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Verfahren zur Herstellung von neuen Amidinoharnstoffen oder ihren Säureadditionssalzen
Während der letzten 40 Jahre wurde eine Anzahl von sicheren und hochwirksamen synthetischen Chemikalien entwickelt, um damit Malariainfektionen bei Menschen zu bekämpfen. Als Beispiele derartiger Chemikalien seien erwähnt :
Chlorochin (7-Chlor-4- (4-diäthylamino-l-methylbutylamino)-chinolin,
Proguanil (1- (p-Chlorphenyl)-5-isopropylbiguanid),
Primachin (8- (4-Amino-l-methylbutylamino)-6-methoxychinolin) und
Pyrimethamin (2, 4-Diamino-5- (p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin).
Alle diese Verbindungen werden derzeit zur Behandlung verschiedener Formen der Infektion verwendet, es ist jedoch keine synthetische Antimalariadroge ideal zur Behandlung und Prophylaxe aller Malariainfektionen. In letzter Zeit wurde nun aus verschiedenen Teilen der Welt gemeldet, dass Malariaparasiten gegen diese Drogen resistent geworden sind und das hat die Forschung nach neuen Arten von Antimalariadrogen angeregt, um dadurch die dem Arzt zur Verfügung stehendenwaffen gegen diese Krankheit zu ergänzen.
1- (N-Alkylamidino)-3-phenylharnstoffe sind eine Klasse von synthetischen Chemikalien, die in den späten 40er Jahren bezüglich ihrer Antimalariaaktivität geprüft worden sind und es wurde damals
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S.S. 12 bis 25).
Es wurde nun gefunden, dass Amidinharnstoffe der allgemeinen Formel (1) bei Versuchen, die mit Standardinfektionen bei Laboratoriumstieren durchgeführt wurden, ebenfalls gegen verschiedene Malariaparasiten wirksam sind.
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In der Formel (I) bedeutet y4 ein Halogenatom, wenn Y eine substituierte Trihalogenmethyl-, Nitril- oder Nitrogruppe in Stellung 3 oder ein Halogenatom in Stellung 3 und Y'ein Wasserstoff-oder Halogenatom bedeutet ; oder es bedeutet y4 eine Trihalogenmethylgruppe oder eine Nitrilgruppe, wenn
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Y ein Wasserstoffatom bzw. ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Stellung 2 oder 3 und Y'ein Wasserstoffatom bedeutet ; oder y4 ist eine Nitrogruppe, wenn Y eine Trihalogenmethylgruppe oder ein Halogenatom in Stellung 3 und Y'ein Wasserstoffatom ist.
Die vorzugsweise anwesenden Halogenatome sind Chlor, Brom und Fluor, jedoch insbesondere Chlor, und die vorzugsweise anwesende Trihalogenmethylgruppe istTrifluormethyl. Die vorzugsweise anwesen- de Alkylgruppe ist eine Methylgruppe.
Die Amidinoharnstoffe der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind islam gegen P. gallinaceum bei Kücken, P. vinckei und P-berghei bei Mäusen. Verschiedene sind auch wirksam gegen Stämme von P. gallinaceum, die gegen Pyrimethamin oder ein Dihydrotriazin resistent sind und gegen einen Stamm von P. berghei, der gegen Chlorochin resistent ist. Die Verbindungen der Formel (1) sind auch wirksamer gegen P. gallinaceum, und in zahlreichen Fällen auch wirksamer gegen P. vinckei, als der bekannte l-Amidino-3- (4-nitrophenyl)-harnstoff, wie aus den später angegebenen experimentellen Daten hervorgeht.
Unter den aktiveren Verbindungen der Formel (1) gegen P. vinckei sind die, worin y4 eine Nitrilgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt oder ein Halogensubstituent in Stellung 2 oder 3 und Y'ein Wasserstoffatom ist ; oder y4 ist Halogen, wenn Y eine Nitril-, Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe in Stellung 3 und Y ' ein Wasser- stoffatom ist. Als Beispiele dieser Substanzen seien erwähnt.
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gen andere durch Protozoen hervorgerufene Infektionen erwiesen.
Die Aktivität der oberwähnten Verbindungen wohnt der Base inne und die Säure des Säureadditionssalzes ist von geringerer Wichtigkeit, obwohl natürlich zweckmässigerweise eine pharmakologisch und pharmazeutisch verwendbare Säure hiefür verwendet wird. Als Säure kann beispielsweise Salzsäuresschwe- felsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Maleinsäure oder Weinsäure Verwendungfin- den. Äthansulfonsäure und Methansulfonsäure werden vorgezogen, da dabei Salze mit einer höheren Löslichkeit als mit den meisten andern Säuren erhalten werden.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel (1) gegen Malariaparasiten wird durch die Ergebnisse der Tabellen II und III illustriert, und in Tabelle I sind Vergleichsergebnisse mit bekannten Amidinhamstoffen angegeben. In diesen Tabellen haben die Symbole folgende Bedeutung :
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<tb>
<tb> 3+ <SEP> 1% <SEP> Parasitaemie
<tb> 2+ <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 301o <SEP> Parasitaemie
<tb> 1+ <SEP> 30 <SEP> bis <SEP> 601o <SEP> Parasitaemie
<tb> i <SEP> 60% <SEP> Parasitaemie, <SEP> jedoch <SEP> wesentlich <SEP> geringer <SEP> als <SEP> bei <SEP> den <SEP> Kontrollen
<tb> kein <SEP> wesentlicher <SEP> Unterschied <SEP> zu <SEP> den <SEP> Kontrollen
<tb> (T) <SEP> Tiere <SEP> sind <SEP> gestorben
<tb>
Alle Prozentsätze sind bestimmt und angegeben in bezug auf die unbehandelten Kontrollen.
Die Ergebnisse wurden auf folgende Art erzielt :
P. gallinaceum :
Herzblut von einem Huhn, das vorher mit einem gewöhnlichen oder resistenten Stamm von Plasmodium gallinaceum infiziert worden war, wurde in eine physiologische Glucosesalzlösung gebracht, die genügend Heparin enthielt, um eine Gerinnung des Blutes zu verhindern. Das Volumen dieser Mischung wurde so eingestellt, dass pro 0, 2 ml eine Million infizierter roter Blutkörperchen enthalten war. Die zu prüfenden Hühner wurden dann infiziert, indem in die Halsvene 0, 2 ml der vorbereiteten Impflösung eingeführt wurden. Aus den so behandelten Hühnern wurden wahllos Fünfergruppen gebildet. Den Tieren wurden 7 Dosen oral verabreicht, wobei am Nachmittag des Infektionstages begonnen wurde und die folgenden 3 Tage hindurch jeweils 2 Dosen der Verbindung verabreicht wurden.
Am vierten Tag wurden von allen Tieren Blutabstriche hergestellt. Diese Abstriche wurden gefärbt und dann geprüft. Die Parasitaemie der Versuchshühner wurde bestimmt und angegeben als Prozentsatz, bezogen auf die unbehandelten Kontrolltiere. Die Ergebnisse dieser Versuche unter Verwendung der Verbindungen der Formel (I) gegen einen normalen Laboratoriumsstamm von P. gallinaceum sind in Tabelle Il angegeben und aus einem
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Vergleich mit den Ergebnissen der Tabelle I ergibt sich, dass die Verbindungen der Formel (11) alle gegen diese Parasiten in einer niedrigeren Dosierung als die bekannten Verbindungen wirksam sind.
Tabelle III zeigt weiterhin, dass gegen einen pyrimethamin-resistenten Stamm und einen triazin-resisten- ten Stamm (einen Stamm, der gegen 4, 6-Diamino-l- (p-chlorphenyl) -1. 2-dihydro-2. 2-dimethyl-s-tri- azin resistent ist) von P. gallinaceum die Verbindungen der Formel (I) auch in einer niedrigeren Dosierung aktiv sind als die bekannten 4-Nitro-analoga.
P. vinckei :
Herzblut von einer Maus, die vorher mit P. vinckei infiziert wurde, wurde in eine physiologische Glucosesalzlösung gebracht, die genügend Heparin enthielt, um ein Gerinnen des Blutes zu verhindern.
Das Volumen dieser Mischung wurde dann so eingestellt, dass pro 0, 1 ml eine Milltion infizierter roter Blutkörperchen anwesend war. Mäuse wurden mit 0, 1 ml det Impflösung intraperitoneal infiziert, und es wurden dann aus den infizierten Mäusen wahllos Fünfergruppen gebildet. Für den Versuch wurden diesen Gruppen sieben Dosen einer Verbindung oral verabreicht, wobei am Nachmittag des Infektionstages begonnen wurde und die folgenden 3 Tage je 2 Dosen verabreicht wurden. Am 4 Tag wurden von allen Tieren Blutabstriche hergestellt. Diese wurden gefärbt und dann geprüft. Die Parasitaemie der Mäuse wurde bestimmt und angegeben als Prozentsatz, bezogen auf die unbehandelten Kontrolltiere.
Die Ergebnisse dieser Versuche unter Verwendung von Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle II angegeben, aus welcher sich ergibt, dass sie eine grössere oder gleiche Aktivität besitzen, wie die in Tabelle I angegebenen bekannten Verbindungen.
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Tabelle I :
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<tb>
<tb> Aktivität <SEP> der <SEP> bekannten <SEP> 1-Amidino-3-(monosubstituierte-phenyl)-harnstoffe <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> und <SEP> P. <SEP> gallinaceum <SEP> bei <SEP> Hühnern.
<tb>
Aktivität <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> Aktivität <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> gallinaceum
<tb> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7) <SEP> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7
<tb> Literatur <SEP> Phenyl <SEP> Substituent <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> Chem. <SEP> Abs. <SEP> 45 <SEP> [1951], <SEP> S. <SEP> 10208 <SEP> 4-Methoxy-1+ <SEP>
<tb> Tetrahedron, <SEP> 10 <SEP> [1960], <SEP> S. <SEP> 12bis25 <SEP> 4-Nitro-3+ <SEP> 2+ <SEP> 1+-3+ <SEP>
<tb> Chem. <SEP> Abs. <SEP> 45 <SEP> [1951], <SEP> S.10208 <SEP> 3-Chloro- <SEP> 1+
<tb> Tetrahedron, <SEP> 10 <SEP> [ <SEP> 1960]. <SEP> S. <SEP> 12 <SEP> bis <SEP> 25 <SEP> 4-Chloro-- <SEP> (T)
<tb> Chem. <SEP> Abs. <SEP> 45 <SEP> [1951], <SEP> S.10208 <SEP> 2-Chloro- <SEP> (T)
<tb>
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Tabelle II :
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<tb>
<tb> Aktivität <SEP> von <SEP> 1-Amidino-3-(substituierte-phenyl)-harnstoffen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> und
<tb> P. <SEP> gallinaceum <SEP> bei <SEP> Hühnern.
<tb>
Aktivität <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> Aktivität <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> gallinaceum <SEP>
<tb> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7) <SEP> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7)
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Phenyl-Substituent <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 15 <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 3, <SEP> 4-Dichloro- <SEP> 3+ <SEP> 2+ <SEP> 1+--3+ <SEP> 1+ <SEP>
<tb>
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Ein Amidinoharnstoff der Formel (1) kann hergestellt werden durch Ammonolyse eines Methylenharnstoffes der allgemeinen Formel
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spielsweise eine Äthoxygruppe, bedeuten.
Das nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Produkt ist ein l-Amidino-3- (substituiertes- -phenyl) -harnstoff in Form der Base oder des Säureadditionssalzes hievon. Die Base kann in ein Säuread- ditionssalz übergeführt werden ; dieses kann ein Salz einer andern Säure oder in die Base umgewandelt werden. Die Umsetzungen können durch Reaktion mit einer Säure, einem Salz hievon oder einer Base, beispielsweise in Lösung oder an einer Ionenaustauscherkolonne durchgeführt werden. So ergibt Reaktion eines Säureadditionssalzes mit einem Alkali, wie Natriumhydroxyd, die l-Amidino-3- (substituiertes- - phenyl)-harnstoffbase.
Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll.
Bei s pie 1 1 : 3, 7 g 3, 4-Dichlorphenylisocyanat und 1, 5 g Thioharnstoff wurden gemischt und 3 h lang auf 1000C erhitzt. Das feste Produkt wurde aus Methanol kristallisiert und bildete 2, 5 g weisse Na-
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de unter Rückfluss mit 25 ml Methanol und 1 ml Methyljodid erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war.
Die Lösung wurde auf die halbe Menge eingeengt und einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Metha- nol (10 ml) zugesetzt. Nach 48 h wurde die Lösung eingedampft und der gummiartige Rückstand wurde mit zehntelnormaler Äthansulfonsäure extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und kristallisieren gelassen. Die erste Menge, die bei 217 bis 2190C unter Zersetzung schmolz, wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Es wurden so farblose Platten erhalten, Fp. 223 bis 2240C unter Zersetzung, von l-Amidino-3- - (3, 4-dichlorphenyl)-harnstoffäthansulfonat.
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: Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden die folgendenVerbindungenherge-1-Amidino-3-(2-chlor-4-cyanophenyl)-harnstoffäthansulfonat, Fp. 211 bis 214 C, l-Amidino-3- (4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-harnstoff-methansulfonat, Fp. 239 bis 240 C, 1-Amidino-3- (4-chlor-3-cyanophenyl)-harnstoff,Fp.222 C.
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