DE2359773C2

DE2359773C2 -

Info

Publication number: DE2359773C2
Application number: DE2359773A
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa; Shiro Komatsushima Tokushima Jp Murakami; Nanami Murakami; Michiaki Tominaga; Hideo Tokushima Jp Mori
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-12-02
Filing date: 1973-11-30
Publication date: 1990-06-28
Also published as: NL7316413A; NL177918C; DK136722C; SE422797B; DE2359773A1; BR7309485D0; CH587273A5; DK136722B; FR2208669B1; US3919239A; SE7608056L; AR209392A1; ES421078A1; CA1018978A; FR2208669A1; SE392722B; AR207554A1; AU6289673A; GB1427160A; CH594663A5

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Pharmazeutisch wirksame 2-Oxo-chinolin-derivate sind z. B. in "Journal of Medical Chemistry", Bd. 15, Nr. 3 (1972), S. 260-266, in der JA-OS 38 789/1971 und in "Chemical Abstracts", Bd. 62 (1965), 1b 212e, beschrieben.

In der DT-OS 23 02 027 werden ferner bestimmte 2-Oxo-3,4- dihydro-chinolin-derivate mit einer 3-substituierten Aminopropoxygruppe in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolinrestes vorgeschlagen, die als β-Rezeptorenblocker wirksam sind.

Die erfindungsgemäßen Oxazolidine haben eine β-Rezeptoren blockierende Aktivität.

Es wurden die folgenden Verbindungen untersucht:

Als Vergleichsverbindung wurde Pindolol verwendet.

Die β-Rezeptoren blockierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Isoprenalin (Isopropylnoradrenalin) wird nach der Methode von C. E. Powell, I. H. Slater, J. Pharmac., Bd. 122 (1958), S. 480, bestimmt. Hierzu werden männliche Hunde mit einem Körpergewicht von 13 bis 20 kg durch intravenöse Verabfolgung von 30 mg/kg Körpergewicht Pentobarbital-Natrium anästhetisiert. Danach wird die zu untersuchende Verbindung dem narkotisierten Hund in einer Dosis von 10 bzw. 100 γ/kg Körpergewicht durch die femorale Vene verabfolgt. Nach 5 Minuten werden dem Hund ebenfalls durch die femorale Vene 0,3 γ/kg Körpergewicht Isoprenalin verabfolgt. Hierauf mißt man den Blutdruck und den Puls des Versuchstieres mit Hilfe eines Drucküberträgers bzw. eines bei der R-Welle des Elektrocardiographen betriebenen Tachometers, wobei die Ergebnisse durch einen Polygraphen aufgezeichnet werden. Man mißt die prozentuale Hemmung der Testverbindungen gegenüber der durch Isoprenalin induzierten Pulserhöhung bzw. Blutdrucksenkung. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle A

Die akute Toxizität wurde an Ratten des Wistar-Stammes auf übliche Weise ermittelt. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle B

LD₅₀ (i.v. Ratte)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem Verfahren gemäß dem Patentanspruch 4 hergestellt werden.

Verbindungen, bei denen

bedeutet, kann man erhalten indem man ein 5-(3-Amino-2-hydroxy)-propoxy-2-oxo-3,4-dihydrochinolinderivat der allgemeinen Formel II

mit Phosgen innerhalb 3 bis 24 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 60°C in einem Molverhältnis von 1 : 1 bis 1,5 umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors und in inerten organischen Lösungsmitteln. Geeignete Beispiele für Säureakzeptoren sind Alkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Die Säureakzeptoren werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro 1 Mol des Chinolin-Derivates (II) eingesetzt.

Spezielle Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Das inerte organische Lösungsmittel wird üblicherweise in der 5- bis 20fachen, vorzugsweise 8- bis 15fachen, Volumenmenge, bezogen auf die Menge der Reaktanten, eingesetzt.

Das Phosgen kann entweder in die Lösung der Verbindung II eingeleitet werden, oder aber man löst es in einer geeigneten Lösungsmittelmenge und vereinigt dann diese Lösung mit der Verbindung II.

Die Umsetzung läuft bei Raumtemperatur glatt ab, jedoch können Temperaturen bis zu 60°C angewendet werden. Bei Raumtemperatur beträgt die Zeit bis zur vollständigen Umsetzung etwa 5 bis 24 Stunden und bei Temperaturen zwischen 40°C etwa 3 bis 8 Stunden.

Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Produkt auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, z. B. durch Kristallisation aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch oder durch Einengen des Reaktionsgemisches. Das erhaltene Produkt kann dann auf übliche Weise gereinigt werden, z. B. durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Aceton als Laufmittel oder durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Aceton, Isopropanol, Benzol, Cyclohexan oder Ligroin.

Die Umsetzung des Chinolin-Derivats (II) mit dem Aldehyd (III) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise setzt man jedoch ein inertes organisches Lösungsmittel ein. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Das Lösungsmittel wird üblicherweise in der 5- bis 50fachen vorzugsweise 20- bis 35fachen, Volumenmenge, bezogen auf die Menge der Verbindung (II) eingesetzt. Gegebenenfalls erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie Polyphosphorsäure, jedoch läuft die Reaktion auch in Abwesenheit eines Entwässerungsmittels glatt ab.

Es werden 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 3 bis 5 Mol, des Aldehyds (III) pro 1 Mol der Verbindung (II) eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt etwa 3 bis 8 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 150°C und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird.

Geeignete Aldehyde der allgemeinen Formel (III) sind Formaldehyd, Benzaldehyd und Butyraldehyd.

Die als Ausgangsverbindung eingesetzten 5-(2-Hydroxy- 3-alkylamino)propoxy-3,4-dihydrochinolyl-Derivate (II) sind aus der BE-PS 7 94 669 bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Von besonderem Interesse sind die pharmazeutisch verträglichen Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, und organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure. Die Salze lassen sich auf übliche Weise leicht herstellen, z. B. indem man eine äquimolare oder überschüssige Menge der Säure zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Isopropanol oder Aceton, gibt.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche mindestens Oxazolidin oder ein entsprechendes Salz davon in den üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthalten. Diese Arzneimittel können für orale oder parenterale Applikationen in üblicher Weise formuliert werden.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Beispiel 1

3,0 g 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro- 2-oxo-chinolin und 1,0 g Paraformaldehyd werden zu 20 ml Benzol gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei gleichzeitig das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei 2,4 g 3-tert.-Butyl-5-[(2-oxo-3,4-dihydro-5-chinolyl)-oxymethyl]-oxazolidi-n als farbloser amorpher Feststoff, F. 151 bis 153°C, erhalten werden.

Beispiel 2

3,0 g 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-2-oxo-3,4-dihydro- chinolin und 1,0 g Paraformaldehyd werden zu 20 ml Toluol gegeben und unter Rückfluß erhitzt, wobei gleichzeitig das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, und die zurückbleibenden Kristalle werden aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1,9 g 5-[(2-oxo-3,4-Dihydro-5-chinolyl)- oxymethyl]-3-isopropyl-oxazolidin als farbloser amorpher Feststoff, F. 131,5 bis 133°C, erhalten werden.

Beispiel 3

1,5 g 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-2-oxo-3,4-dihydro- chinolyl und 3,0 g Benzaldehyd werden zu 60 ml Benzol gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 16- bis 18stündigem Stehenlassen des Gemisches werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,9 g 3-tert.-Butyl-5-[(2-oxo-3,4-dihydro-5-chinolyl)-oxymethyl]- 2-phenyloxazolidin als farbloser amorpher Feststoff, F. 183 bis 185°C, erhalten werden.

Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele wird folgende Verbindung hergestellt:
3-tert.-Butyl-5-[(2-oxo-3,4-dihydro-5-chinolyl)-oxymethyl]-2- propyloxazolidin, F. 119 bis 120,5°C (nach Umkristallisation aus Ligroin).

Beispiel 4

2,0 g 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-2-oxo-3,4-dihydro- chinolyl und 1,3 g gepulvertes Kaliumcarbonat werden zu 70 ml Toluol gegeben, worauf das Gemisch bei 45 bis 50°C unter Rühren tropfenweise mit 6 ml einer 30prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt wird. Das Gemisch wird dann weitere 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und in Chloroform gelöst werden. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Bei der Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus Isopropanol erhält man 1,4 g 3-tert.-Butyl-5-[(2-oxo-3,4-dihydro-5-chinolyl)- oxymethyl]-oxazolidinon-(2) als farblosen amorphen Feststoff, F. 219,5 bis 221°C.

Beispiel 5

2,0 g 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-2-oxo-3,4-dihydro- chinolyl und 1,3 g gepulvertes Kaliumcarbonat werden zu 70 ml Toluol gegeben, worauf das Gemisch bei 50 bis 55°C unter Rühren tropfenweise mit 6 ml einer 30prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt wird. Das Gemisch wird dann weitere 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und schließlich heiß filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Chloroforms gewonnene Rückstand wird in Aceton aufgenommen und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 1,1 g 5-[(2-oxo-3,4-Dihydro-5-chinolyl)-oxymethyl]-3-isopropyloxazolidinon-- (2) als farbloses viskoses Öl erhalten werden. Das IR-Spektrum des Produkts zeigt charakteristische Absorptionen bei 1730, 1650, 1590 und 760 cm^-1.

Claims

1. 5-[(2-Oxo-3,4-dihydro-chinolyl-(5))-oxymethyl]-oxazolidine der allgemeinen Formel I worin Y folgende zweiwertige Reste bedeutet:

2. 3-Isopropyl-5-[(2-Oxo-3,4-dihydro-chinolyl-(5))-oxymethyl]-oxazolidi-n.

3. 3-Isopropyl-5-[(2-Oxo-3,4-dihydro-chinolyl-(5))-oxymethyl]- oxazolidon-(2).

4. Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-(3-Amino-2-hydroxy)-propoxy- 2-oxo-3,4-dihydro-chinolyl-derivat der allgemeinen Formel II in der R₂ den Isopropyl- oder tert-Butylrest bedeutet, entweder

(a) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III R³-CHO (III)in der R³ ein Wasserstoffatom, den Phenyl- oder Propylrest bedeutet, etwa 3 bis 8 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 150°C in einem Molverhältnis von 1 : 1 bis 5 umsetzt, oder
(b) mit Phosgen innerhalb 3 bis 24 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 60°C in einem Molverhältnis von 1 : 1 bis 1,5 umsetzt.

5. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einem Oxazolidin nach Anspruch 1 bis 3 bzw. einem entsprechenden Salz sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.