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Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofurfuryliden-hydrazine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofurfuryliden-hydrazine der allgemeinen Formel :
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
in welcher B einen 5-Nitrofurfuryliden-, Benzyliden- oder Isopropyliden-Rest bzw. H2 bedeutet und X dieselbe Bedeutung wie R hat oder ein Halogenatom vorstellt, mit einem Cyanat oder einer reaktionfähigen Acetyl-Verbindung umsetzt, worauf man gegebenenfalls die Gruppe X durch Behandlung mit einem entsprechenden heterocyclischen Amin in den Rest R überführt und die erhaltene Verbindung - sofern B nicht schon von vorneherein den 5-Nitrofurfuryliden-Rest bedeutet - mit 5-Nittofurfurol oder seinen reaktionsfähigen Derivaten kondensiert.
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Es ergeben sich folgende Darstellungsvarianten :
1. Umsetzung. eines heterocyclisch substituierten Äthylhydrazins mit einem Cyanat und anschliessende Kondensation mit 5-Nitrofurfurol bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten :
EMI2.1
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in wässerig-saurem Medium vorgenommen ; als Cyanate kommen die Kalium- und Natriumsalze der Cyansäure in Frage.
2. Umsetzung eines heterocyclisch substituierten Äthylhydrazons mit einer reaktionsfähigen Acetyl- verbindung (z. B. Acetanhydrid) :
EMI2.2
Für den Fall, dass B kein 5-Nitrofurfuryliden-Rest ist, muss das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend noch in einem hydrolysierenden Medium mit 5-Nitrofurfurol bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten um- gesetzt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in der Wärme durchgeführt ; ein Lösungsmittel ist unnötig, wenn man in überschüssigem Acetanhydrid arbeitet.
3. Umsetzung eines Halogenäthyl-hydrazons mit dem entsprechenden heterocyclischen Amin :
EMI2.3
Auch in diesem Fall muss das Reaktionsprodukt - sofern B kein 5-Nitrofurfuryliden-Rest ist-anschliessend noch in saurem Milieu mit 5-Nitrofurfurol bzw. dessen Derivaten umgesetzt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in der Wärme in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt.
In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert :
Beispiel 1:5-Nitrofurfurol-2-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-semicarbazon.
Eine Lösung von 25 g 2- (2-Pyridyl) -äthylhydrazin in 200 ml Wasser wird mit 9. ml konzentrierter Salzsäure auf PH 7 gebracht und mit 13 g Kaliumcyanat versetzt. Die Lösung wird auf 15-20 C gehalten, während man weitere 34 ml konzentrierte Salzsäure zutropfen lässt (PH 3). Nun wird unter Rühren eine Lösung von 25 g 5-Nitrofurfurol in 100 ml Äthanol zugetropft. Nach kurzer Zeit fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Auf diese Weise erhält man 46 g 5-Nitrofurfurol-2-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-semicarbazon in Form des Hydrochlorids. Aus dem Filtrat lassen sich durch Zugabe von Ammoniak 7, 3 g der freien Base isolieren. Das Salz kann aus Wasser umkristallisiert werden ; beim Erwärmen zersetzt es sich oberhalb 2000C.
Analyse :
EMI2.4
<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 95%; <SEP> H <SEP> 4,16%; <SEP> N <SEP> 20,62%; <SEP> Cl <SEP> 10,45%;
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C46, <SEP> 30% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP> Olo <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 441o. <SEP>
<tb>
EMI2.5
Salzsäure auf PH 7 gebracht und dann mit 40 g Kaliumcyanat versetzt. Anschliessend lässt man unter heftigem Rühren langsam weitere 80 ml konzentrierte Salzsäure zulaufen, bis der PH-Wert 2,6 beträgt, wobei die Temperatur auf 15-200C gehalten wird. Dann lässt man unter Rühren eine Lösung von 75 g 5-Nitrofurfurol in 150ml Isopropanol zutropfen. Die erhaltene Lösung wird geklärt und das Filtrat dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert.
Die wässerige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gemacht, wobei soviel Wasser zugetropft wird, dass ein Gesamt-Volumen von 3 1 erreicht wird. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isopropanol und Äther. Nach Umkristallisation aus 600 m} Dimethylformamid erhält man 67,5 g (= 530/0 d. Th.) 5-Nitrofurfurol-2-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-semicarbazon vom Fp. 234-235 C.
Versetzt man eine Suspension dieser Verbindung in 100ml Isopropanol mit 50ml konzentrierter Salz-
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säure und erhitzt zum Sieden, so kann man nach Zugabe von 300 ml Wasser aus der geklärten und abgekühlten Lösung 66,5 g des entsprechenden Hydrochlorids isolieren ; Fp. 240-245 C. Aus einer wässerigen Lösung des Salzes kann man durch Zugabe von Ammoniak die freie Base gewinnen.
Analyse :
EMI3.1
<tb>
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 45,95%; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 16%; <SEP> N <SEP> 20,62%; <SEP> Cl <SEP> 10,45%;
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C46, <SEP> 25% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> lilo <SEP> ; <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 63lo <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 370/o. <SEP>
<tb>
Beispiel3 :1-Acetyl-1-[2-(2-pyridyläthyl]-2-(5-Nitrofurfuryliden)-hydrazin. a) 27, 4 g (0,2 Mol) 2-(2-Pyridyl)-äthylhydrazin werden in 100 ml 60% Igem Äthanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure versetzt (PH 6). Diese angesäuerte Lösung wird in eine Lösung von 32, 2 g (0,235 Mol) 5-Nitrofurfurol (85% zig) in 100 ml 60ogen Äthanol gegossen. Man rührt 10 min und lässt im Eisschrank abkühlen. Der erhaltene rote Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Auf diese'Weise erhält man 48 g (= 81% d. Th.) 5-Nitrofurfurol-2-(2-pyridyl)-äthylhydrazon-hydrochlorid vom Fp. 144-1460C. Durch Einengung des Filtrats lässt sich eine weitere Menge der Substanz isolieren, so dass eine Gesamtausbeute von 95% erreicht wird.
Nach Umkristallisation aus 200 ml Isopropanol und 175 ml Äthanol erhält man 25,5 g der Reinsubstanz vom Fp. 148, 5-1510C.
Analyse :
EMI3.2
<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 5 <SEP> 5li <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 42%; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 950/0 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 24% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 180/0 <SEP> ; <SEP> Cl11, <SEP> 880/0. <SEP>
<tb>
b) 47 g (0, 18 Mol) der gemäss a) erhaltenen Substanz werden in 140 ml Essigsäureanhydrid gegeben und das Gemisch 3 min zum Sieden erhitzt, bis völlige Lösung eingetreten ist. Beim Abkühlen im Eisschrank fällt ein gelber Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Wasser verrührt wird, wobei man Ammoniak bis zum PH 9 zusetzt. Nach dem Filtrieren und-Trocknen erhält man 51 g (= 93, 5% d. Th.) 1-Acetyl-1-[2-(2-pyridyläthyl]-2-(5-nitrofurfuryliden)-hydrazin vom Fp. 135-1360C.
Löst man diese Base in 11 heissem Isopropanol und behandelt in der Hitze mit 20 ml konzentrierter Salzsäure, so erhält man das Hydrochlorid.
Analyse :
EMI3.3
<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 64% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4. <SEP> 46% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 850/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 31% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 17%.
<tb>
EMI3.4
is pi e I 4 : 5-Nitrofurfurol-2-[2- (4-morpholinyl) -äthyl]-semicarbazon.und'nach mit einer Lösung von 236 ml (= 396 g = 3, 3 Mol) Thionylchlorid in 400 ml Benzol versetzt.
Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter Rühren noch 3 1/2 h auf 60-65 C erhitzt. Man lässt abkühlen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Benzol und trocknet bei 600C. Auf diese Weise erhält man 183 g (= 97% d. Th.) 3-Benzylidenamino-2-iminooxazolidin-hydrochlorid vom Fp. 160-165 C.
175 g (0,775 Mol) dieser Verbindung werden in 11 trockenem Xylol suspendiert und unter Rühren und Rückflusskühlung 20 min erhitzt. Dann lässt man auf 700C abkühlen und filtriert geringe Mengen eines braunen Niederschlages ab. Beim weiteren Abkühlen des Filtrats fällt ein hellbrauner Niederschlag aus, welcher filtriert und bei 60 C getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 140 g (= 80% d. Th.) Benz-
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(2-chloräthyl)-semicarbazon vom Fp. 125-1270C.Benzol werden mit 38,6 g (0,442 Mol) Morpholin auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Hiebei löst sich praktisch alles Ausgangsmaterial auf und anschliessend scheidet sich das Hydrochlorid des Morpholins ab.
Nach 35 min Rückflusskochen filtriert man heiss von diesem Hydrochlorid ab (25 g, Fp. 172-1750C) und lässt das Filtrat abkühlen. Hiebei fallen 40, 5 g (= 66,4% d. Th.) Benzaldehyd-2-[2-(4-morpholinyl)- -äthyl]-semicarbazon vom Fp. 135-140 C aus. c) 40 g (0, 145 Mol) der gemäss b) erhaltenen Morpholinylverbindung werden in ein Gemisch von 100 ml Wasser und 35 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und einer Wasserdampfdestillation unterworfen, um den Benzaldehyd zu entfernen. Die noch heisse Lösung wird mit 20,4 g (0,145 Mol) 5-Nitrofurfurol in 50 ml Äthanol versetzt und einige Minuten erhitzt. Man lässt über Nacht abkühlen, filtriert geringe Mengen eines weissen Niederschlags ab, extrahiert mit Äther und behandelt die wässerige Lösung anschliessend mit Ammoniak.
Hiebei wird ein orangefarbener Niederschlag ausgefällt (30, 6 g = 6SO ! o d. Th., Fp. 185-195C). Dieses Rohprodukt wird aus 500 ml Acetonitril unter Zugabe von Tierkohle umkristallisiert, wobei man 5-Nitrofurfurol-2-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-semicarbazon in Form gelber Nadeln erhält. Durch Abkühlen des Filtrats im Eisschrank lässt sich noch eine weitere Menge mit etwas niedrigerem Schmelzpunkt gewinnen. Nach Umkristallisation dieser zweiten Charge aus Acetonitril erhält man eine Gesamtausbeute von 22 g (= 5rP/o d. Th., Fp. 205-206 C).
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Löst man die freie Base in einer heissen Mischung von 800 ml Isopropanol und 200 ml Nitromethan und behandelt sie in der Hitze mit 10 ml konzentrierter Salzsäure, so erhält man das entsprechende Hy-
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3rP/o d. Th.) ;i z. B. das Oxim oder das Diacetat.
Analyse :
EMI4.2
<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 44% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 21% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 200/0.
<tb>
Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 250/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 16%. <SEP>
<tb>
EMI4.3
: 5-Nitrofurfurol-2- [2'- (1-piperidyl)-äthyl]-semicarbazon.a) 70 g- (0, 31 Mol) Benzaldehyd-2-(2-chloräthyl)-semicarbazon [Herstellung siehe Beispiel 4a)] und
32,5 g (0, 62 Mol) Piperidin in 210 ml trockenem Benzol werden 15 min unter Rückfluss erhitzt. Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und filtriert das Piperidin-hydrochlorid ab (39, 5 g). Das Filtrat wird im
Vakuum bei 30-60 C auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt und dann abgekühlt. Den erhaltenen
Niederschlag verrührt man mit Äther. Auf diese Weise erhält man 27, 85 g (= 32, 8% d.
Th.) Benzaldehyd- -2- [2-(1-piperidyl)-äthyl]-semicarbazonvomFp.120-130 C. b) 25 g (0,091 Mol) der gemäss a) erhaltenen Benzalverbindung werden mit 100 mol looier Schwe- felsäure einer Wasserdampfdestillation unterworfen, um den Benzaldehyd zu entfernen. Dann behandelt man mit 12,9 g (0, 091 Mol) 5-Nitrofurfuroldiacetat in 25 ml Äthanol in der Hitze. Nach dem Abkühlen extrahiert man viermal mit Äther und behandelt die rote Lösung mit überschüssigem Ammoniak. Hiedurch wird eine orangefarbene, klebrige Masse ausgefällt, die beim Anreiben in der Kälte langsamkristalli- siert. Auf diese Weise erhält man 25 g (= 90% d. Th.) 5-Nitrofurfurol-2-[2-(1-piperidyl)-äthyl]-semi- carbazon vom Fp. 110-135 C. Die Verbindung wird aus 100 ml Butanol unter Zusatz von Tierkohle um- kristallisiert. Ausbeute 18 g vom Fp. 152-163 C.
Löst man die Base in 250 ml warmem Butanol und be-
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;d. Th., Fp. 250 C).
Analyse :
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<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 20% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 83% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 26% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 45,52%; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 75% <SEP> ; <SEP> C110, <SEP> 260/0. <SEP>
<tb>
EMI4.6
68 g (0, 3 Mol) Benzaldehyd-2-(2-chloräthyl)-semicarbazon [Herstellung siehe Beispiel 4a)] und 38, 3 g (0, 45 Mol) N-Hydroxyäthyl-piperazin (96, 8% ig) in 200 ml trockenem Benzol werden unter gelegentlichem Schütteln 35 min am Rückfluss gekocht. Die obere Benzol-Phase wird noch heiss abdekantiert und das zurückbleibende viskose Öl kaltgestellt. Auf diese Weise erhält man 39, 1 g (= 4fJ1/0 d. Th.) farblose Substanz vom Fp. 137-1400C.
Diese Verbindung wird mit 100 ml lomiger Salzsäure versetzt und einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann filtriert man geringe Mengen (1, 9 g) eines weissen Niederschlags ab und behandelt das Filtrat mit 27, 6 g (0, 1135 Mol) 5--Nitrofurfurol-diacetat. Man erhitzt auf dem Dampfbad, bis alles in Lösung gegangen ist, kühlt ab, extrahiert mit Äther und dampft auf dem Wasserbad zur Trockene ein. Der Rückstand liefert nach Behandlung mit Isopropanol 44 g (= 87% d. Th.) 5-Nitrofurfurol-2-{2-[4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-semicarbazon in Form eines Dihydrochloridhydrats vom Fp. 205-210 C (Zers.). Nach Umkristallisation aus 1320 ml Isopropanol und 250 ml Wasser erhält man 28, 8 g der gelben Reinsubstanz vom Fp. 208-2100C.
Analyse :
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<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 37. <SEP> 750/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5,88%; <SEP> Cl <SEP> 15,92%;
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C37, <SEP> 89% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 53%; <SEP> Cl <SEP> 15,89%.
<tb>
eispiel7 :1-Acetyl-2-(5-nitrofurfuryliden)-1-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-hydrazin. a) 13, 7g (0,1 Mol) 2-(4-Pyridyl)-äthylhydrazin werden in 50 ml SOigem Äthanol gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf PH 6 gebracht und dann auf einmal in eine Lösung von 16, 5 g (0, 1175 Mol) 5-Nitrofurfurol (85%ig) in 35 ml Äthanol und 25 ml Wasser gegossen. Nach einigen Minuten Rühren scheidet sich ein roter Niederschlag aus. Man lässt die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur stehen und kühlt dann im Eisschrank ab.
Nach Abfiltrieren erhält man 27, 85 g (= 94% d.Th.) 5-Nitrofurfurol-2-(4-pyridyl)-
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Essigsäureanhydrid unter Rühren auf 1100C erhitzt. Hiebei tritt völlige Lösung ein und beim Abkühlen fällt ein gelber Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Ammoniakwasser gewaschen wird.
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Ausbeute : 33, 6 g (= 650/0 d. Tb.) vom Fp. 173-1760C. Die Substanz wird in 1250 ml heissem Äthanol gelöst und mit Tierkohle behandelt ; das auf 500C abgekühlte Filtrat wird mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Auf diese Weise erhält man 32, 15 g 1-Acetyl-2-(5-nitrofurfurylicden)-1-[2-(4-pyridyl)- - äthylj-hydrazin in Form eines Hydrochlorid-hydrats, Fp. 205-209 C.
Analyse :
EMI5.1
<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 15% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 80% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 36lo <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 84lo <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 800/0.
<tb>