AT274825B

AT274825B - Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT274825B
Application number: AT1065867A
Authority: AT
Original assignee: Degussa
Priority date: 1966-11-24
Filing date: 1967-11-24
Publication date: 1969-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderivaten und ihren Salzen Es ist bekannt, Verbindungen der allgemeinen Formel
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und ihre Salze, worin RI und Ra durch niedere Kohlenwasserstoff : reste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, disubstituierte Aminogruppen bedeuten und R eine durch mindestens einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters substituierte Hydrazinogruppe darstellt, wobei der Kohlenwasserstoffrest auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann, dadurch herzustellen,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R2 durch niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, disubstituierte Aminogruppen bedeuten und X eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Oxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, ist, mit einem Hydrazin der Formel R3H umsetzt, worin R eine durch mindestens einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters substituierte Hydrazinogruppe darstellt, wobei der Kohlenwasserstoffrest auch durch Heteroatome in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann (vgl. deutsche Auslegeschrift Nr. 1163840). Derartige Verbindungen zeichnen sich durch ihre spinalblockierende Wirkung aus.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R einen der Reste

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bedeutet, wobei Y und Y'gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder für -NO2, -Alk, -OAlk, -OH oder -COOH stehen, wobei Alk eine niedere Alkylgruppe ist, und deren Salze mit organischen anorganischen Säuren ebenfalls eine biologische Aktivität zeigen und sich insbesondere durch ihre antiphlogistische Wirkung auszeichnen.

Die neuen Verbindungen kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Bei der erfindungsgemässen Herstellung der neuen Verbindungen kann man beispielsweise so vorgehen, dass man das Ausgangstriazin II in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, löst und die Lösung mit zumindest äquimolekularen Mengen Piperazin versetzt. Es ist aber auch mögliche in wässeriger Suspension zu arbeiten. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels durchgeführt. Sie kann in Abhängigkeit von den jeweiligen Substituenten sowohl bei Raumtempera- tur als auch bei niedrigeren Temperaturen bzw. bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.

Für die Salzbildung sind alle bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure, Malein-, Fumar-, Malon-, Essigsäure od. dgl. geeignet.

Beispiel l : 553, 5 g CyanurchIorid C3 Mol) werden in 21 Aceton gelöst und hiezu bei 0 bis-5 C
261,5 g Morpholin (3 Mol) innerhalb 1 h zugetropft. Zur restlosen Umsetzung des Morpholins wird unter den gleichen Bedingungen eine Lösung von 120 g NaOH (3 Mol) in 400 ml Wasser gelöst zugegeben. Die ausgefallene Triazinverbindung wird durch Filtrieren abgetrennt. Durch Lösen des Rückstandes in 400 m1 Methylenchlorid wird vom Wasser abgetrennt und durch Trocknen mit wasserfreiem NA, SO, das restliche Wasser aus der Lösung entfernt. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids erhält man das 2-Morpholino-4,6-bischlor-s-triazin mit Smp. 130 C (Z) in einer Ausbeute von 237 g (in 97% iger Reinheit), d. i.

33, 5% d. Th. Aus der Mutterlauge lässt sich ein weiterer Teil isolieren.

23,5 g der erhaltenen Verbindung (l/n, Mol) werden in 300 ml Aceton gelöst und hiezu bei Raumtemperatur innerhalb von 30 min 9,31 g Anilin (lilo Mol) zugetropft. Die vollständige Umsetzung des Anilins erfolgt durch Zugabe von 4 g NaOH (1/10 Mol) in 50 ml Wasser unter den gleichen Bedingungen. Die ausgefallene Triazinverbindung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 22,6 g des 2-Morpholino-4-anilino-6-chlor-s-triazins mit Smp. 165-170 C erhalten, d. i. 77, 4% d. Th.

69 g dieser Verbindung (0,237 Mol) werden in eine siedende Lösung von 138 g Piperazinhexahydrat (dreimal 0,237 Mol) in 400 ml Äthylalkohol eingetragen und 30 min unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Durch Behandeln mit Methylen-chlorid-hexan (3 : 7) wird der Rückstand zur Kristallisation gebracht.

Es werden 53,2 g 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Smp. 160-163 C erhalten, d. i.

65, 6% d. Th.

Beispiel 2 : 184,5 g Cyanurchlorid (l Mol) werden in 1400 ml Aceton gelöst und hiezu unter Rühren bei 0 bis-5 C innerhalb von l h 186,26 g Anilin (2 Mol) zugetropft. Das ausgefallene Anilinhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und die Acetonlösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Eiswasser gewaschen und abgesaugt. Das im Rückstand befindliche Wasser lässt sich, wie in Beispiel l beschrieben, durch Lösen in Methylenchlorid entfernen. Nach dem Einengen wird das 2-Anilino-4,6-
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gleichen Bedingungen durch Zusatz einer Lösung von 4 g NaOH in 50 ml Wasser vervollständigt. Die ausgefallene Triazinverbindung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Es werden 24 g 2-Anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Smp. 192-195 C erhalten (98% ig), d. s. 82, 4% d. Th.

Diese Verbindung wird, wie im Beispiel l beschrieben, mit Piperazinhexahydrat weiter zu 2-Anilin-4- morpholino-6-piperazino-s-triazin umgesetzt.

Beispiel 3 : 79 g 2- (2-Chlor)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin (0, 242 Mol) mitSmp. 156-159 C werden, wie im Beispiel l beschrieben, mit Piperazinhexahydrat umgesetzt. Es werden 63,2 g 2- (2-Chlor)- anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Smp. 145-149'C erhalten, d. i. 69, 5% d. Th.

Beispiel 4 : 46,1 g Cyanurchlorid (0,25 Mol) werden in 600 ml Aceton gelöst und hiezu unter Rühren und Raumtemperatur portionsweise 69 g 3-Nitroanilin (0,5 Mol) zugegeben. Nach zweistündigem Nachrühren wird das ausgefallene 3-Nitroanilin-hydrochlorid durch Filtrieren abgetrennt und unter den gleichen Bedingungen zur Lösung 43,6 Morpholin (0,5 Mol) innerhalb von 30 min zugetropft. Hiebei fällt zusammen mit dem Morpholinhydrochlorid auch die Triazinverbindung aus, die nach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Auswaschen mit Wasser isoliere wird. Es werden 63,5 g 2- (3-Nitro) -anilino-4-morpholino-6- chlor-s-triazin (98% ig) mit Smp. 244-249 C erhalten, d. i. 75, 4% d. Th.

63,5 g der erhaltenen Verbindung (0,188 Mol) werden unter Rühren portionsweise in eine siedende Lösung von 110 g Piperazinhexahydrat (dreimal 0,188 Mol) in 600 m1 Äthanol innerhalb von 60 min eingetragen und hiemit noch weitere 30 min erhitzt. Durch Aufbewahren der entstandenen Lösung bei Raumtemperatur über Nacht scheiden sich die Nebenprodukte (Dimere) aus, die durch Filtrieren abgetrennt werden. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Es werden 66, I g 2-C3- Nitro) -anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Smp. 170-173 C (95% ig) erhalten, d. i. 90, 8% d. Th.

Beispiel 5 : 46,1 g Cyanurchlorid (0,25 Mol) werden in 500 rul Methylenchlorid gelöst und hiezu unter Rühren bei 0 bis-5 C 53,6 g o-Toluidin (0,5 Mol) innerhalb von 30 min zugetropft. Das ausgefallene Toluidinhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und zur Lösung bei Raumtemperatur innerhalb von 30 min 43,6 g Morpholin (0,5 Mol) zugetropft.

Das ausgefallene Morpholinhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und dann die Methylenchloridlösung eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Es werden 73,5 g 2- (2-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Smp. 146-150 C erhalten, d. i. 96, 6% d. Th. Diese Verbindung wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit Piperazinhexahydrat umgesetzt zu 2- (2-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Smp. 128-1310 C.

Beispiel 6 : Es wird, wie in Beispiel 5 beschrieben, verfahren, jedoch m-bzw. p-Toluidin verwendet.

Man erhält 2- (3-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Smp. 144-146 C und 2- (4-Methyl)anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Smp. 205-207 C.

Die Verbindungen werden dann mit Piperazinhexahydrat, wie in Beispiel 4 beschrieben, weiter umge-
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Beispiel 7 : 46,1 g Cyanurchlorid (0,25 Mol) werden in 600ml Aceton gelöst und hiezu bei 10 C innerhalb von 30 min unter Rühren eine Lösung von 39,4 g 4-Chlor-2-anisidin (0,25 Mol) in 100 ml Aceton zugetropft. Der Umsatz wird vervollständigt durch Zugabe einer Lösung von 10 g NaOH (0,25 Mol) in 60 ml Wasser. Anschliessend werden 21,8 g Morpholin (0,25 Mol) bei Raumtemperatur zugetropft und die Umsetzung durch Zugabe von nochmals 10 g NaOH (0,25 Mol) in 60 ml Wasser vervollständigt. Die ausgefallene Triazinverbindung wird durch Filtrieren abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Es werden
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Beispiel 8 : Es wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, verfahren, jedoch 4-Methoxy-anilin verwendet.

Man erhält 2- (4-Methoxy)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Smp. 146-150 C. Diese Verbindung wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit Piperazinhexahydrat weiter umgesetzt zu 2- (4-Methoxy)anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Smp. 205-208 C.

Beispiel 9 : 46,1 g Cyanurchlorid (0,25 Mol) werden in 600 ml Aceton gelöst und hiezu bei 10 C unter Rühren innerhalb von 30 min eine Lösung von 54,5 g p-Aminophenol (0,5 Mol) in 200 ml Aceton zugetropft. Das ausgefallene Hydrochlorid des Aminophenols wird durch Filtrieren abgetrennt und die Lösung anschliessend mit 43,6 g Morpholin (0,5 Mol) versetzt. Wie in Beispiel 4 beschrieben, fällt das Hydrochlorid des Morpholins zusammen mit der Triazinverbindung aus ; es wird in gleicher Weise aufgearbeitet. Nach dem Waschen und Trocknen werden 41,0 g 2- (4-Hydroxy) -anilino-4-morpholino-6- chlor-s-triazin (98% ig) mit Smp. 194-197 C erhalten, d. i. 59, 1% d. Th.

Die Verbindung wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit Piperazinhexahydrat weiter umgesetzt zu
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Beispiel l beschrieben, mit Piperazinhexahydrat umgesetzt. Es werden 53 g 2-Cyclohexylamino-4morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Smp. 132-138 C erhalten, d. i. 65, 5% d. Th.
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Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher R einen der Reste EMI4.2 bedeutet, wobei Y und Y'gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder für - NO ,-Alk,-OAlk,-OH oder-COOH stehen, wobei Alk eine niedere Alkylgruppe ist, und ihren EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6