AT343119B - Verfahren zur herstellung neuer 10h-thieno (3,2-c) (1) benzazepin-derivate und deren saureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 10   H-Thieno [3, 2-cl [llbenzazepin-Derivate   der allgemeinen Formel 
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    worin   Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 4 Koh-   v lenstoffatomen   und R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen,   wobeidie Hydroxyalkylgruppe zusätzlichnoch acetyliertsein kann,   oder eine höchstens 6 Koh- lenstoffatome   enthaltende Alkoxyalkylgruppe   bedeuten. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in ihre Salze überführt werden und umgekehrt. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der allgemei- ) nen Formel 
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Alkylierung, d. h. durch Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden in Gegenwart eines katalytisch erregten
Wasserstoffes oder in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise Ameisensäure, erfolgen. 



   Zur Umsetzung mit den reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkanole werden Verbindungen der For-   mel(IworinR fur Wasserstoffateht, vorteilhafterweiseineinem inertenorganisohen Losungsmittel   ge- löst, die erhaltene Lösung mit einem säurebindenden Mittel, beispielsweise Kaliumcarbonat, und mit den reak-   tionsfahigen   Estern entsprechender Alkanole versetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch während 1 bis
4 Stunden auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur (zirka   250C)   und Siedetemperatur des Reaktions- gemisches erhitzt. Bei dieser Umsetzung können als reaktionsfähige   Esterdie   Ester der Alkanole mit orga- nischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Toluolsulfonsäure, oder von Halogenwasserstoffsäuren verwendet werden.

   An Stelle der säurebindenden Mittel kann ein Überschuss von Verbindungen der Formel (I), worin R2 fur Wasserstoff steht, treten. Als inertes organisches Lösungsmittel kommt hierbei beispielsweise
Aceton oder Isopropanol in Betracht. 
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 (I), worin R furReaktionsgemisches, erhitzt. 



   Die Hydroxyalkylierung von Verbindungen der Formel (I), worin R2 fur Wasserstoff steht, kann unter Verwendung des für die Alkylierung besprochenen Verfahrens durch Umsetzung dieser Verbindungen der Formel (I) mit Monoestern entsprechender Glykole erfolgen. Eine weitere Methode besteht darin, dass man diese Verbindungen der Formel (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, mit geeigneten 
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 eine Temperatur zwischen 80 und 1200C während 3 bis 7 Stunden erfolgt. 



   Die Alkoxyalkylierung von Verbindungen der Formel (I), worin R2 für Wasserstoff steht, kann unter Verwendung   des für die Alkylierung besprochenen Verfahrens durch   Umsetzung dieser Verbindungen der Formel (I) mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel HO-Alkoxyalkyl erfolgen. 



   Die nach einem der oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin    R   für dieHydroxyalkylgruppe steht, können durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Essigsäure, beispielsweise Acetanhydrid, in einem basischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, acetyliert werden. 
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 bindungen der Formel (I) können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) kann man z. B. erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin die genannte Bedeutung hat, mit Phosgen oder Thiophosgen behandelt und das entstandene Isocyanat oder Isothiocyanat mit Piperazin bzw. einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel 
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   worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt. 



  Die Verbindungen der-Formel (III) erhält man z. B. durchReduktion von Verbindungen der allgemeinen For-   mel 

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   Zu einer Lösung von   9,     8 g dieses   Produktes in 60 ml Toluol werden   bei -30 unter Rühren   46 ml einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch unter Einleiten eines Phosgen-Stromes auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt anschliessend noch während einer   halbenStunde amRückfluss zumSieden   Nach Vertreiben von überschüssigem Phosgen durch einen StickstoffStrom wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert, Man erhält 10, 8 g 2- (2-Isocyanato-benzyl) -thiophen vom Siedepunkt   1080/0, 05   Torr. 



   Eine Lösung von 4,5 g dieses Produktes in 17 ml absolutem Benzol wird innerhalb einer halben Stunde zu einer Lösung von 5 g N-Methyl-piperazin in 17 ml absolutem Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum vollständig eingeengt. 



  Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und mit konzentrierter   Ammoniaklösung unter Eiskühlung alkalischgestellt. Die abgeschiedene   Base wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte mitWasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, durch Aluminiumoxydfiltriert und einge- 
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 (4-Methyl-l -pipera-Acetanhydrid 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und anschliessend 2 1/2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Ein ausgefallenes Kristallisat geht beim Verrühren mit 20 ml Wasser und einigem Stehen bei RaumtemperaturwiederinLösung. Die annähernd klare Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Ammoniaklösungalkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird in Aether aufgenommen, die   AetherlösungmitWas-   ser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.

   Der spontan kristallisierende   Eindampfrückstand   wird in. 



  Chloroformlösung an basischem Aluminiumoxyd geklärt und nach erneutem Eindampfen aus Aether/Petrol- äther kristallisiert. Das in Form von farblosen Prismen erhaltene   8-Chlor-4- [4- (2-acetoxyäthyl)-1-pipera-   
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 [3, 2-c] [nbenzazepinEine Lösung von 12,7 g 8-Chlor-4-(1-piperazinyl)-10H-thieno-[3,2-c] [1]benzazepin in 80 ml Toluol wird unter gutem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 3, 1 g Methyljodid in 20 ml Toluol tropfenweise versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird vom gebildeten Salznieder- 
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Aluminiumoxyd geklärt und[llbenzazepin schmilzt bei 193 bis   1950C.   



     Unter Verwendung von inden vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren   und folgender gemäss der 
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<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R2 <SEP> Smp./ljosungsmittel
<tb> 4 <SEP> 8-C1 <SEP> H <SEP> 80-100  <SEP> aus <SEP> An/HO <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> 155-157  <SEP> aus <SEP> An
<tb> 6 <SEP> H'C <SEP> (CH <SEP> 147-176  <SEP> (Maleinat) <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 7"CH3 <SEP> CS <SEP> 180-181  <SEP> aus <SEP> An/Pe <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 7-CH3 <SEP> -CH2-CH2-OH <SEP> 169-171  <SEP> aus <SEP> An/Pe
<tb> 9 <SEP> 7-Cl <SEP> Chus <SEP> 184-1850 <SEP> aus <SEP> An
<tb> 10 <SEP> 7-Cl <SEP> -CH2-CH2-OH <SEP> 192-194  <SEP> aus <SEP> AcOEt
<tb> 11 <SEP> 8-Cl <SEP> -CH2-CH2-OH <SEP> 202-203  <SEP> aus <SEP> AcOEt
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> 127-129 
<tb> 
 
In der obigen Tabelle bedeuten :

   An = Aceton
Pe =   Petroläther  
AcOEt = Aethylacetat 
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 10H-Thieno[3,2-c] [1]benzazepin-Derivate der allgemeinen Formel 
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 worin Wasserstoff, Halogenoder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Koh- 
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Claims (1)

1. EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1