AT273978B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten s-Triazinen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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 stehen kann, in der R3 ein niederer Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom und Rein niederer Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Diese Verbindungen können durch Umsetzung der entsprechenden   Bis-trichlormethylverbindungen   oder des Tris-trichlormethyl-s-triazins mit den entsprechenden aliphatischen Aminen bzw. den entsprechenden Ringaminen hergestellt werden. Sie zeichnen sich beispielsweise durch ihre analgetische Wirksamkeit aus, vlg. belgische Patentschrift Nr. 678190. 



   Es wurde nun gefunden, dass substituierte s-Triazine der allgemeinen Formel 
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 in der R   1 eine Alkyl- oder   eine durch eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe und   R   eine Alkoxygruppe oder eine Phenoxyalkylgruppe darstellt, ebenfalls eine biologische Aktivität zeigen. Sie zeichnen sich insbesondere durch ihre analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit aus. 



   Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin RI die oben angegebene Bedeutung hat, a) mit einem Halogenameisensäurealkylester der allgemeinen Formel 
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 worin Hal ein Halogenatom ist und   R   eine Alkoxygruppe ist, oder b) mit einem entsprechenden Halogenacylhalogenid und darauf mit Phenol in Gegenwart von Natrium umsetzt. 



   Die so erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden. 



   Bei der Durchführung des Verfahrens kann die Neutralisation der im Laufe der Umsetzung freiwerdenden Säure durch Zugabe eines Alkalihydroxyds erfolgen. 



   Für die Überführung in die Salze können die bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Säuren verwendet werden. Beispiele hiefür sind Schwefel-, Phosphor-, Halogenwasserstoff-,   Sulfamin-,   Benzylsulfon-,   p-Toluolsulfon-,   Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Milch-, Zitronen-, Ascorbin-, Glykol-, 
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 diert und 25, 8 g (0, 3 Mol) Piperazin zugegeben und 30 min unter   Rückfluss   erhitzt, wobei Lösung erfolgt. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids wird der sirupöse Rückstand mit Äther angerührt, wobei das 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-striazin 
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 auskristallisiert.

   Es werden 22, 5 g mit Smp.   110-112  C erhalten,   d. i.   77%   d. Th. b) 29, 3 g (0, 1 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und 10, 1 g
Triäthylamin (0, 1 Mol) zugegeben. Unter Rühren wird eine Lösung von 12, 3 g Chlorameisensäure- isopropylester in 50 ml Methylenchlorid zugetropft, wobei die Temperatur auf 20   C gehalten wird. 



   Nach dem Stehen über Nacht wird das Triäthylammoniumsalz mit Wasser ausgewaschen, die Lö- sung getrocknet und eingeengt. Es werden 35 g 2-Morpholino-4-N'-carboisopropoxypiperazino-   6-äthylamino-s-triazin   
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 erhalten, d. i.   92, 4%   d. Th. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das reine Produkt mit
Smp.   149-150  C.   



   Beispiel 2 : 29, 3 g (0, 1 Mol) 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-s-triazin werden in 100   ml   Methylenchlorid gelöst und 10, 6 g Triäthylamin (0, 105 Mol) zugegeben. Unter Rühren wird eine Lösung von 9, 9 g Chlorameisensäuremethylester (0, 105 Mol) innerhalb von 30 min zugetropft, wobei die Temperatur bei   200 C   gehalten wird. Nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 1 b werden 29 g 2-Morpholino-4-N'carbomethoxy-piperazino-6-äthylamino-s-triazin 
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 mit Smp.   118-120'C erhalten,   d. i.   82, 6%   d. Th. 

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   Beispiel 3 : 29, 3 g (0, 1 Mol)   2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-s-triazin   werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 10, 6 g Triäthylamin (0, 105 Mol) zugegeben. Unter Rühren wird eine Lösung von 11, 4 g Chlorameisensäureäthylester (0, 105 Mol) in 50 ml Methylenchlorid zugetropft und die Tem- 
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  Beispiel 4 : a) 29, 3 g (0, 1 Mol) 2-Morpholino-4-piperazino-6-äthylamino-s-triazin werden in 100 ml Methylen- chlorid gelöst und unter Rühren gleichzeitig 40 ml einer Lösung von 10, 1 g Triäthylamin (0, 1 Mol) in
Methylenchlorid und 40 ml einer Lösung von   11, 3g   Chloracetylchlorid innerhalb von   45min   zuge- tropft. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 1 b wird das erhaltene Rohprodukt mit Äther ausge- rührt, wobei gebildete Verunreinigungen herausgelöst werden. 



   Es werden 29, 4 g   2-Morpholino-4-N'-chloracetylpiperazino-6-äthylamino-s-triazin   (97%ig) 
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 mit Smp.   152-156  C erhalten,   d. i.   79, 6% d.   Th. b) 36, 9 g (0, 1 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in eine Lösung von 2, 7 g Natrium (0, 113 Mol) und 10, 6 g Phenol (0, 113 Mol) in 200 ml Äthylalkohol eingetragen und unter Rühren 90 min unter
Rückfluss erhitzt, wobei sich die umgesetzte Triazinverbindung löst und NaCl ausfällt. Beim Ab- kühlen kristallisiert das Produkt aus, das nach dem Abfiltrieren durch Waschen mit Wasser vom
NaCl abgetrennt wird. Es werden 36 g 2-Morpholino-4-N'-phenoxyacetylpiperazino-6-äthylamino- s-triazin 
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 mit Smp.   150-155  C (97%ig)   erhalten, d. i.   84, 3%   d. Th. 



  Beispiel 5 : a) 46, 1 g Cyanurchlorid (0, 25 Mol) werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und hiezu unter Rühren bei 0   bis-5   C   innerhalb von 30 min 53, 6 g m-Toluidin (0, 5 Mol) zugetropft. Das ausgefallene
Toluidinhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und zur Lösung bei Raumtemperatur 43, 6 g
Morpholin (0, 5 Mol) innerhalb von 30 min zugetropft. Das ausgefallene Morpholinhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und dann die Methylenchloridlösung eingeengt. Der Rückstand wird mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden   73,   5   g 2- (3-Methyl) -anilino-4-morpholino-6-chlor-s-   triazin mit Smp.   144-146   C erhalten,   d. i.   96, 6%   d.

   Th. b) 30, 6 g der erhaltenen Verbindung (0, 1 Mol) werden unter Rühren portionsweise in eine siedende
Lösung von 58, 2 g Piperazinhexahydrat (3   xi, 1   Mol) in 300 ml Äthanol innerhalb von 60 min ein- getragen und noch weitere 30 min erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung scheiden sich die Neben- produkte (Dimere) kristallin ab, die abfiltriert werden. Nach dem Einengen der Lösung werden   29,   4   g 2- (3-Methyl) -anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin   mit Smp.   109-114 C erhalten,   d. i.   82, 8%   d. Th. 
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 c) 35, 5 g der erhaltenen Verbindung (0, 1 Mol) werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und zur Lö- sung 10, 6 g Triäthylamin (0, 105 Mol) gegeben.

   Unter Rühren werden dann 9, 9 g Chlorameisen- säuremethylester (0, 105 Mol) innerhalb von 30 min zugetropft, wobei die Temperatur bei 20   C gehalten wird. 



   Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 1 b werden 29, 3 g 2-Morpholino-4-N'-carbomethoxy-piperazino-   6- (3-methyl)-anilino-s-triazin   mit Smp.   148-152  C erhalten,   d. i. 71% d. Th. 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten s-Triazinen der allgemeinen Formel EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 worin RI die oben genannte Bedeutung hat, a) mit einem Halogenameisensäurealkylester der allgemeinen Formel EMI4.5 worin Hal ein Halogenatom ist und R eine Alkoxygruppe ist, oder b) mit einem entsprechenden Halogenacylhalogenid und darauf mit Phenol in Gegenwart von Natrium umsetzt, und so erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionsalze überführt.