AT281058B

AT281058B - Verfahren zur herstellung von neuen amidinoharnstoffen oder ihren saeureadditionssalzen

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Publication number: AT281058B
Application number: AT1205567A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1966-07-07
Filing date: 1967-07-07
Publication date: 1970-05-11
Also published as: AT281859B; AT281854B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Amidinoharnstoffen oder ihren Säureadditionssalzen 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   In der Formel (I) bedeutet   y4   ein Halogenatom, wenn Y eine substituierte Trihalogenmethyl-, Nitril- oder Nitrogruppe in Stellung 3 oder ein Halogenatom in Stellung 3 und Y'ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet ; oder es bedeutet y4 eine   Trihalogenmethylgruppe oder eine Nitrilgrup-   pe, wenn Y ein Wasserstoffatom bzw. ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Stellung 2 oder 3 und Y'ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Y4 ist eine Nitrogruppe, wenn Y eine Trihalogenmethylgruppe oder ein Halogenatom in Stellung 3 und Y'ein Wasserstoffatom ist. 



   Die vorzugsweise anwesenden Halogenatome sind Chlor, Brom und Fluor, jedoch insbesondere Chlor, und die vorzugsweise anwesende Trihalogenmethylgruppe ist Trifluormethyl. Die vorzugsweise anwesende Alkylgruppe ist eine Methylgruppe. 



   Die Amidinoharnstoffe der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind wirksam gegen P. gallinaceum bei Kücken, P. vinckei und P. berghei bei Mäusen. Verschiedene sind auch wirksam gegen Stämme von P. gallinaceum, die gegen Pyrimethamin oder ein Dihydrotriazin resistent sind und gegen einen Stamm von P. berghei, der gegen Chlorochin resistent ist. Die Verbindungen   derFormel (I)   sind auch wirksamer gegen P. gallinaceum, und in zahlreichen Fällen auch wirksamer gegen P. vinckei, als der bekannte 1-   - Amidino-3- (4-nitrophenyl)-harnstoff,   wie aus den später angegebenen experimentellen Daten hervorgeht.

   Unter den aktiveren Verbindungen der Formel (I) gegen P. vinckei sind die, worin   y4   eine Nitrilgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt oder ein Halogensubstituent in Stellung 2 oder 3 ist ; oder y4 ist Halogen, wenn Y eine Nitril-, Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe in Stellung 3 ist. Als Beispiele dieser Substanzen seien erwähnt : 
 EMI2.1 
 gen andere durch Protozoen hervorgerufene Infektionen erwiesen. 



   Die Aktivität der oberwähnten Verbindungen wohnt der Base inne und die Säure des Säureadditionssalzes ist von geringerer Wichtigkeit, obwohl natürlich zweckmässigerweise eine pharmakologisch und pharmazeutisch verwendbare Säure hiefür verwendet wird. Als Säure   kann beispielsweise Salzsäure, Schwe-   felsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Maleinsäure oder Weinsäure Verwendung finden. Äthansulfonsäure und Methansulfonsäure werden vorgezogen, da   dabei Salze miteiner hoheren Lös-   lichkeit als mit den meisten andern Säuren erhalten werden. 



   Die Aktivität der Verbindungen der Formel   (I)   gegen Malariaparasiten wird durch die Ergebnisse der Tabellen II und III illustriert, und in Tabelle I sind Vergleichsergebnisse   mit bekannten Amidinharnstof-   fen angegeben. In diesen Tabellen haben die Symbole folgende Bedeutung :
3+   101o   Parasitaemie
2+ 1 bis   301o   Parasitaemie   1+ 30   bis   600/0   Parasitaemie   + 605to   Parasitaemie, jedoch wesentlich geringer als bei den Kontrollen kein wesentlicher Unterschied zu den Kontrollen (T) Tiere sind gestorben. 



   Alle Prozentsätze sind bestimmt und angegeben in bezug auf die unbehandelten Kontrollen. 



   Die Ergebnisse wurden auf folgende Art erzielt :
P. gallinaceum
Herzblut von einem Huhn, das vorher mit einem   gewöhnlichen oder resistenten Stamm von   Plasmodium gallinaceum infiziert worden war, wurde in eine physiologische Glukosesalzlösung gebracht, die genügend Heparin enthielt, um eine Gerinnung des Blutes zu verhindern. Das Volumen dieser Mischung wurde so eingestellt, dass pro 0, 2 ml eine Million infizierter roter Blutkörperchen enthalten war.. Die zu prüfenden Hühner wurden dann infiziert, indem in die Halsvene   0, 2mldervorbereitetenlmpflösung ein-   geführt wurden. Aus den so behandelten Hühnern wurden wahllos Fünfergruppen gebildet.

   Den Tieren wurden 7 Dosen oral verabreicht, wobei am Nachmittag des   Infektionstages begonnen   wurde und die folgenden 3 Tage hindurch jeweils 2 Dosen der Verbindung   verabreicht wurden. Am vierten T ag   wurden von allen Tieren Blutabstriche hergestellt. Diese Abstriche wurden gefärbt und dann geprüft. Die Parasitae- 

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 mie der Versuchshühner wurde bestimmt und angegeben als Prozentsatz, bezogen auf die unbehandelten Kontrolltiere.

   Die Ergebnisse dieser Versuche unter Verwendung der Verbindungen der Formel (I) gegen einen normalen Laboratoriumsstamm von P. gallinaceum sind in Tabelle II angegeben und aus einem Vergleich mit den Ergebnissen der Tabelle I ergibt sich, dass die Verbindungen der Formel   (1)   alle gegen diese Parasiten in einer niedrigeren Dosierung als die bekannten Verbindungen wirksam sind. Tabelle III zeigt weiterhin, dass gegen einen pyrimethamin-resistenten Stamm und einen triazin-resistenten Stamm (einen Stamm,   dergegen 4, 6-Diamino-l- (p-chlorphenyl)-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-s-triazin   resistent ist) von P. gallinaceum die Verbindungen der Formel (I) auch in einer niedrigeren Dosierung aktiv sind als die bekannten 4-Nitro-analoga. 



   P. vinckei
Herzblut von einer Maus, die vorher mit P. vinckei infiziert wurde, wurde in eine physiologische Glucosesalzlösung gebracht, die genügend Heparin enthielt, um ein Gerinnen des Blutes zu verhindern. 



  Das Volumen dieser Mischung wurde dann so eingestellt, dass pro 0, 1 ml eine Million infizierter roter Blutkörperchen anwesend war. Mäuse wurden mit 0, 1 ml der Impflösung intraperitoneal infiziert, und es wurden dann aus den infizierten Mäusen wahllos Fünfergruppen gebildet. Für denversuch wurden diesen Gruppen sieben Dosen einer Verbindung oral verabreicht, wobei am Nachmittag des Infektionstages begonnen wurde und die folgenden 3 Tage je 2 Dosen verabreicht wurden. Am vierten Tag wurden von allen Tieren Blutabstriche hergestellt. Diese wurden gefärbt und dann geprüft. Die Parasitaemie der Mäuse wurde bestimmt und angegeben als Prozentsatz, bezogen auf die unbehandelten Kontrolltiere. 



   Die Ergebnisse dieser Versuche unter Verwendung von Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle II angegeben, aus welcher sich ergibt, dass sie eine grössere oder gleiche Aktivität besitzen, wie die in Tabelle I angegebenen bekannten Verbindungen. 



   Tabelle III zeigt die Ergebnisse von Versuchen, unter Verwendung eines chlorochin-resistenten Stammes von P. berghei, die in der gleichen Weise wie oben für P. vinckei angegeben erhalten wurden, wobei jedoch die Impflösung so eingestellt worden war, dass sie 6 Millionen   infizierter roter Blutkörperchen   pro 0, 1 ml enthielt, und den Mäusen wurde für eine zweite Untersuchung am achten Tag wie auch am vierten Tag Blut abgenommen. Tabelle III zeigt, dass Verbindungen der Formel (I) aktiv gegen diesen Stamm sind, u. zw. aktiver als die bekannten 4-Nitro-analoga. 

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  Tabelle   I :   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Aktivität <SEP> der <SEP> bekannten <SEP> 1-Amidino-3- <SEP> (monosubstituierte <SEP> phenyl) <SEP> -harnstoffe <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> und <SEP> P. <SEP> gallinaceum <SEP> bei <SEP> Hühnern.
<tb> 



  Aktivität <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> Aktivität <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> gallinaceum
<tb> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7) <SEP> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7)
<tb> Literatur <SEP> Phenyl <SEP> Substituent <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> Chem. <SEP> Abs. <SEP> 45 <SEP> [1951], <SEP> S. <SEP> 10208 <SEP> 4-Methoxy-1+ <SEP> 
<tb> Tetrahedron, <SEP> 10 <SEP> [1960], <SEP> S.12 <SEP> bis <SEP> 25 <SEP> 4-Nitro- <SEP> 3+ <SEP> 2+ <SEP> 1+ <SEP> - <SEP> 3+ <SEP> ¯ <SEP> Chem. <SEP> Abs. <SEP> 45 <SEP> [1951], <SEP> S. <SEP> 10208 <SEP> 3-Chloro-1+ <SEP> 
<tb> Tetrahedron, <SEP> 10 <SEP> [1960], <SEP> S. <SEP> 12 <SEP> bis <SEP> 25 <SEP> 4-Chloro- <SEP> (T)
<tb> Chem. <SEP> Abs. <SEP> 45 <SEP> [1951], <SEP> S.10208 <SEP> 20Chloro- <SEP> (T) <SEP> -
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Tabelle II:

   
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Aktivität <SEP> von <SEP> 1-Amidino-3-(substituierten <SEP> phenyl)-harnstoffen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> und
<tb> p. <SEP> gallinaceum <SEP> bei <SEP> Hühnern.
<tb> 



  Aktivität <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> Aktivität <SEP> gegen <SEP> P. <SEP> gallinaceum
<tb> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7) <SEP> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7) <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> Phenyl-Substituent <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 12,5 <SEP> 10 <SEP> 7,5 <SEP> 6,15 <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> 12,5 <SEP> 10 <SEP> 6,25 <SEP> 7,5 <SEP> 2,6
<tb> 1 <SEP> 4-Cyano <SEP> 3+ <SEP> 2+ <SEP> 1+ <SEP> - <SEP> 3+ <SEP> 2+ <SEP> 1+ <SEP> ¯ <SEP> -
<tb> 2,5 <SEP> 3-Chloro
<tb> 4-cyano <SEP> 3+ <SEP> 2+ <SEP> 1+ <SEP> - <SEP> 3+ <SEP> 2+ <SEP> -
<tb> 3, <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 3,4-Dichloro- <SEP> 3+ <SEP> 2+ <SEP> - <SEP> - <SEP> 3+ <SEP> 1+
<tb> 
 

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 TabelleIII :

   
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Aktivität <SEP> von <SEP> 1-Amidino-3-(substituierten <SEP> phenyl)-harnstoffengegen <SEP> resistente <SEP> Stämme <SEP> von
<tb> P. <SEP> berghei <SEP> und <SEP> P. <SEP> gallinaceum
<tb> Aktivität <SEP> gegen <SEP> einen <SEP> TriazinAktivität <SEP> gegen <SEP> einen <SEP> Chlorochin-Aktivität <SEP> gegen <SEP> einen <SEP> Pyrimethamin- <SEP> resistenten <SEP> stamm <SEP> von
<tb> resistenten <SEP> Stamm <SEP> von <SEP> P. <SEP> berghei <SEP> resistenten <SEP> Stamm <SEP> von <SEP> P. <SEP> gallinaceum <SEP> P. <SEP> gallinaceum <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> (Dose: <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7) <SEP> (Dose <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7) <SEP> (Dose <SEP> :

   <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> 7)
<tb> Phenyl-Substituent <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Chlorochin
<tb> Pyrimethamin
<tb> Triazin
<tb> 4-NO2 <SEP> - <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 4-CN <SEP> 1 <SEP> 1+ <SEP> 1+ <SEP> - <SEP> 2+ <SEP> - <SEP> 2+ <SEP> -
<tb> 3-Cl, <SEP> 4-CN <SEP> 2,5 <SEP> 2+ <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> 3+ <SEP> + <SEP> - <SEP> 3+ <SEP> +
<tb> 
 *) Das Triazin ist 4,6-Diamino-1-(p-chlorophenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-s-triazin. 

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   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Amidinoharnstoffen der Formel (I) besteht in der Reaktion von Guanidin mit einem reaktiven   Derivat einer substituierten Phenylcarbaminsäure der all-   gemeinen Formel 
 EMI7.1 
 beispielsweise eines Isocyanats (das innere Anhydrid) oder eines Harnstoffes (das Amid). Andere reaktive Derivate, die verwendet werden können, sind Ester, beispielsweise ein Urethan, das vorzugsweise mit einer wasserfreien Lösung einer Guanidinbase umgesetzt wird. Es kann auch ein substituiertes Amid einer Phenylcarbaminsäure verwendet werden, beispielsweise kann   durch Zusammenschmelzen   eines N, N-Di-   alkyl-Nt -ary1carbamids   mit Guanidinbase eine Verbindung der Formel (I) erhalten werden.

   Es können natürlich auch andere reaktive Derivate der Carbaminsäure der Formel (II) an Stelle der eben angegebenen Derivate verwendet werden : beispielsweise kann das Isocyanat in situ durch Erhitzen des entsprechenden Azids erhalten werden. 



   Das nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Produkt ist ein 1-Amidino-S- (substituiertes-   -phenyl)-harnstoff   in Form der Base oder des Säureadditionssalzes   hievon. Die Base kann, wenn gewünscht,   in ein Säureadditionssalz, das Säureadditionssalz in das Salz   einer andern Säure oder in die   entsprechende Base umgewandelt werden. Diese Umsätze können durch Reaktion mit einer Säure, einem Salz hievon oder einer Base, beispielsweise in Lösung oder an einer Ionenaustauscherkolonne durchgeführt werden. So ergibt Reaktion eines Säureadditionssalzes mit einem Alkali, wie Natriumhydroxyd, die 1-Amidino-3- (substituiertes-phenyl)-harnstoffbase. 



   Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll. 



    Beispiel l : Zu einer Lösung von 5, 9 g 4-Cyanoanilin in 60 ml Aceton wurden 5, 3gwasserfreies    Natriumcarbonat und 5, 5 g Äthylchloroformiat zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 3 h lang erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und   der Rückstand aus   wässerigem Alkohol kristallisiert. Das Produkt, p-Cyanophenylurethan, bildete blass-gelbe Prismen (7, 4 g), Fp. 



    115, 50C.    



     2, 9   g Guanidinhydrochlorid wurden zu einer Lösung von 0,7 g Natrium in 60 ml Äthanol zugesetzt. 



  Hierauf wurden 4, 9 g p-Cyanophenylurethan zugesetzt und die Mischung wurde 4 h lang unter Rückfluss erhitzt und heiss filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrates hinterbliebene Rückstand wurde mit wässerigem Alkohol digeriert (20 ml Alkohol, 10 ml Wasser). Der ungelöste kristalline Rückstand von rohem 
 EMI7.2 
 aus 3-Chlor-1-cyanoanilin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. 4, 5 g dieser Substanz wurden am Rückfluss 4 h lang mit einer Lösung von Guanidin (aus 2, 5 des Hydrochlorids) in Äthanol erhitzt. Nach dem Abkühlen schieden sich   0,     5 g   Kristalle ab, die abgetrennt wurden ; Eindampfen der Mutterlauge ergab eine zweite Menge von 0, 9 g. Diese rohe Base wurde durch Lösen in der berechneten Menge heisser, wässeriger Äthansulfonsäure gereinigt.

   Beim Kühlen schied sich   l-Amidino-3- (3-chlor-     - 4-cyanophenyl) -harnstoff-äthansulfonat, Fp. 223   bis 2240C unter Zersetzung, ab, wovon die Base, Fp. 



    211, 50C   unter Zersetzung, erhalten wurde. 



     Beispiel 3 :   Eine Lösung von Guanidin wurde durch Reaktion einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol (15 ml) mit einem Äquivalent Guanidinhydrochlorid (2, 1 g)   erhalten. NachEntfernendes   ausgefallenen Kochsalzes durch Abfiltrieren wurde   1-     (3, 4-Dichlorphenyl) -harnstoff (4, 1   g) zugesetzt und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Bad 3 h lang auf 130 C erhitzt, während welcher Zeit Ammoniak entwickelt wurde. Der Rückstand wurde dann mit warmer zehntelnormaler Äthansulfonsäure extrahiert. 



   Der Extrakt wurde alkalisch gemacht, wobei sich wollartige Kristalle von 1-Amidino-3- (3, 4-di-   chlorphenyl)-harnstoff abschieden.   Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol ergab das Hydrat, Fp. 95 bis   98 C.   Die Identität wurde durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung von Silikagel be- 

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 wiesen. 



     Beispiel 4 :   Eine Lösung von Guanidin wurde erhalten durch Reaktion von 15 nil einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol mit einem Äquivalent (2, 1 g) Guanidinhydrochlorid. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Kochsalzes wurden 5, 2 g   1-     (3, 4-Dichlorphenyl)-3, 3-diäthylharnstoff   zugesetzt und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Bad 2, 5 h lang auf 1200C erhitzt, wobei Diäthylamin entwickelt wurde.

   Die Schmelze wurde mit heisser zehntelnormaler Äthansulfonsäure (200 ml) extrahiert, worin sich der grösste Teil löste und beim Kühlen schieden sich weisse Nadeln von 1-Amidino-3-   (3, 4-dichlorphenyl)-harnstoffäthansulfonat ab ;   dessen   Umluistallisation   ergab aus Äthanol weisse Prismen, Fp. 2220C. 
 EMI8.1 
 anilin nach dem in J. Amer. Chem. Soc. 60   [1938],   S. 2675, beschriebenen Verfahren hergestellt. Eine Lösung von 7 g des Isocyanats in 50 ml trockenem Dioxan wurde tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 2, 75 g Diäthylamin in 25 ml trockenem Dioxan behandelt. Die Lösung wurde 30 min lang gerührt und dann zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wurde aus   wässerigem Alkohol umkristallisiert,   wobei hellbraune Blättchen (8, 4 g), Fp.   110 bis 11lOC,   von   1- (3-Chlor-4-cyanophenyl)-3, 3-diäthyl-   harnstoff erhalten wurden. 



     5, 3   g dieses Harnstoffes wurden mit Guanidinbase nach dem Verfahren von Beispiel 5 umgesetzt und es wurde so rohes 1-Amidino-3-   (3-chlor-4-cyanophenyl)-harnstoffäthansulfonat erhalten, Umkristalli-   sieren aus Methanol ergab charakteristische Kristalle dieses Salzes, Fp. 223 bis 2240C. 



     Beispiel 6 : 0, 7g   Natrium wurden in 40 ml Aceton gelöst und der erhaltenen Suspension wurden 3, 5 g Guanidinthiocyanat zugesetzt. Hierauf wurden unter Schütteln 3, 75 g   3, 4-Dichlorphenyliso-   cyanat der so gebildeten klaren Lösung zugesetzt. Nach 1 h wurde die Lösung in Wasser gegossen. Der gebildete amorphe Niederschlag wurde abgetrennt und mit zehntelnormaler Äthansulfonsäure (200 ml) extrahiert, wobei jedoch ein Grossteil ungelöst verblieb. Der Extrakt wurde auf eine kleine Menge eingeengt, bis sich ein rohes kristallines Produkt abschied.

   Umkristallisieren dieses Materials aus Äthanol 
 EMI8.2 
 farblose Platten von l-Amidino-3- (3, 4-dichlorphenyl)-harnstoffäthansulfonat, Fp. 223 bis 224 C.stellt :
1-Amidino-3-   (4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-harnstoffmethansulfonat, Fp. 239   bis 240 C, 
 EMI8.3 
 
Fp.210 C,Beispiel 8 : Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 
 EMI8.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Fp. 239PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Amidinoharnstoffen der allgemeinen Formel EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> oder ihren Säureadditionssalzen, in welcher Formel y4 Halogen bedeutet, wenn Y eine Trihalogenmethylgruppe, eine Nitrilgruppe oder eine Nitrogruppe in 3-Stellung oder ein Halogenatom in 3-Stellung und Y'ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet ; oder Y4 eineTrihalogenmethylgruppe oder Nitrilgruppe bedeutet, wenn Y Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Stellungen 2 oder 3 und Y'ein Wasserstoffatom bedeutet ;

oder y4 eine Nitrogruppe ist, wenn Y eine Trihalogenmethylgruppe oder ein Halogenatom in Stellung 3 und Y'ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Guanidin mit einem reaktiven Derivat einer substituierten Phenylcarbaminsäure der allgemeinen Formel EMI9.1 umgesetzt wird, wobei y4, Y und Y ' die obige Bedeutung haben.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin y4 eine Nitrilgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, wenn Y Wasserstoff oder ein Halogenatom in 2-oder 3-Stellung und Y'Wasserstoff ist ; oder Y einHalogenatombedeutet, wenn Y eine Nitril-, Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe in Stellung 3 und Y'Wasserstoff bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin Y4 eine Nitrilgruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom in Stellung 2 oder 3 und Y' ein Wasserstoffatom darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin y4 ein Halogenatom und Y ein Halogenatom, eine Nitril- oder Nitrogruppe in Stellung 3 und Y'ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Isocyanatderivat der Phenylcarbaminsäure der Formel II mit Guanidin umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amid der Phenylcarbaminsäure der Formel II mit Guanidin umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-substituiertes Amid der Phenylcarbaminsäure der Formel II mit Guanidin umgesetzt wird. EMI9.2 derivat ein N, N-Dialkylamidderivat verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Phenylcarbaminsäure mit Guanidin umgesetzt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Ester ein Alkylester verwendet wird. EMI9.3 12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Phenylcarbaminderivat der Formel II ein reaktives Derivat von 3-Chlor-4-cyanophenylcarbaminsäure verwendet wird.