulvern werden die aktiven Bestandteile ausreichend fein zerkleinert und mit entsprechend zerkleinerten Trägermaterialien vermischt. Das Trägermaterial kann zum Beispiel aus einem eßbaren Kohlehydrat wie Stärke bestehen. Ggfs. können noch Süßstoffe und andere Geschmacksstoffe zugesetzt werden. .-"".:.

Kapseln werden hergestellt, indem man eine !Pulvermischung der hier beschriebenen Art in vorgeformte Gelatinefolien einhüllt. Als Hilfsmittel für die JFÜlloperation verwendet man ein Gleitmittel wie Talkum, Magnesiumatearat oder Oalciumstearat. ;

Tabletten werden hergestellt, indem man -die-PulVermischung, die körnig sein oder in Breiform vorliegen kann, mit einem Gleitmittel versetzt und zu Tabletten verpreßt. Die Pulvermischung wird hergestellt, indem man die in geeigneter Weise zerkleinerte aktive Substanz mit einem Streckungsmittel wie Stärke, lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat^ Calciumsulfat u.a. versetzt. Die Pulvermischung kann entweder granuliert oder mit einem Bindemittel wie Syrup, Gelatinelösung, Methylcelluloselösung oder Acaciaschleim angefeuchtet und durch ein Sieb ge--

preßt werden. Von dieser Kaßgranulier^echnik abgesehen kann die-Pulver· mischung auch verdichtet, d.h. durch eine Tablettiermaschine geführt werden, worauf die entstandenen großen Tabletten in Körnchen zerbrochen werden. Die Körnchen werden erneut mit einem Gleitmittel versetzt. damit sie an den tablettenbilä-enäen Stempeln nicht anhaften. Als

' '-■.-■■ - f

Gleitmittel kommen für diesen Zweck Stearinsäure, Stearate, Talkum oder Mineralöle infrage. Die gleitfähig gemachte Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt. j

Auf die Tabletten kann ein Schutzüberzug aus Schellack oder Zucker und Methylcellülose sowie ein glänzender Überzug aus Oarnaubawachs aufge- _: bracht werden. ■■■ ...-.·

- ¹⁶ " 9 0 3 8 8 6/1651

Oral einzunehmende Flüssigkeiten wie Syrupe und Elixiare werden so, her-» gestellt, daß je ein Teelöffel voll des Gemisches eine vorbestimmte Menge der aktiven Substanz enthält.

Zur Herstellung ©in.es Syrups wird das aktive Mittel in einer mit etttsprechenden ©©sdHsacksstoffen versetzten wäßrigen Zuckerlösung dispergierte In entsprechender Weise werden Elixiare unter Verwendung wäßrig alkaholißcher iDräg-er hergestellt. Elixiere v/erden vorzugsweise dann hergestellt _? wenn ä&& therapeutische Mittel nicht ausreichend wasserlöBlioh ist_β - .

' Zur parenteralea Verabreichung können wäßrige Flüssigkeiten hergestellt vreröen. Eine abgemessene Menge der aktiven Substanz wird in eine Ampul« le eingebrachts anschließend wirä öie Ampulle mit dem Inhalt sterilisiert und v"©£BehXössen_e Eine zweite Ampulle wird mit sterilem Wasser für die Injektion'gefüllt; aus dem Inhalt beider Ampullen wird vor äer Yeratastelmag ©ime- Dispersion hergestellt, In dem sterilen Wasser können ein lokales Anasthetikum sowie ein Puffermittel gelöst sein. Wäßrige !Lösungen für die parenterale Verabreichung können auch mit den vorstehend erwähnten pharmakologisch zulässigen Salzen der aktiven Bestandteile hergestellt werden.

Suspensionen für die parenterale Verabreichung können hergestellt werden, indem man die aktive Substanz in einem für diese Zwecke zulässigen pflanzlichen Öl mit oder ohne weitere Zusätze suspendiert, in Ampullen einführt und sterilisiert.

Für die orale Verabreichung in der Veterinärmedizin werden die aktiven Bestandteile in Form von Futterbeimischungen hergestellt. In den Futterbeimischungen liegt der aktive Bestandteil in Mischung mit einem eßbaren !Trägermaterial wie Stärke, Hafermehl, Mehl, Oalciumcarbonat, !Talkum, getrocknetem Fischmehl u.a. vor. Das Vorgemisch wird dann dem regulären Futter zugesetzt, so daß sich in diesem die entsprechende Dosis an aktiver Substanz ergibt* *·

Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können also in ganz verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen verabreicht werden, wobei die Zusammensetzung der Dosierungsformen gemäß vorliegender Erfitr *

. 9 03886/1651

' BAD ORIGINAL

dung zum ersten von den außergewöhnlichen Eigenschaften des aktiven Materiales und des besonderen therapeutischen Effektes, der erreicht werden soll und zum anderen durch die Beschränkungen, die sich aus dem Herstellungsverfahren der jeweiligen Dosierungsform ergeben, bestimmt wird. . '.

Die Menge an aktivem Material, die in einer bestimmten Dosierungsf orm verabreicht wird, hängt vom Alter, Gewicht und der Kondition des Satienten ab} dasselbe gilt für die Häufigkeit und Art. der Verabreichung, Im allgemeinen kann eine Dosis von etwa 0,1 bis 3f>_f vorzugsweise etwa 0,3 bis 10, mg/kg Körpergewicht ale ausreichend angesehen' werden. In der. Humanmedizin liegt die tägliche Q-esamtdosis. bei etwa 5 bis 500 mg, die in etwa 3 bis 4 Einzeldosen verabreicht werden kann. Die Dosis für Erwachsene liegt vorzugsweise bei etwa 25 bis 200 mg. Die in der Veterinärmedizin angewandten Dosen entsprechen -denen, die in der Humanmedizin angewandt werden, wobei sich infolge des höheren oder geringeren Körpergewichts der zu behandelnden Tiere größere oder kleinere Dosen ergeben.

Das aktive Material kann in der pharfflaae^ti sehen Dosierungsf orm entweder allein öder in Verbindung mit anderen aktiven Bestandteilen enthalten sein, deren Menge unabhängig von der Menge der erfinäungsgemäßeh aktiven Substanz bestimmt wird. Die Srfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können mit folgenden anderen pharmazeutischen Mitteln in den angegebenen Mengen kombiniert werden: drucksenkenden Mitteln wie oc-Methyldopa 100-250 mg, mit>JDiuretioa wie Minophyllin ί00τ200 mg, Bendroflumethiazid 2.5-5 mg, Hydrochlorthia^id 10-50 mg, Trichlormethiazid 2-4 mg, Iriamteren 25-100 mg, Ithossolamid 50-250 mg, Amisometraäin 200-400 mg, Spironolacton 25-100 mg, Bloe&ierungsmittel für das sympathische Nervensystem wie Guanethiäinsulfat 10-50 mg, Bethanidinsulfat 5-20 mg, ganglioiiblockierende Mittel wie Pentoliniumbitartrat 20-200 mg, Mecamylamin-Hydrochlorid 2.5-5 mg, HexamethoniuiaGhlöriä 125-250 mg, Chlorisondaminchlorid 25-100mg, periphere Vasodilatoren ■wie Hydralazin 10-100 mg, beta-Byridylearbinol 50-150 mg,Mebutamat IOC -300 mg, Drogen vom Syp des Eeesrpins wie Heaerpin 0,1-1 mg , Alsöroxylon 2-4mg, Syrosingepin 0₉5-2 mg, Deserpidin 0,1-1 mg_s BtruMgungömittel wie Meprobamat 200-400 mg, Aetyiurea 100-300 mg, OhloräiazepOxid-Hydrochlorid 5-20 mg, Promasd.n-HydroChlorid 25-150 mg, Diazepan 2-10 mg

Sedative wie Phenobarbital 8-60 mg, Methyprylon 50-100 mg, Amobarbital 20-40 mg, A'thehlorvynol 100-200 mg, Muskelentspannungsmittel wie Papaverin-Hydrochlorid 20-100 mg, Carisoprodol 20Q-400 mg, Phenaglycodol 200-400 mg. ' -' ' -

Die folgenden Beispiele erläutern die besten Methoden zur Durchführung der vorliegend enErf indung*

Beispiel 1 ·

-5,6-trimethylen-4-piperidinopyrimidin

(1) j deren Säureaöi&geinmgiäälzö unf Äoylate

Seil A 2-Amino-0, 6-trimethylen-4-( 2,4-dichlorophenoxy)-pyrimid in (1A)

Eine Mischung aus 39 g (0_f24 Mol) 2,4-Dichlprphenol, 4,0 g (0,06 MOL) iKaliumhyäroxid und 1QfO g (0_?06 Mol) 2-Amino-5r6-trimethylen-4-

chlorpyrimidin wurden 2,5 Stunden auf 90-100⁰O erhitzt. Anschließend wurde eine lösung von 18,0 g (0,15 Mol) SS^igem Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser sügegeben und gerührt,biö die Mischung 25⁰O erreicht hatte. Danach wurde die Mischung filtriert» Der auf diese Weise gewonnene feste Niederschlag wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und aus etwa 500 ml 75$igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 13,5 g (76$ der Theorie) äer Verbindung- (1A) mit f. s 180-182⁰O.

Analyse ; .

berechnet für O₁₅H₁₁N₅OGl₂: 0,52,72; H, 3,74; N₁ 14,19; 01, 23,94. gefundent 0, 52,94; H, 4,03; N, 14,03; Cl, 24,03.

U.V. (Ithanol) sh 220 mu (E=18,530); 276 mu (E= 19,189);

sh 275 mu (E=535°)i 286 mu(E=755O).

(0,01 ϊί H SO ) gh 219 muCls28_f890)jsh 225 mu(E=21«625); ² , * sh 260 mu(E=2665ll 9b mu(S=765O);

294 mu(E=8820).

(0,01ITNaOH) 227 mu(Ei17*375); sh 277 mu(E=5830)j ^: '"■-■■ ■ Z&b'im{B*rjeO5). ■

I.R. (Hauptbandenι Mineralölnebel) 3340, 3280, 3180, 3080_s 1640, 1605, 1590, 1555, 1495, 1230, 1170, 1135, 1095, 1-025, 830_£ ?3ö, 755 cm~l

*In diesem und den folgenden 909888/1 "6 51 Analysenberichten bedeutet a® 10 - '
Ende der Beispiele mu=Millimikrorif Hbf BAD ORIGINAL

Arbeitet man wie- in. Beispiel 1, !Teil A₉ angegeben, verwendet jedoch anstelle von 2_S4-Dichlorp£tenol Phenol? p-?Öhlorphenol5 p-Bromphenol? 2₉4-Di"bron©iienol ? m-Fluorphenol u»a._s so erhält man Jeweils 2-

n©-5 ₈ S~ i (

Sitte lösiffig-.sos ;12_SO -g- (Ö_ÖO4 I€©1) des?' ?©EMMöag '(1A)₉ ;o,06 Mol

"und 100 ml fesig©ätir© traBä® 20 "SttsaÖa aiaf 58⁰G

tmrSe üi.® g

Syräp ©ingeengt₉ ö©i? mit 200 _

Imatiert wurde_a B©r Eücksteiid traräe mit, ^elteresi SOO sal Wasser gesohütteltj filtriert tmä aus einer kleinen Menge ■ Acetonitril umk lisiert. I4@,n erhielt auf diese Weise. 3_s0■ g. (24^ der" fheorie) der Terbindung (1B) mit-P. ί

Analyse;

berechnet iür O₁₅H₁^,O₂₂

σ| 50,02? H, 3»55J UV 15,46? 0, 10>25i Ölt 22,72. gefunden: C, 49,68? H, 3,46?U, 12,64? 0, 9,70? Cl, 22,55.

U.V. (Äthanol) 221 mu(E=28,39P)? 256 mu(®=8485)?

283 rau(E=248O)? 319 mg(E=8390). (0,0IaH₂SO₄) sh 226 ma(E=10,905)? 259 mu(E-3495>?

285 ma(E=595O)? 299 nm(E=749O).

(0,01ϊί HaOH) 222 muCE=27,985)? 256 mu(E=8985)?

282,5 ΠΗΐ(Ε=2495)? 318

(2) Eine Mischung aus 14»5 g (0,048 Mol) der Yerbindtsng (IA), 200 ml Äthanol und 460 ml Zthylenglykol wurde erhitzt, bis die lösung klar war* -Man kühlte schnell auf O⁰C ab und versetzte im Verlauf von 1,5 Stunden mit 11,9 g (Ό,075 Mol) m-GhlorperbenzOesäure. Die so erhalte ne Mischung wurde bei Obis 5°C vier Stunden gerührt_t danach in eine Lösung von 5,0 g Ealiumhydroxid und 1Ö00 ml Wasser gegossen, 18 * Stunden abgestellt und schließlich filtriert. Der feste Niederschlag

909880/1651

BAD ORJGiNAL

wurde aus 700 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese. Weise 6,0 g (40$ der Theorie) der Verbindung (1 B) mit F.: 194-195⁰C.

Arbeitet man wie in Beispiel 1, Teil B (2) angegeben, verwendet jedoch anstelle von m-Chlorperbenzoesäure in getrennten Versuchen nacheinander Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-"DiChIOr-, p-Methyl-, m-Nitro- und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man jeweils dasselbe *Produkt, nämlich die Verbindung (1B). . *

Arbeitet man wie in Beispiel 1 in den Teilen B(1) und (2) angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (IA) ATM -4-phenoxy-, ATM-4-(p-chlorphenoxy)-, ATM-4- (p-bromphenoxy)-, ATM-4- (2,4-dibromphenoacy )« und ATM-4-(m-fluorphenoxy)pyrimidin, so erhält man jeweils ein 1,2-Dihydro-1-hyäroxy-2-imino-5»6-trimethylen-4-(Y)-pyrimiäin, in welchem (T) entweder (phenoxy), (p-chlorphenoxy), (p-bromphenoxy), (2,4-dibrom» phenoxy) oder (m-fluorphenoxy)- bedeutet.

Durch Zugabe von absolutem Äthanol, welches ein Äquivalent Ohlorwasser» stoff enthält, zu einer lösung der Verbindung (1 B) oder eines anderen in 4-Stellung substituierten 1^-Dihyäro-i-hydroxy^-iniino-S^-trimethylen-pyrimidins (Beispiel 1, Teil B) in absolutem Äthanol und anschließende Zugabe von etwa 4 Volumenteilen Diäthyläther erhält man die entsprechenden 1 ^-Dihyäro-i-hydroxypyrimiäin-Hydrochloride. In gleicher Weise lassen sich mit Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Bernsteinsäure die entsprechenden Säureanlagerungssalze der 1,2-Dihydro-i-hyäroxypyrimidine erhalten.

Teil C 1,2-I3ihyäro-1-hyäΓoxy-2-imino-5,6-trimethylen-4-ρiperiäinpyrimidin (1C)

Eine Mischung aus 1,2 g (0,0058 Mol) der Verbindung (1B) und 10 ml Piperidin werden bei einer Ölbadtemperatur von 148⁰C 2,5 Stunden erhitzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemiseh langsam auf etwa 25 C abkühlen, filtriert und wäscht den erhaltenen Niederschlag erst mit Piperidin und dann mit Ä'ther. Auf diese Weise erhält man"O,0-g . (56$ der Theorie) der Verbindung (1C) mit 5¹. s 206-209⁰C.

Analyse:

•berechnet für O₁₀H₁ oli.O: C, 61,51; H, 7,74," N, 23,91

^{12 1Ö} ^ 909886/1651

*·
ATMs Abk. f, 2-Amino-5,6- - 21 - · _{R4n OD},„,,,

trimetnvlen- BAD ORIGJNAL

gefunden O, 60,99; H, 8,16f U, 22,39
U.V.»(Äthanol) 214 mu (E=i9.4OO)j 268 mu(l«96$5)i . 325 mu (©=9520). ... (0,01^H₂SO₄) 214 mu (E= 20,360)? 255 muX.E-11 ,325)i sh 288 nra(E=11_f325)i 296 muCB=12_t565)? sh 307 mu(E=9O45)

(0,O1n NaOH) 268 mu(E=12,565)J 324 mu(E=12,050.

I. R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3410, 3330, 2730, 2670, 1645, 1585, 1550, 1475, 1260, 1210, 1165, 1115, 1045, 1025 cm""¹.

Gibt man eine I>ösung von einem Äquivalent Chlorwasserstoff in absolute! Äthanol zu einer lösung der Verbindung (1 G) in absolutem Äthanol ,und versetzt anschließend mit etwa 4 Volumenteilen Mäthyläther, so erhält man das entsprechende Monohyärochlorid» Verwendet man.2 Äquivalente Chlorwasserstoff, so erhält man das entsprechende Dihydrochlorid. Mit Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,Maleinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure lassen sich ebenfalls die entsprechenden Säureanlagerungssalze, herstellen.

Ersetzt man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 Seil C das Fiperidin durch Dirnethylamin, Diäthylamin, Dibutylamin, N-Methylbutylamin, IT-Ithylhexylamin, Butylamin, OctylamiB._a Diallylamin, Picrotylamin, !Di-X2 hexenyl)amin, F-Methylallylamin, Allylamin, 2-Ootenylamin, Dibenzylamir Diphen^thylamin, F-Methylbenzylamin', H^lthyl-(i-naphthylmethyl)amin, Benzylamin, 3-Phenylpropylamin, Cyelöhexylamin, Dicyclohexylamin, Cycle butylamin, ii-Methyl-C4-tert-butylcyclohexy!v₁)mmin, Trimethylenimin, Pyr-^ rolidin, 2-Methy!pyrrolidin, .3-Äthylpyrrol'iSii?_? 2,5-Dimethylpyrrolidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin,, ^-Isoprbpylplperiäiiij 2,4,6-!Erimethylpiperidin, Hexahydroazepin, 4-tert^ButylhexiLbjydroazepin, Hepfamethylenimin, Octamethylenimin, Morpholin, 2-Äthylmorpholin oder li-Methylpiperazin, so erhält man jeweils ein 1 ^-Dihydro-i-hydroxy^-imino-Sjö-trimethyler 4-1-pyrimidin, wobei der Y-Substituent dem für die Umsetzung verwandten Amin entspricht, d.h. Mmethylamino-, Diäthylamino-, Dibutylaminousw. (entsprechend der vorstehenden Aufzählung der Amine) ist.

In übt in Beispiel 1, ieil C, beschriebenen Weise können die so gewönne nen 1,2-Bihydro-i-hydroxypyrimidine mit den bereits mehrfach genannlBn

BAD ORIGINAL

9098,86/tasi

Säuren in die S&ureanlagerungssalze uagewandelt werden.

Verwendet man bei der Arbeltewelse gemäß Beispiel 1 anstelle von Piperidin andere primäre und sekundäre Amine, bei denen der Substituents R der formel ■*■:--—N^j|i und den genannten heterocyclischen Resten entsprichtt so erhält man jeweils die entsprechenden in 4- Stellung mono- oder disubstituierten 1^-Dihydro-i-hydroxy^-imino-516-trimethylenpyrimid ine.

Teil D 1,2-Dihyäro~1-hydroxy-2~acetylimino-5,6--trimethylen-4'-piperidinepyrimdin (1 D)

Eine Mischung der Verbindung (10) (4,1 g), Esaigöäureanhydrid (4,0 ml) und Diäthyläther (200 ml) wlrrl bei 25°Ö 60 Stunden gerührt. Danach wird der gebildete Niederschlag abfilbrlert» mit ÄSier gewaschen und aus 400 ml Dimethylformamid umkriatallisiert. Man erhält auf diese Weise die Verbindung (1D).

Arbeitet man wie vorstehend (Bie^slel 1, Teil D) angegeben, verwendet jedoch Acetylchlorid anstelle von Essigsäureanhyäria, so erhält man dasselbe'Produkt. Verwendet man anstelle von Essigsäureanhydrid Propion-, Croton- oder Oyclohexgcncarbonsäureanhydriä, Isobutyryl-, Decanoyl oder ^rhenylacetylchlorid, 3-Methoxybuttersäureanhyärid, p-tert-Butylcyclohexancarbonylchlorid oder p-Nitrophenylacetylohlorid^ so erhält man jeweils ein in 2-Stellung substituiertss 112-Dihyäro-1-hyäroxy-5»6-trimet}iylen-4-piperidin©yiimidin, wobei der Substituent in 2-Stellung propionyllmino, crotonylimino usw_e ist (in der Reihenfolge der vorstehend aufgeführten Säureanhyäride und -chloride). '

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1, Teil D^;, anstelle der Verbindung (1 G) die anderen erwähnten in 4-Stellung mono- oder disubstituierten 1,2-Dihydro-1 -hyäroxy-2-imino-'5, ö-trimethylenpyrimidine, so erhält man die entsprechenden 2-Acetyliminopyrimiäitii mit dem genannten Substituenten in 4~Stellung.

Das gleiche gilt-, wenn die in 4-Stellung mono- oder aissi.-"'. ' situierten Pyrimidine mit den übrigen genannten Säureanhydriien- und chlo

¹ 909886/165 1 BAD ORIGINAL

riden umgesetzt werden*

Beispiel 2

1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-iniino-5f 6-tetramethylen-4--piperidin£>yrimidin (2), deren Säureanlagerungssalze und Acylate

Teil A 2-Amino-5»6-tetramethylen-4-(2,4-d iclilorphenoxy) -pyrimid in (2A)

Eine Mischung aus 9*5 g (0,055 Mol) 2-Amino-5,6-tetralnethylen-4-chlorpyrimidin, 39,0 g (0,24 Mol) 2,4^MchlOrphenol\una 4,0 g (0,06 Mol) 85#igemKaliumhydroxid wurde 2,5 Stunden auf 90-100⁰O erhitzt. Anschließend setzte man eine Lösung von 18 g Kaliunihyäroxid und 150 ml Wasser zu, rührte die Mischung 20 Minuten und ließ dann abkühlen. Der feste Niederschlag wurde aus dem Gemisch abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde aus 75?5igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 10,5 g (62?i der Theorie) der Terbindung^A) mit P.: 163-164⁰C.

Analyse ι

berechnet für C₁₄H₁₅Ii₅OCl₂: C, 54,21; H, 4,22; H, 13,55;· Cl, 22,86 gefunden: C, 54,67; H, 4,43; N, 13,07; Cl, 23,34. Ü.Y. (Äthanol) sh 220 mu(E=19_e3OO); 225 mu(E=19,55O); ,

sh 259 mü (E=2O7O); sh275 mu(E=555O);

285 mu(E=7280). I

(0,01 IiH₂SO₄) 218 mu(E=25#2OO); Sh mu(E=22_r600); i

Bh 259Au(E=295O); sh275 mu(E=617O); j

Bh 283 mu(E=774O); 289 mu(E=8950). !

(0,01HNaOH) sh 2'60 mu(E=2675); sh 277 mu(E=6180); j

285 mu(E=8840). j

I.R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3470, 3380, 3300, 3160, 1640,' 1605, 1590, 1565, 1480, 1255, 1230, 1105, IO7O, 830, 790 cnf¹. [

Ersetzt man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2, Teil A₁ 2,4-Dichlorphenol durch Phenol, p-Chlorphenol, p-Bromphenol, 2,4-Dibromphenol oder m-Pluorphenol, so erhält man 2-Amino-5,6-tetramethylenpyrimiäiTEv die in 4-Steilung einen Phenoxy-p-Chlorphenoxy-, p-Bromphenoxy-, .2,4-Dibromphenoxy- oder m-JFluorphenoxysubstituenten tragen. [

S03886/1651 BAD ORIGINAL

Tell B 1,2-Bihydro-1-hyäroxy-2-imino-5,6-tetramet3lyleIl-4-C2,4■-äiclllorphenoxy)pyrimidin (ί·ο)

Eine Mischung aus 43,5 g (0,14 Mol) 2-Amino-5,6-tetramethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)pyrimidin, 1200 ml Äthylenglykol und 800 ml Äthanol wurde erhitzt, bis die lösung klar war; diese lösung wurde«schnell auf 0-5⁰O abgekühlt und mit 35,7 g (0,225 Mol) m-Chlorperbenzoesäure im" Verlauf von einer 3/4 Stunde versetzt. Das so erhaltene Eeaktionsgemisch wird bei 0 bis 5⁰C vier Stunden gerührt, dann in eine lösung von 15,0 g Kaiiumhydroxid in 4000 ml Wasser gegossen, zum Absetzen abgestellt und filtriert. Der feste Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus 1000 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 19,9 g (43$ der Theorie) der Verbindung (2 B) mit F.; 198-200⁰C.

Analyse;

berechnet für C₁₄H₁₅H₅O₂Cl₂: C, 51,55; H, 4,02; N, 12,88; Cl, 21,74. gefunden C, 51,63; H, 3£0; N, 13,07; Cl, 21,55.

U.V. (Äthanol) 219 mu(E=29.000); 256 mu(l=8700)j

283 mu(E=25iO); 321 mu(E=8150);

(0,01h, H₂SO₄) sh 220 mu(E=25_#75O); sh 226 mu(E=22_t900); ah 275 mu(E=45OQ); sh 283 mu(E=6100);

296 mu(E=735O).
(0,01ANaOH) 223 mu)E=28,200); 256 mu(E==93OO);

283 mu(E=2300); 321 mu(E=8800).

I.R.(Hauptbanden) Mineralölnebel) 3330, 3000(weit), I65O, 1625, 1585, I57O, 1480, 1225, 1100, 1090, 1060, 880, 870, 850, 815~¹cm.

Arbeitet man wie in Beispiel 2, Teil B, angegeben, verwendet jedoch anstelle von m-Chlorperbenzoesäure in getrennten VersuchenPerbenzoe-, Per phthal-, Peressig-j 2,4-Dichlorperbenzoe, p-Methylperbenzoe-, m-Nitroperbenzoe- oder p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man Jeweils dasselbe Produkt, nämlich die Verbindung (2B).

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2, Teil B, anstelle von 2-Amino-5,ö-tetramethylen-^-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin ein 2-Amino-5,6-tetramethylei|/^rweiches in 4-Stellung einen Phenoxy-, p-Öhlo phenoxy-, p-Bromphenoxy-, 2,4-Dibromphenoxy- oder m-Eluorphenoxysubstituenten tragt, so erhält man ein 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-ΐe-

909886/1651 BAD

tramethylen-pyrimidin, welche? ebenfalls in 4"*Stellung den jeweils gleichen Substituenten trägt» " ' .

Auch, von den in Beispiel 2, Teil S, genannten in 4-Steilung verschieden substituierten Pyrimidinen lassen sich mit Chlorwasserstoff (oder einer anderen geeigneten Säure) in absolutem Äthanol in der bereits beschriebenen Weise jeweils die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.

Teil O i^

pyrimiäin (20)

Eine Mischung aus 10,0 g (0,05 Mol) der Verbindung (2B) und 100 ml Piperidin wurde in einem geschlossenen Gefäß im Ölbad zunächst 2,5 Stunden auf 140⁰O und dann 5 Stunden auf 156⁰O erhitzt. Danach ließ man auf 25⁰O abkühlen. Ea wurde ein Niederschlag von 4» 8g abfilträeifc der aus 500 ml Acetonitril umkristallisiert wurde. Auf diese Weise" erhielt man 3,7 (50$ der Theorie) der Verbindung (20) mit P.: 212-214⁰O.

Analyse; * .

berechnet: G₁₅H₂₀N₄O: 0, 62,87j H, 8,12; N, 22,56; 0* 6y66 gefunden: 0, 62,59i^:".H» 8£5; N, 21,42; 0, 5,92 /

TT.V. (Äthanol) 216 mu(E==22,350); sh 247 mu(E=66OÖ) ;

271 mu(E=99OO)j 329 mu(E=12_s100) :

(0,01^H₂SO₄) 2⁵Io mu.(E=20_e550); sh 238 mu(E=93ÖQ)i

sh 261 mu(E=8450)i 301 mu(E=13_Sl000); • (0,01 λ, NaOH) 217»5 mu(E=2O,6OO); sh 243 mu^E=725O);

. 270 mu(E=995O); 328 mu(E=12jü00).· /·

I.E. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3440, 3300, 2740, 1635, 1585, -1540, 1215, 1115 οπΓ¹. ; \ ;

Auch von den ül Beispiel 2, iDeil C, genanntön in 4-Stellung verschieden substituierten Pyrimidinen lassen sich mit 1 oder 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff (oder einer anderen, geeigneten Säure) in absolutem Äthanol in der bereits beschriebenen Weise jeweils die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.

■"'"■■"■".'-' SÄD ORiGiNAL

Ersetzt man bei der Arbeitsweise gemäß Beiapfel 2, !eil O, Piperidin durqh andere Amine, z.B. die auf Seite 21 dieses BeschreibungstexteB (Beispiel 1, Teil C) aufgezählten Amine, eo erhält man jeweils ein in 4-Stellung substituiertes 1 _t2-i)inyarp--1-hyäroxy-2--iinino--5,6-tetrame-· thylenpyrimidin, wobei der Sübsi?ituent in 4-Stellung dem jeweils aus der aufgeführten Reihe ausgewählten Amin entspricht.

Die 1_#?-Dihydro-1-hydroxypyrimidine lassen, sich ebenfalls in der in Beispiel 2, Teil C, beschriebenen Weise in Säureanlagerungssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Melelnsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure, umwandeln.

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2 anstelle von Piperidin andere primäre und sekundäre Amine, bei denen der Substituent R der Formel ^^^ ^un<* ^^θ1* Scannten heterocyclischen Resten entspricht, so erhält man jeweils die entsprechenden in 4-Stellung mono- oder d!substituierten 1,2-Dihyäro-1-hydroxy-2-ilIιino-5,6-tetramethylenpyrimidine.

!eil D 1^-Dihyäro-i-hydroxy^-acetylimino-S^-tetramethylenH--plperidinpyrimidin (2 D)

Eine Mischung aus 1»2»Dihydro-1~hydroxy~2~imino~5,6~tetramethylen-4-piperidinpyrimidin (4»1 g)» Essigsäureanhydrid (4,0 ml) unä Diäthyläther (200 ml) wird 60 Stunden bei 25⁰G gerührt. Der gebildete feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus 400 ml Dimethylformamid umkristallisiert* Man. erhält so die Verbindung (2 D).

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2, Seil D, Acetylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid so erhält man dasselbe Produkt, Verwendet man anstelle von EsBigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Gyclohexancarbonsäureanhydrid, Isobutyrylchloiü, Decanoylchlorid, Phenylacetylchlorid, 3~Methoxybuttersäureanhyärid, p-tert-Butylcyclohexancarbonylchlbrid oder p-Nltrophenylacetylchlorid so erhält man das jeweils entsprechende 2«iäo®tyliminosubstituierte Piperidinopyrimidin.

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2, Teil D, anstelle

9Ü9886/1651 bad orkW '

der Verbindung (2 G) die anderen erwähnten in 4-Stellung mono- oder disubstituierten 1,2-Dihydro-1 -hyäroxy-Z-Imino-15,6-tetramethylenpyrimidii] so erhält man die entsprechenden 2-Acetyliminopyrimidine mit dem genanr ten Substituenten in 4-S-te.llung. , ■

Das gleiche gilt, wenn die in 4-Stellung mono- oder d!substituierten
Pyrimidine mit den übrigen genannten Säureanhydriden- und Chloriden
umgesetzt werden.

Die folgenden Beispiele beziehen sich -auf die Verwendung der erfindungs gemäßen Verbindungen als bluthochdrucksenkende Mittel. In allen Beispielen ist 1,2-Dihydro-1-hyäroxy-2-imino-5^6-tetramethylen-4^pipeΓidin pyrimidin als aktive Substanz genannt. Die anderen Verbindungen der
Formel 1, II und III sowie deren Säureanlagerungssalze können selbstver ständlichIeingesetzt werden. '

Beispiel 3

Tabletten .

20.000 mit einer Kerbe versehene Tabletten zur oralen Verabreichung, vo denen jede 200 mg 1 ^-Dihyäro-i-hydroxy^-iminO-S,o-tetramethylen^-piperidinpyrimidin in Porm der freien Base enthielt, wurden wie folgt
hergestellt:

1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-tetrafflethylen-4-piperiäin>- ^[
pyrimidin, mikronisiert 4000'g

Stärke U.S.P, ί350 g

Talkum U.S.P. CaIc iumstearat

250 g 35 g

Das mikronisierte 1,2-Dihyäro-1-hydroxy-2-imino-5|6-tetramethylen-4-piperidintpyrimidin (freie Base) wird mit 4$ (Gew./Vol.) einer wäßrigen
MethylcelluloselÖsung (U.S.P.; 1500 cps) granuliert. Die getroclaieten
Kurnchen werden der Mischung der übrigen Bestandteile zugesetzt; das vö ständige Gemisch wird zu Tabletten entsprechenden Gewichts verpreßt. Ei ausreichender therapeutischer Effekt zeigt sich bei an Bluthochdruck Ie denden-Erwachsenen bereits nach Verabreichung einer Tablette. Die Verab reichung kann ggfs. nach 4 Stunden wiederholt werden. In leichteren Päl 1 en genügt bereits eine halbe Tablette. . ■"'."■ j

90 9 8B6/1651 J

BAD

Beispiel 4
Kapseln

20.000 2teilige Hartgelatinekapseln, zur oralen Verabreichung,' von denen jede 100 mg 1,2-Dihydro-1-liyäroxy-2-imino--5,6-tetramethylen-4-piperidiil pyrimidin (freie Base) enthielt, wurden, aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

1,2-Ditiydro-1 -hydroxy-2-imino-5, 6-tetramethylen-4-piperidinopyrimidin 2000 g

Lactose U.S.P. 1000 β

Stärke U.S.P. 50Og

Talkum U.S.P. 65 g

Galciumstearat 25 g

Das mikronisierte 1,2-Dihyäro-1-hydroxy-^-imino^,6-tetramethylen-4-piperidinopyrimiäin (freie Base) wird mit.dem Stärke-Lactose-Gemisch vermischt und danach mit dem Talkum und Galciumstearat. Die fertige Mischung wird in der üblichen Weise eingekapselt. Eine Kapsel wird in Abständen von drei Stunden gegen Bluthochdruckzustände verabreicht.

Kapseln mit jeweils 10, 25» 50 und 350 mg 1 ^-Dihydro-i-hydroxy^-imino 5,6-tetramethylen-4-piperiäin5pyrimidin (freie Base) werden hergestellt, indem man jeweils 200, 500, 1000 und 7000 g anstelle von 2000 g aktiver Substanz in dem oben angegebenen Gemisch verwendet.

Beispiel 5

Weichgelatinekapseln

Eintalige Weichgelatinekapseln für die orale Anwendung, von denen jede 5 mg 1,2-Dihyäro-1-hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-4-piperiäiΏpyrimί-din (freie Base) enthält, wurden in der üblichen Weise hergestellt, indem man zunächst das pulvrige aktive Material in einer ausreichenden Menge Maisöl äispergierte, um dieses für das Einkapseln vorzubereiten.

Beispiel 6 . .

Wäßrige Präparation

Eine wäßrige Präparation für die orale Anwendung, von der jeweils 5 ml

909886/1651* "

BAD ORiG(NAL

-■*?■-■■■■: · 1S20654

50 ing 1 _r2*DiIijäro-1*Iiyäroxy^2^ijniiio-5_f e'-

mldiiMSydroehlqrid enthielten* wurde aus den folgenden Bestandteilen

hergestellt!

1,2-I)ihyäro-1 -yy^, ^|φ

pyrlmMn-Hyd ro Chlorid - TOO g

Methylparaben Ü.S.P* 7,5 g

Propylparaben TT.S.P. ν 2,5 g

Matriumsalzt ■ «U> $α**&,ιχ.Η*,$ 12_f5 g

ITatriumcyclainat 2_t5 g

eiycerin 3000 ml

Eragacanthr-PulTer : ; ^ 10 g

örangeölaicoma 10 g

F.D. und C* Orangefarbstöff / 7,5 g

entionisiertes Wasser ad 10,000 XL

Parenteraie Suspension ·

Eine sterile wäßrige Suspension, die: zur Intramttskul^^^jefction geeignet ist und In jedem JSl 25 mg 1»2~Mhyäro-l-:by^rö^^ tramethylen-4-piperidii]i)yrimidIn (freie Base) enthält, wird aus den folgenden Bestandteilenhergestellt% .

Polyäthylenglykol 4000 Ü.S.P. " -.;'"

Natriumchlorid , ' . _;

Polysorbat 80, U.S.P, HatriummetalJisulfit

Methylparatien XJ.S.P» _

Propylparaben U.S.P. .-■'■;."

1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino~5,6-tetramethylen-4-plperidin&- pyrlmidin (freie Base; mikronisiert) \

Wasser zur Injektion ad

Beispiel 8 / ;^ _ ^

Wäßrige lösung /-.:;- -_:i_ . ^; - :-- :-.v" r^V.;;-"..'"._; "

Eine wäßrige Lösung zur oralen Verabreichung, von der je 5 ml 25 mg 1,2 Bihydro-1 -hydro3i:y-2-imino-5,6-tetramethyl@n-4-pipertäin^yrimiäin (freie

9 0 Q8 BB/ 1 a^:S t BAD

3 g	g	g
0,9	g	Ml
0,4	g
0,1	0,18 g
	0,02 g
2,5
100

en
Base) enthalt/ wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1,2-Mhyäro-i -hydroxy-^-imino-ö 16-tetramethylen-4-piperidii»-

pyrimidin (freie Base) 5 g

entionisiertem Wasser ad 1.000 Jfl.

Beispiel 9 Parenterale Lösung

Eine sterile wäßrige lösung für intravenöse oder intramuskuläre Injektior von der je 2 ml 20 mg 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5»6-tetramethylen-4-piperidinfcyrimidin-Maleat enthalten, wird aus den folgenden B_estandteiler hergestellt:

1,2-Dihydro-1~hyäroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-4-piperid p pyrimidin-Maleat 10 g

Chlorbutanol * 3 g

Wasser zur Injektion · ad 1000 VQ

Beispiel 10 ^!

Kapseln

Eintausend Hartgelatinekapeeln zur oralen Verabreichung, von der jede 25 mg 1,2-Dihyäro-1-hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-4-piperidiEDpyrimidin (freie BaBe) und 25 mg Hydrochlorthiazid enthält , werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

112-Dihyäro-1-hydroxy-2~imino-5,6-tetramethylen-4-piperidImpyrimidin(freie Base; mikronisiert)

Hydrochlorthiazid Stärke i

Talkumi ■ -

Magnesiumstearat

Eine Kapsel, 2-bis 4mal täglich, beeinflusst leichte bis schwere .Bluthoch» druckzustände bei; Erwachsenen, in günstiger Weise,

BeispielH . , ^:

Kapseln

Eintauafend Hartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung, von der jede

909886/1 as 1 bad original

25	g
25	g
125	g
25	g
15	g

50 mg 1,2-Dihyäro-1 -hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-4-piperidiiipyri midin (freie Base), 2.5 mg Hydrochlorthiazid, 0,1 mg Reserpin und 400 Kaliumchlorid enthält , werden aus den folgenden Bestandteilen herge· stellt; i" ■

1,2-Dihydro~1-hyäroxy-2--imino-5}6-tetr&methylen-4-piperidin>-py- ! rimidin (freie Base;mikronisiert) 50 g

Hydrochlorthiazid 25 g

Reserpin 0,1 g

Kaliumchlorid ; 400 g

Talkum ' ' 75 g

Magnesiumstearat ^v 20 g

Eine oder zwei Kapseln täglich beeinflussen' die Bluthochdruclczustande günstig. :

Beispiel 12 ·

Tabletten

Zehntausend Tabletten zur oralen Verabreichung.,.- von der jede 50 mg' 1,2-Dihyäro-1-hyäroxy-2-imino-5,6-tetramethylen~4-piperiäiirpyrimiäin (freie; Base) und 25 mg Chlorisondaminchlorid enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1,2-Dillyäro-1-hydroxy-2-imino-5f6-tetramethylen-4-piperidiI»- pyrimidin (freie Base)

Ghlorisondaminchlörid Lactose Maisstärke Talkum Galciumstearat

Die pulvrigen Bestandteile werden gründlich vermischt und verdichtet. Das verdichtete Material wird granuliert und anschließend zu Tabletten verpreßt. Zur Erleichterung der Bluthochdruckzustände bei Erwachsenen, wird eine Tablette verabreicht, und zwar Irbis 4-mal täglich nach den Mahlzeiten. · .1

5UU	g
250	g
1 200	6
500	g
500 ;	g
25 :	g

³² BAD

9U9886/1651

Beispiel 13 Tabletten

Zehntausend mit einer; Kerbe versehene Tabletten zur oralen Verabreichung, von der jede 25 mg 1,g-Dihydro-i-hydroxy-Z-imino-Sjö-tetramethylen-4-piperidiripyrimidin (freie Base) und 0,1 mg Reserpin enthält, werden aus folgenden Bestandteilen gemäß Beispiel 3 hergestellt:

1,2-Dihydro~1 -hydroxy-^-imino-S, 6-tetramethylen-4-piperidin&- pyrimidin (frei Base;

Reserpin Lactose Maisstärke Talkum Calciumstearat

Diese Verbindung aktiver Materialien ist zur Erleichterung der Bluthoola druckzustände bei Erwachsenen wirksam. Die Dosis besteht aus 1/2 bis 2 Tabletten dreimal täglich, je nach der Schwere der Zustände.

Beispiel 14

Ü5U	g
1	g
1500	g
500	g
500	g
25	g

Kapseln

Zehntausend Hartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung, von der jede 25 mg 1,2-Dihydro-1-hyäroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-4-piperidii]4)yrimidin (freie Base) und 200 mg Meprobamat enthält, werden aus den folgen den Bestandteilen hergestellt:

1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-4-piperidii»- pyrimidin (freie Base)

Meprobamat Stärke/ Talkum Calciumstearat

' ' . Blut-

Eine Kapsel viermal täglich erleichtert die Behandlung von hochdruckzuständen.

9 0 9 8 3 6/165 1

BAD ORIGINAL

- 33 -

	g
2000	g
350	g
250	g
150	• g

"" - " ; 162Ö654

Beispiel 15

Tabletten "

Zehntausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von der jede 25 mg 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-iiaino''5,6-tetramethylen-4-piperiäini)yrimiä in (freie Base) und 40 mg Äthoxzolamid enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1,2-Dihyäro-1 -hydroxy-2-imino-5,6-"tetramethylen-4-piperiäin>pyrimidin (freie Base) .

Äthoxzolamid - :

Lactose .

Maisstärke Talkum

Oalciumstearat .

Die pulvrigen Bestandteile werden gründlich "vermischt und verdichtet. Das verdichtete Material wird granuliert und zu Tabletten verpreßt. Zur Erleichterung der Bluthochäruckzustänäe bei Erwachsenen wird eine Tablette zwei- bis viermal täglich verabreicht.

üpu	g
400	g
1200	g
500	g
500	g
25	g

9 09886/1651

Claims (3)

ty Patentansprüche -j c ο η c c a

1) Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-i-hydroxypyrimidinen der Formel

und deren entsprechenden Tautomeren, wobei in der vorstehenden Formel

η 1 oder 2 .R₁

R einen substituierten Aminorest der Formel -^ , sowie

R₁ u. R₂ Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Axikyl- oder Cyclo· alkylgruppen oder einen heterocyclischen Ring mit einem Stiels stoffatom, welches den Verknüpfungspunkt zu dem Ring in der oben angegebenen Formel bildet, insbesondere Aziridinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Cycloheptane thylenimino- , Cyolooctamethylenimino-, Morpholino- oder 4-(niederes Alkyljpiperazinylgruppen - wobei an das Kohlenstoffatom in jedem heterocyclischen Rest 0 bis 3 niedere Alkylgruppen gebunden sind -

bedeuten, daduroh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel HN

in,welcher

η 1 oder 2,

nj j 0 bis 3 und

X j Fluor, Chlor oder Brom

ist, mit wenigstens der äquimolaren Menge eines Amins der Formel RHj in welcher R die weiter oben angegebene Bedeutung hat, bei .

einer !Temperatur zwischen etwa 100 und 200⁰C umsetzt.

2) Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel III durph Oxydation eines Pyrimidine der Formel

: 909886/1651 bad ORIGINAL

in welcher η, η., und X die im Anspruch 1 angegebene Bedtutung haben, mit einer Percarbonsäure, insbesondere Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure, Percamphersäure oder Perbenzolsäure der Formel

ο**

in welcher

Z Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy- oder eine Nitrogruppe und -

n₂ 0 bis 5

ist, bei einer Temperatur von unter 8O⁰C umsetzt, wobei das Molverhältnis von Pyrimidin zu PerbenxoBsäure nicht über 1:1 liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die für die Umsetzung herangezogenen Pyrimidine der Formel IV durch Umsetzt»* von Pyrimidinen der Formel

Or,

T\

Cf

in welcher η die bereits angegebene Bedeutung hat, mit Phenoxidsal-

zen von Phenolen der Formel :

/ V.

HO

909886/165

BAD ORIGINAL

in welcher η., und X die bereits angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 150⁰G gewinnt.

Für The Upjohn Company

Kalamazoo, Michigan, U.S.A.

Rechtsanwalt

909886/165 1