JPS5931693A - 光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法Info
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- JPS5931693A JPS5931693A JP57141575A JP14157582A JPS5931693A JP S5931693 A JPS5931693 A JP S5931693A JP 57141575 A JP57141575 A JP 57141575A JP 14157582 A JP14157582 A JP 14157582A JP S5931693 A JPS5931693 A JP S5931693A
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学ン古性オキサゾリジノン誘導体の製造方法
に関するものであり、更に詳しくは、() (式中、Xは低級アルキル基、Yは置換又は未置換アノ
L7−、)−ル基、アルケニル基或いは置換又は未置換
芳香族炭化水素基) で表わされる3−アルキル置換−5−アシロキシメチル
オキサゾリジン−2−オンラセミ体に、化合物〔1〕を
不斉的に加水分解して、 t) 0.) で表わされる光学活性←)−3−アルキル置換−5−ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン−2−オンを生成させる
立体選択的エステラーゼ活性を有する微生物又は該微生
物より得られた酵素を作用させる事により化合物〔11
〕を生成さ」t、生成した化合物(It)及び有機酸と
未反応の一般式で表わされる光学活性(→−3−アルキ
ル置換−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ンを分離し、次いで化合物(1)を採取する。或いは、
更に採取した化合物〔I〕を加水分解し、で表わされる
光学活性(+)−8−アルキル置換−5−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−2−オンを生成させ、採取するこ
とを特徴とする光学活性オキサゾリジノン誘導体〔白及
びイ〕を製造する方法に関する。
に関するものであり、更に詳しくは、() (式中、Xは低級アルキル基、Yは置換又は未置換アノ
L7−、)−ル基、アルケニル基或いは置換又は未置換
芳香族炭化水素基) で表わされる3−アルキル置換−5−アシロキシメチル
オキサゾリジン−2−オンラセミ体に、化合物〔1〕を
不斉的に加水分解して、 t) 0.) で表わされる光学活性←)−3−アルキル置換−5−ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン−2−オンを生成させる
立体選択的エステラーゼ活性を有する微生物又は該微生
物より得られた酵素を作用させる事により化合物〔11
〕を生成さ」t、生成した化合物(It)及び有機酸と
未反応の一般式で表わされる光学活性(→−3−アルキ
ル置換−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ンを分離し、次いで化合物(1)を採取する。或いは、
更に採取した化合物〔I〕を加水分解し、で表わされる
光学活性(+)−8−アルキル置換−5−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−2−オンを生成させ、採取するこ
とを特徴とする光学活性オキサゾリジノン誘導体〔白及
びイ〕を製造する方法に関する。
(イ)
化合物〔自及び〔1自は光学活性なβ−受容体遮断薬の
重要な中間体である。
重要な中間体である。
従来、光学活性なβ−受容体遮断薬の製法としては、例
えば下記の方法が知られている。
えば下記の方法が知られている。
1)β−受容体遮断薬ラセミ体を光学分割する方法(特
開昭55−149288.米国特許第8.655,66
8月)。
開昭55−149288.米国特許第8.655,66
8月)。
2)3−アルキル置換アミノ−1,2−プロパンジオー
ルラセミ体を光学分割し、この活性体から誘導していく
方法(特開昭51−118,711)。
ルラセミ体を光学分割し、この活性体から誘導していく
方法(特開昭51−118,711)。
8) 1)−マンニト−ルよりD−グリセロ−ルア老
1・ニドを経て誘導していく方法〔ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(J、 0. C,)41
(19)、8121〜:9124 (1976)、ケミ
カル・アンド・ファーマシュテカル・ブレテン(Obe
mj−cal、 & Phannaceutical
Bulletin) 29(12)8598〜860
0(1981)))。
1・ニドを経て誘導していく方法〔ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(J、 0. C,)41
(19)、8121〜:9124 (1976)、ケミ
カル・アンド・ファーマシュテカル・ブレテン(Obe
mj−cal、 & Phannaceutical
Bulletin) 29(12)8598〜860
0(1981)))。
しかしながら、1)は最終製品ラセミ体を光学分割する
点でコスト的に不利である。2)は3−アルキル置換ア
ミノ−1,2−プロパンジオールが吸湿性であり、一旦
吸湿すると結晶性が悪く、光学分割法では容易に収率良
く高純度の光学活性体を得られない。また3)はD−マ
ンニトールからD−グリセロールアセトニドに誘導する
際、多量の四酢酸鉛を必要とし、工業的規模で行うには
廃棄物の点で問題がある。以上挙げたいずれの方法も一
長一短があった。
点でコスト的に不利である。2)は3−アルキル置換ア
ミノ−1,2−プロパンジオールが吸湿性であり、一旦
吸湿すると結晶性が悪く、光学分割法では容易に収率良
く高純度の光学活性体を得られない。また3)はD−マ
ンニトールからD−グリセロールアセトニドに誘導する
際、多量の四酢酸鉛を必要とし、工業的規模で行うには
廃棄物の点で問題がある。以上挙げたいずれの方法も一
長一短があった。
ところで、光学活性なβ−受容体遮断薬の合理的な合成
経路として下記のような経路が知られている(ケミカル
・アンド・ファーマシュテカル・ブレチン29 (12
)8598〜8600(1981)津田喜典ら;カナダ
特許第965,787号)。
経路として下記のような経路が知られている(ケミカル
・アンド・ファーマシュテカル・ブレチン29 (12
)8598〜8600(1981)津田喜典ら;カナダ
特許第965,787号)。
そこで本発明者らは化合物〔■′〕に着目し、化合物(
1自の簡便な新規製造法の開発を目的として鋭意研究1
ツた。
1自の簡便な新規製造法の開発を目的として鋭意研究1
ツた。
化合物(Ii’)の5位にヒドロキシメチル基があるこ
とに着11シ、化合物C11)のラセミ体をエステル化
させ、化合物(+)を合成し、この化合物(1)を不斉
的に加水分解するエステラーゼ活性を有する微生物又は
酵素を作用させることにより化合物(1)が容易に1見
られるのではないかと考え、そのスクリーニング実験を
試みた。その結果、化合物(1)を不斉的に加水分解し
、化合物〔[1〕を生成させる立体選択的エステラーゼ
活性を有する微生物、及び該微生物」:り得られた酵素
を見い出し、更に簡単な分離操作にJ:り化合物〔■〕
と未反応の化合物1白を分離し、目的物に適う化合物〔
白を化学的方法で加水分解することにより化合物(If
)を採取できることが判明し、本発明を完成させるに至
つ ?、:。
とに着11シ、化合物C11)のラセミ体をエステル化
させ、化合物(+)を合成し、この化合物(1)を不斉
的に加水分解するエステラーゼ活性を有する微生物又は
酵素を作用させることにより化合物(1)が容易に1見
られるのではないかと考え、そのスクリーニング実験を
試みた。その結果、化合物(1)を不斉的に加水分解し
、化合物〔[1〕を生成させる立体選択的エステラーゼ
活性を有する微生物、及び該微生物」:り得られた酵素
を見い出し、更に簡単な分離操作にJ:り化合物〔■〕
と未反応の化合物1白を分離し、目的物に適う化合物〔
白を化学的方法で加水分解することにより化合物(If
)を採取できることが判明し、本発明を完成させるに至
つ ?、:。
即ち本発明は、化合物CI)を不斉的に加水分解して化
合物(II)を生成させる立体選択的エステラーゼ活性
を有する微生物又は該微生物よi) ljjられた酵素
を作用させる事により化合物〔11〕を生成させ、次い
で化合物(1)と生成した有機酸及び未反応の化合物C
i I )を有機溶媒で抽出分離する方法、或いは反応
液を一旦有機溶媒で転溶するか又はそのまま反応液をカ
ラムクロマトグラフィー処理か、分溜操作を行い分離す
る方法等により化合物(−l 7.、+を採取し、或い
は、更に採取した化合物(1)を加水分解し、化合物(
II)を生成し、採取することを特徴とする光学活性オ
キサゾリジノン誘導体(1)及びイ〕の製造方法に関す
るものである。
合物(II)を生成させる立体選択的エステラーゼ活性
を有する微生物又は該微生物よi) ljjられた酵素
を作用させる事により化合物〔11〕を生成させ、次い
で化合物(1)と生成した有機酸及び未反応の化合物C
i I )を有機溶媒で抽出分離する方法、或いは反応
液を一旦有機溶媒で転溶するか又はそのまま反応液をカ
ラムクロマトグラフィー処理か、分溜操作を行い分離す
る方法等により化合物(−l 7.、+を採取し、或い
は、更に採取した化合物(1)を加水分解し、化合物(
II)を生成し、採取することを特徴とする光学活性オ
キサゾリジノン誘導体(1)及びイ〕の製造方法に関す
るものである。
本発明により、従来法と比べ高純度でかつ安価な光学活
性β−受容体遮断薬の合成が可能となった。
性β−受容体遮断薬の合成が可能となった。
で表わされるオキサゾリジノン誘導体における置換基X
としては低級アルキル基が用いられる。例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又
はt−ブチル基等が挙げられるが、中でもイソプロピル
基又はt−ブチル基が好ましい。一方置換基Yとしては
、置換又は未置換アルキル基、アルケニル基、或いは置
換又は未置換芳香族炭化水素基が挙げられる。更に詳し
くは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、又はブ
チル基の如き未置換アルキル基;例えばクロロメチル基
、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、又はβ、
β、β−トリクロロエトキシメチル基の如きハロゲン基
、水酸基、或いはアルコキシ基で置換された置換アルキ
ル基;例えばアリル(A1.1yl )基の如きアルケ
ニル基;例えばフェニルL 1)−メチルフェニル基、
p−クロロフェニル基、又はp−メトキシフェニル基の
如き未置換又はアルキル基、ハロゲン基、水酸基或いは
アルコキシ基で置換されたアリール(Aryl)基;例
えばベンジルL 1)−メチルベンジル基、p−クロロ
ベンジル基、p−ヒドロキシベンジル基、又はp−メト
キシベンジル基の如き未置換又はアルキル基、ハロゲン
基、水酸基或いはアルコキシ基で置換されたアラルキル
基を例示することができる。
としては低級アルキル基が用いられる。例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又
はt−ブチル基等が挙げられるが、中でもイソプロピル
基又はt−ブチル基が好ましい。一方置換基Yとしては
、置換又は未置換アルキル基、アルケニル基、或いは置
換又は未置換芳香族炭化水素基が挙げられる。更に詳し
くは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、又はブ
チル基の如き未置換アルキル基;例えばクロロメチル基
、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、又はβ、
β、β−トリクロロエトキシメチル基の如きハロゲン基
、水酸基、或いはアルコキシ基で置換された置換アルキ
ル基;例えばアリル(A1.1yl )基の如きアルケ
ニル基;例えばフェニルL 1)−メチルフェニル基、
p−クロロフェニル基、又はp−メトキシフェニル基の
如き未置換又はアルキル基、ハロゲン基、水酸基或いは
アルコキシ基で置換されたアリール(Aryl)基;例
えばベンジルL 1)−メチルベンジル基、p−クロロ
ベンジル基、p−ヒドロキシベンジル基、又はp−メト
キシベンジル基の如き未置換又はアルキル基、ハロゲン
基、水酸基或いはアルコキシ基で置換されたアラルキル
基を例示することができる。
化合物(I)を不斉的に加水分解し、化合物〔…〕又は
(1)を生成させる立体選択的エステラーゼ活性を有す
る微生物は次のようなスクリーニングを行うことにより
容易に見い出すことができる。
(1)を生成させる立体選択的エステラーゼ活性を有す
る微生物は次のようなスクリーニングを行うことにより
容易に見い出すことができる。
例えば、その具体的な一例として、基質に3−t−ブチ
ル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オンを
用いる場合、先づ菌が生育可能な栄養培地で10mJ/
大型チューブ中25〜35°C91〜2日間振とう培養
により菌体培養を行う。この培養液に8−t−ブチル−
5−ア−+!l・キシメチルオキサゾリジン−2−オン
(ラセミ体)を2%(w/v )添加し、更に20〜3
5°C,pHをNaOH溶液で5〜7に調整しながら1
〜3日間反応させる。そして、ガスクロマトグラフィー
(充填剤、5ilicone OV −17,1tn
X 8φカラム、温度180’C)により各反応液の経
時変化をとり、a−t−ブチル−5−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−2−オンが約50%生成したところで
、反応が極端に遅くなる菌株を1次選抜する。
ル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オンを
用いる場合、先づ菌が生育可能な栄養培地で10mJ/
大型チューブ中25〜35°C91〜2日間振とう培養
により菌体培養を行う。この培養液に8−t−ブチル−
5−ア−+!l・キシメチルオキサゾリジン−2−オン
(ラセミ体)を2%(w/v )添加し、更に20〜3
5°C,pHをNaOH溶液で5〜7に調整しながら1
〜3日間反応させる。そして、ガスクロマトグラフィー
(充填剤、5ilicone OV −17,1tn
X 8φカラム、温度180’C)により各反応液の経
時変化をとり、a−t−ブチル−5−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−2−オンが約50%生成したところで
、反応が極端に遅くなる菌株を1次選抜する。
更にスケールを4001にかえて、前記同様の培養及び
加水分解反応を行い、終了後、酢酸エチル400m1で
抽出濃縮し、この濃縮液をシリカゲルカラムに負荷し、
ヘキサン/アセトン混液で未反応のa−t−ブチル−5
−アセトキシメチルオキ1ノゾリジン−2−オンを溶出
分離し、5−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジン−2−オン画分を濃縮し、ヘキサンを徐々に加
えていくと結晶が析出してくる。この結晶物を真空乾燥
後、その比旋光度を測定すれば立体選択的エステラーゼ
活性を有する微生物か否か容易に判断できる。立体選択
的加水分解能を有するエステラーゼは珍らしくないが、
持にβ−受容体遮断薬の重要な中間体である(−1)−
3−アルキル置換−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−2−オンの生産に着目し、スクリーニングを実施し
、かつ見い出したところが本発明の特徴である。
加水分解反応を行い、終了後、酢酸エチル400m1で
抽出濃縮し、この濃縮液をシリカゲルカラムに負荷し、
ヘキサン/アセトン混液で未反応のa−t−ブチル−5
−アセトキシメチルオキ1ノゾリジン−2−オンを溶出
分離し、5−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジン−2−オン画分を濃縮し、ヘキサンを徐々に加
えていくと結晶が析出してくる。この結晶物を真空乾燥
後、その比旋光度を測定すれば立体選択的エステラーゼ
活性を有する微生物か否か容易に判断できる。立体選択
的加水分解能を有するエステラーゼは珍らしくないが、
持にβ−受容体遮断薬の重要な中間体である(−1)−
3−アルキル置換−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−2−オンの生産に着目し、スクリーニングを実施し
、かつ見い出したところが本発明の特徴である。
off記と同様のスクリーニングを実施すれば、容易に
化合物〔1〕を不斉的に加水分解する立体選択的エステ
ラーゼ活性を有する微生物を見い出す1ことができる。
化合物〔1〕を不斉的に加水分解する立体選択的エステ
ラーゼ活性を有する微生物を見い出す1ことができる。
化合物(1)を不斉的に加水分解し、化合物CI)を生
成させる立体選択的エステラーゼ活性を有する微生物と
しては、細菌、酵母、かび又は放線菌等があり、例えば
エンテロバクタ−属、クレブシェラ属、ミクロコツカス
属、シトロバクタ−属、ニスケリチア属、シュードモナ
ス属、スタフィロコッカス属、キャンディダ属、デバリ
オマイセス属、エンドマイセス属、ハンセヌラ属、ケオ
トリクム属、クルイベロマイセスtp、i+・シュニコ
ウィア属、ヒチア属又はスi・レプトマイセス874
ニ属する微生物が挙げられ、特にエンテロバクタ−・ア
エロゲネス(Enterobacter aeroge
nes )IFO12010,TFO18584; x
ンテaバクター・クロアカx (Enterobact
er cloacae )、ITi’08 B 20゜
IFO12935;クレブシェラ・ニューモニエ(Kl
ebsiella pneumoniae ) IFO
3818,IIi’08821 ;ミクロコツカス・ル
テウス(Micrococcus 1uteus )I
FO8064,UFO8066;シトロバ’)ター −
’7 。
成させる立体選択的エステラーゼ活性を有する微生物と
しては、細菌、酵母、かび又は放線菌等があり、例えば
エンテロバクタ−属、クレブシェラ属、ミクロコツカス
属、シトロバクタ−属、ニスケリチア属、シュードモナ
ス属、スタフィロコッカス属、キャンディダ属、デバリ
オマイセス属、エンドマイセス属、ハンセヌラ属、ケオ
トリクム属、クルイベロマイセスtp、i+・シュニコ
ウィア属、ヒチア属又はスi・レプトマイセス874
ニ属する微生物が挙げられ、特にエンテロバクタ−・ア
エロゲネス(Enterobacter aeroge
nes )IFO12010,TFO18584; x
ンテaバクター・クロアカx (Enterobact
er cloacae )、ITi’08 B 20゜
IFO12935;クレブシェラ・ニューモニエ(Kl
ebsiella pneumoniae ) IFO
3818,IIi’08821 ;ミクロコツカス・ル
テウス(Micrococcus 1uteus )I
FO8064,UFO8066;シトロバ’)ター −
’7 。
インディー(C1trobacter freundi
i )IFO12681;ニスケリチア・コリ(Esc
herichia coli ) IFO8866;シ
ュードモナス・クルシヴイ−r−(Pseudomon
ascruaivj、ae ) lF’o ] 204
7 ;シュードモナス・フルオレツシエンス(Pseu
domonas fluorescens ) IFO
808] ;スタフィロコッカス・アウレウス(Si;
aphylococcus aureus ) ITi
’08761 ;キャンプイタ・シュードトロピカリス
(Oandicla pseudotropical釦
)ITi’OO/I82;キャンプイタ・ケフイル(O
andidakef’ylr ) T17’00008
; デバリオマイセス・ハンゲ= −(1)ebar
yomyces hansenii ) IFO001
7,IFO0084iエンドマイセス・ゲオトリクム(
Endomyces geotrichum ) OR
3178,71暮ハンゼヌラ・アノマラ(IJanse
nula anomala ) IJ’00144 ;
ハンセヌラ・ミヌタ(1,(ansenula m1n
uta) IFO0975iゲオトリクム・キャンディ
ドラム(Oeotrichum candWum )
OR3187,67;クルイベロマイセス・フラボリス
(Kluyveromyces fragilis )
IIi’00288. IIi’O0541、メトシュ
ニコウイア・ブルチェリv (Metschn:iko
wia pulcherrima ) IFO0561
iビチア・ファリノサ(Pichia farinos
a)TPO0459;ビチア・メンブラナエファシエン
ス(Pichia membranaefaciens
) IIi’00186 ;ストレプトマイセス・フ
ラボビレンス(streptomycesflavov
irens ) IFO8412; ストレプトマイセ
スアウレウス(Streptomyces aureu
s ) IFO 8 1 7 5がある。
i )IFO12681;ニスケリチア・コリ(Esc
herichia coli ) IFO8866;シ
ュードモナス・クルシヴイ−r−(Pseudomon
ascruaivj、ae ) lF’o ] 204
7 ;シュードモナス・フルオレツシエンス(Pseu
domonas fluorescens ) IFO
808] ;スタフィロコッカス・アウレウス(Si;
aphylococcus aureus ) ITi
’08761 ;キャンプイタ・シュードトロピカリス
(Oandicla pseudotropical釦
)ITi’OO/I82;キャンプイタ・ケフイル(O
andidakef’ylr ) T17’00008
; デバリオマイセス・ハンゲ= −(1)ebar
yomyces hansenii ) IFO001
7,IFO0084iエンドマイセス・ゲオトリクム(
Endomyces geotrichum ) OR
3178,71暮ハンゼヌラ・アノマラ(IJanse
nula anomala ) IJ’00144 ;
ハンセヌラ・ミヌタ(1,(ansenula m1n
uta) IFO0975iゲオトリクム・キャンディ
ドラム(Oeotrichum candWum )
OR3187,67;クルイベロマイセス・フラボリス
(Kluyveromyces fragilis )
IIi’00288. IIi’O0541、メトシュ
ニコウイア・ブルチェリv (Metschn:iko
wia pulcherrima ) IFO0561
iビチア・ファリノサ(Pichia farinos
a)TPO0459;ビチア・メンブラナエファシエン
ス(Pichia membranaefaciens
) IIi’00186 ;ストレプトマイセス・フ
ラボビレンス(streptomycesflavov
irens ) IFO8412; ストレプトマイセ
スアウレウス(Streptomyces aureu
s ) IFO 8 1 7 5がある。
これら微生物の培養源は、通常資化しうる有機及び無機
の炭素源、窒素源及びビタミン・ミネラル等を適宜配合
したものを用い、培養温度は20〜40°C,pH8〜
11、好ましくは一pT−■4〜8の範囲が用いられる
。又通気攪拌により微生物の生育を促進させることもで
きる。
の炭素源、窒素源及びビタミン・ミネラル等を適宜配合
したものを用い、培養温度は20〜40°C,pH8〜
11、好ましくは一pT−■4〜8の範囲が用いられる
。又通気攪拌により微生物の生育を促進させることもで
きる。
化合物(I)の不斉加水分解反応においては、培養の開
始時に培地中に基質即ち化合物〔I〕を添加し、培養と
並行して加水分解を行う方法、或いは前記のようにして
培養液菌体を化合物〔I〕と接触させ加水分解を行う方
法とがある。望ましくは、菌体を遠心分離等で濃縮後、
高濃度菌体液とし、このものに化合物(1)を添加する
方法が反応後の生産物の回収の立場から好ましい。
始時に培地中に基質即ち化合物〔I〕を添加し、培養と
並行して加水分解を行う方法、或いは前記のようにして
培養液菌体を化合物〔I〕と接触させ加水分解を行う方
法とがある。望ましくは、菌体を遠心分離等で濃縮後、
高濃度菌体液とし、このものに化合物(1)を添加する
方法が反応後の生産物の回収の立場から好ましい。
一方、前記該微生物より得られた酵素としては、例えば
1)iI記該微生物の培養液を遠心分離して菌体を得、
この菌体をリン酸緩衝液で均一になるよう懸濁させ、次
いで氷冷下、ブラウンホモジナイザーで破砕し、遠心分
離して得た無細胞抽出酵素液か或いは更にこの無細胞抽
出液を30〜70%の硫安分画処理を行い、塩析した両
分をリン酸緩衝液に溶解させ、−昼夜冷所透析して得た
部分精製酵素液が用いられ、これら酵素液に化合物(1
)を瞭触させ、加水分解反応を行うことができる。或い
は、又微生物より精製した加水分解酵素、例えばリボプ
ロティンリパーゼ(E、0.8.1.1.8. )を接
触させ、加水分解反応を行うこともできる。更にこ41
ら微生物又は該微生物より得られた酵素を用いて、例え
ば固定化させることにより、不斉加水分解反応を繰り返
し行うこともできる。
1)iI記該微生物の培養液を遠心分離して菌体を得、
この菌体をリン酸緩衝液で均一になるよう懸濁させ、次
いで氷冷下、ブラウンホモジナイザーで破砕し、遠心分
離して得た無細胞抽出酵素液か或いは更にこの無細胞抽
出液を30〜70%の硫安分画処理を行い、塩析した両
分をリン酸緩衝液に溶解させ、−昼夜冷所透析して得た
部分精製酵素液が用いられ、これら酵素液に化合物(1
)を瞭触させ、加水分解反応を行うことができる。或い
は、又微生物より精製した加水分解酵素、例えばリボプ
ロティンリパーゼ(E、0.8.1.1.8. )を接
触させ、加水分解反応を行うこともできる。更にこ41
ら微生物又は該微生物より得られた酵素を用いて、例え
ば固定化させることにより、不斉加水分解反応を繰り返
し行うこともできる。
化合物〔1〕の反応液中での濃度は0.1%から30%
程度の高濃度まで用いることができる。 。
程度の高濃度まで用いることができる。 。
又、化合物〔1〕の水に対する溶解度は一般に低いが、
攪拌等により、混合を行うことにより、菌体又は酵素と
の接触を充分保つようにすれば、本反応にとって支障と
はならない。
攪拌等により、混合を行うことにより、菌体又は酵素と
の接触を充分保つようにすれば、本反応にとって支障と
はならない。
又、アセトン等の親水性溶剤や界面活性剤等を反応に支
障とならない程度加えても良い。
障とならない程度加えても良い。
加水分解反応を行う際のpHは4〜8の範囲が好ましい
。化合物(1)を高濃度で反応させる場合、加水分解さ
れた有機酸が次第に反応液中に蓄積し、pHが低下して
くるので適当な中和剤例えばNaOH溶液等で最適pH
を保持するのが好ましい。
。化合物(1)を高濃度で反応させる場合、加水分解さ
れた有機酸が次第に反応液中に蓄積し、pHが低下して
くるので適当な中和剤例えばNaOH溶液等で最適pH
を保持するのが好ましい。
加水分解反応は通常10〜50°Cの範囲が用いられる
が、使用する菌株又は酵素に適した温度が採用される。
が、使用する菌株又は酵素に適した温度が採用される。
未反応の化合物〔白を生成する有機酸及び化合物(I[
、)lから分離し、採取する方法としては、一般的精製
方法を用いれば良い。
、)lから分離し、採取する方法としては、一般的精製
方法を用いれば良い。
例えば、反応液より遠心分離処理によって、菌体等の不
溶性物質を除去した後、一般によく使用される有機溶媒
、例えばヘキサン、シクロヘキサン、エーテル、酢酸ブ
チル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン又はト
ルエン等で未反応の化合物(1)を抽出、次いで減圧濃
縮することにより採取することができる。
溶性物質を除去した後、一般によく使用される有機溶媒
、例えばヘキサン、シクロヘキサン、エーテル、酢酸ブ
チル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン又はト
ルエン等で未反応の化合物(1)を抽出、次いで減圧濃
縮することにより採取することができる。
又化合物〔白の種類例えば置換基Yがメチル基、エチル
基又はプロピル基等の低級アルキル基の場合、前記有機
溶媒抽出分離操作では完全に分離しがたい。この場合に
は、前記と同様不溶性物質を除去した後、減圧濃縮し、
そのままカラムクロマトグラフィー処理を行うか、或い
は一旦有機溶媒例えば酢酸エチル等で転溶、減圧濃縮後
、カラムクロマトグラフィー処理を行えば簡単に分離し
、化合物〔1〕を採取することができる。カラムクロマ
I・グラフィーとしては、通常よく使われるシリカゲル
、アルミナ又はフロリジル等の担体を用いることができ
る。一方、又、化合物〔1〕の種類により、化合物(1
)と生成した化合物(1)の沸点に差がある場合には、
分溜操作により容易に分離し、化合物〔1〕を採取する
こともできる。
基又はプロピル基等の低級アルキル基の場合、前記有機
溶媒抽出分離操作では完全に分離しがたい。この場合に
は、前記と同様不溶性物質を除去した後、減圧濃縮し、
そのままカラムクロマトグラフィー処理を行うか、或い
は一旦有機溶媒例えば酢酸エチル等で転溶、減圧濃縮後
、カラムクロマトグラフィー処理を行えば簡単に分離し
、化合物〔1〕を採取することができる。カラムクロマ
I・グラフィーとしては、通常よく使われるシリカゲル
、アルミナ又はフロリジル等の担体を用いることができ
る。一方、又、化合物〔1〕の種類により、化合物(1
)と生成した化合物(1)の沸点に差がある場合には、
分溜操作により容易に分離し、化合物〔1〕を採取する
こともできる。
化合物〔白を更に加水分解し、化合物1′〕を生成し、
採取する方法としては、例えば化合物(1)を室温下、
数日間pH8〜13の範囲に調整しながら放置しておけ
ば化学的に加水分解が進行し、化合物イ〕が生成する。
採取する方法としては、例えば化合物(1)を室温下、
数日間pH8〜13の範囲に調整しながら放置しておけ
ば化学的に加水分解が進行し、化合物イ〕が生成する。
又化合物〔白を20〜40°C,pH4〜8の範囲に調
整しながら、不斉炭素を識別しない加水分解酵素例えば
リパーゼ(ステアプシン)、エステラーゼ(豚レバー)
等を作用させて、化合物(II)を生成させることもで
きる。
整しながら、不斉炭素を識別しない加水分解酵素例えば
リパーゼ(ステアプシン)、エステラーゼ(豚レバー)
等を作用させて、化合物(II)を生成させることもで
きる。
次いで生成した化合物〔■′〕を有機溶媒例えば酢酸エ
チル等で抽出し、減圧濃縮すれば化合物〔f〕の結晶物
を採取することができる。
チル等で抽出し、減圧濃縮すれば化合物〔f〕の結晶物
を採取することができる。
以下、実施例により、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例1
下記の組成からなる栄養液体培地を調製し、21坂ロフ
ラスコに40(1m/ずつ分注後、120°C115分
殺菌した。
ラスコに40(1m/ずつ分注後、120°C115分
殺菌した。
〔培地組成〕 グルコース4%、イーストエキス0.3
%、肉エキス0.8%、ヘフトン0.8%、リン酸ニア
ンモニウム0.2%、リン酸−カリウム0.1%、(p
H7,0) これとは別に同じ組成の培地にて前培養をしたエンテロ
バクタ−・アエロゲネス IFO12010の種菌液1
0ゴを前記培養培地に接種し、30°C124時間振と
う培養を行った。合計10本培養し、培養液旧4eを得
た。この培養液を遠心分離し、1y1体を集めた。この
菌体をM/10!Jン酸緩衝液(pH7,0) 4.0
0mlに懸濁し、基質ローt−ブチル−5−アセトキシ
メチルオキサゾリジン−2−を1e容器内で攪拌下、N
aOH溶液でpHを5〜7に調整しながら、30°C9
18時間反応させた。
%、肉エキス0.8%、ヘフトン0.8%、リン酸ニア
ンモニウム0.2%、リン酸−カリウム0.1%、(p
H7,0) これとは別に同じ組成の培地にて前培養をしたエンテロ
バクタ−・アエロゲネス IFO12010の種菌液1
0ゴを前記培養培地に接種し、30°C124時間振と
う培養を行った。合計10本培養し、培養液旧4eを得
た。この培養液を遠心分離し、1y1体を集めた。この
菌体をM/10!Jン酸緩衝液(pH7,0) 4.0
0mlに懸濁し、基質ローt−ブチル−5−アセトキシ
メチルオキサゾリジン−2−を1e容器内で攪拌下、N
aOH溶液でpHを5〜7に調整しながら、30°C9
18時間反応させた。
反応後、遠心分離して得た上清を酢酸エチル400m1
で2回抽出し、減圧濃縮した。
で2回抽出し、減圧濃縮した。
この濃縮物をシリカゲルカラムに負荷し、ヘキ→ノーン
/アセトン(8:1)混液で溶出される3−t−ブチル
−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オン両分
を集め減圧濃縮し、溶媒を除去すると、無色の油状物1
8.5yが得られた。比旋光度(マ、1丁α〕ニア +
86.8°(C11,0,クロロホルム)であり、NM
几測定値は以下の通りであった。
/アセトン(8:1)混液で溶出される3−t−ブチル
−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オン両分
を集め減圧濃縮し、溶媒を除去すると、無色の油状物1
8.5yが得られた。比旋光度(マ、1丁α〕ニア +
86.8°(C11,0,クロロホルム)であり、NM
几測定値は以下の通りであった。
NMR(90M比)
δ0DOn81.4 (9H,8,0(C!H8)、
)2.1(8H,s、 C0H3) 8.8 3.8 (2H,m、 C!H2N )4
、1 4.25 (2H,m、 0H20)4.4
4.7 (IH,m、 −CH2引(0−)CH2−)
次いで、得られた(ト)−3−t−ブチル−5−アセト
キシメチルオキサゾリジン−2−オンを100m1の水
に懸濁し、NaOH溶液を加えてpH10〜12に調整
しながら、室温下、2日間加水分解反応を行った。
)2.1(8H,s、 C0H3) 8.8 3.8 (2H,m、 C!H2N )4
、1 4.25 (2H,m、 0H20)4.4
4.7 (IH,m、 −CH2引(0−)CH2−)
次いで、得られた(ト)−3−t−ブチル−5−アセト
キシメチルオキサゾリジン−2−オンを100m1の水
に懸濁し、NaOH溶液を加えてpH10〜12に調整
しながら、室温下、2日間加水分解反応を行った。
酢酸エチル200+Jで抽出し、脱水処理後、減圧濃縮
した。この濃縮物にヘキサンを徐々に加えていくと、無
色の結晶が析出しだし、これを集めて真空乾燥したとこ
ろ、比旋光度〔α〕16+460゜1) (0,1,0,クロロホルム)を有する(1→−3−を
−ブチル−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−
オン12.919を得た。NMTit測定値は以下の通
りであった。
した。この濃縮物にヘキサンを徐々に加えていくと、無
色の結晶が析出しだし、これを集めて真空乾燥したとこ
ろ、比旋光度〔α〕16+460゜1) (0,1,0,クロロホルム)を有する(1→−3−を
−ブチル−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−
オン12.919を得た。NMTit測定値は以下の通
りであった。
NM’lt (90MIIz)
δC1)CeB 1.4 (9’H,S、 0(CI(
B)B 、)8.4−3.95 (51−1,−0H2
N−、−G!、I(20−、−0H)4.3 4.6(
ITl、 m、 CH20H(0)OH2)実施例2
5 下記の組成からなる栄養液体培地を調製し、21坂ロフ
ラスコに400mJずつ分注後、120°C915分殺
菌した。
B)B 、)8.4−3.95 (51−1,−0H2
N−、−G!、I(20−、−0H)4.3 4.6(
ITl、 m、 CH20H(0)OH2)実施例2
5 下記の組成からなる栄養液体培地を調製し、21坂ロフ
ラスコに400mJずつ分注後、120°C915分殺
菌した。
〔培地組成〕 グルコース2%、イーストエキス0.3
%、リン酸ニアンモニウム1.3%、リン酸−カリウム
07%、塩化ナトリウム0.1%、硫酸亜鉛0.006
%、硫酸第一鉄0.009%、(pH6,5)これとは
別に同じ組成の培地にて前培養をしたキャンデイダ・シ
ュードトロピカリスIFO0482の種菌液10m/を
前記培養培地に接種し、30°C124時間振とう培養
を行った。合計10本培養し、培養波計41fe得た。
%、リン酸ニアンモニウム1.3%、リン酸−カリウム
07%、塩化ナトリウム0.1%、硫酸亜鉛0.006
%、硫酸第一鉄0.009%、(pH6,5)これとは
別に同じ組成の培地にて前培養をしたキャンデイダ・シ
ュードトロピカリスIFO0482の種菌液10m/を
前記培養培地に接種し、30°C124時間振とう培養
を行った。合計10本培養し、培養波計41fe得た。
この培養液を遠心分離し、菌体を集めた。この菌体をM
/10!]ン酸緩衝液(pH7,0)400耐に懸濁し
、基質ローt−ブチル−5−アセトキシメチルオキサゾ
リジン−2−を11容器内で攪拌下、NaOH溶液でp
Hを5〜7に調整しながら、30°C118時間反応さ
せた。
/10!]ン酸緩衝液(pH7,0)400耐に懸濁し
、基質ローt−ブチル−5−アセトキシメチルオキサゾ
リジン−2−を11容器内で攪拌下、NaOH溶液でp
Hを5〜7に調整しながら、30°C118時間反応さ
せた。
(至)
実施例26〜37
反応後、遠心分離して得た上清を酢酸エチル400m1
で2回抽出し、減圧濃縮した。
で2回抽出し、減圧濃縮した。
この濃縮物をシリカケルカラムに負荷し、ヘキ→ノン/
アセトンl:l)混液で溶出される。3−1.−ブチル
−5−アーI!トキシメチルオキサゾリジン−2−オン
両分を集め、減圧濃縮し、溶媒を除去すると、無色の油
状物17,5ダが得られた。
アセトンl:l)混液で溶出される。3−1.−ブチル
−5−アーI!トキシメチルオキサゾリジン−2−オン
両分を集め、減圧濃縮し、溶媒を除去すると、無色の油
状物17,5ダが得られた。
比旋光度は ((1)16−1−24..5°(0,1
,0,クロロホルム)1) であった。次いで得られた(1→−8−t−ブチル−5
−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オンを100
m1の水に懸濁し、Na0I(溶液を加えて、pHl
O〜12に調整しながら、室温下、2日間加水分解反応
を行った。
,0,クロロホルム)1) であった。次いで得られた(1→−8−t−ブチル−5
−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オンを100
m1の水に懸濁し、Na0I(溶液を加えて、pHl
O〜12に調整しながら、室温下、2日間加水分解反応
を行った。
酢酸エチル200g/で抽出し、脱水処理後減圧濃縮1
7だ。この濃縮物にヘキサンを徐々に加えていくと、無
色の結晶が析出しだし、これを集めて真空乾燥したとこ
ろ比旋光度〔α〕ゎ+31.1°(C91,0,クロロ
ホルム)を有する0→−a−t−ブチル−5−ヒドロキ
シメチルオキサゾリジン−2−オン11.5gを得た。
7だ。この濃縮物にヘキサンを徐々に加えていくと、無
色の結晶が析出しだし、これを集めて真空乾燥したとこ
ろ比旋光度〔α〕ゎ+31.1°(C91,0,クロロ
ホルム)を有する0→−a−t−ブチル−5−ヒドロキ
シメチルオキサゾリジン−2−オン11.5gを得た。
(至)
l坂ロフラスコに400ゴずつ分注後、120°C91
5分殺菌した。
5分殺菌した。
〔培地組成〕 グルコース2%、グリセリン2%、ニス
サンミート3%、イーストエキス0.3%、ビタミンB
I21 ppm、 (pH7,2)これとは別に同じ
組成の培地にて、前培養をしたストレプトマイセス・フ
ラボビレンス IFO3412の種菌液10g/を前記
培養培地に接種し、30°C248時間振とう培養を行
った。合計10本培養し、培養波計41を得た。この培
養液を遠心分離し、菌体を集めた。この菌体をM/10
りン酸緩衝液(pH7,0)400+/に懸濁し、基質
3−1−ブチル−5−ア七トキシメチルオキサゾリした
。これをll容器内で攪拌下、Na0T■溶液でpHを
5〜7に調整しながら、30°C918時間反応させた
。反応後、遠心分離して得゛た−に〆1りを酸アセI・
ン(,1:l)U液で溶出される5−t−ブチル−5−
ア士1−キシメチルオキサゾリジン−2−オン画分を集
め減圧濃縮し、溶媒を除去すると、無色の油状物16.
99が得られた。比旋光度は〔α青+22.6°(0,
1,0,クロロポルム)であった。
サンミート3%、イーストエキス0.3%、ビタミンB
I21 ppm、 (pH7,2)これとは別に同じ
組成の培地にて、前培養をしたストレプトマイセス・フ
ラボビレンス IFO3412の種菌液10g/を前記
培養培地に接種し、30°C248時間振とう培養を行
った。合計10本培養し、培養波計41を得た。この培
養液を遠心分離し、菌体を集めた。この菌体をM/10
りン酸緩衝液(pH7,0)400+/に懸濁し、基質
3−1−ブチル−5−ア七トキシメチルオキサゾリした
。これをll容器内で攪拌下、Na0T■溶液でpHを
5〜7に調整しながら、30°C918時間反応させた
。反応後、遠心分離して得゛た−に〆1りを酸アセI・
ン(,1:l)U液で溶出される5−t−ブチル−5−
ア士1−キシメチルオキサゾリジン−2−オン画分を集
め減圧濃縮し、溶媒を除去すると、無色の油状物16.
99が得られた。比旋光度は〔α青+22.6°(0,
1,0,クロロポルム)であった。
次いで得られた(」→−a−t−ブチルー5−アセトキ
シメチルオキサゾリジン−2−オンを100m1の水に
懸濁し、Na0T(溶液を加えてpH10〜I2に調整
しながら、室温下、2日間加水分解反応を行った。
シメチルオキサゾリジン−2−オンを100m1の水に
懸濁し、Na0T(溶液を加えてpH10〜I2に調整
しながら、室温下、2日間加水分解反応を行った。
次いで酢酸エチル200g/で抽出し、脱水処理後減圧
濃縮した。この濃縮物にヘキサンを徐々に加えていくと
、無色の結晶が析出しだし、これを集めて真空乾燥した
ところ、比旋光度〔α)16+28.7゜(0,1,0
,クロロホルム)を有する(ト)−3−t−ブチル−5
−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン11.1
gを得た。
濃縮した。この濃縮物にヘキサンを徐々に加えていくと
、無色の結晶が析出しだし、これを集めて真空乾燥した
ところ、比旋光度〔α)16+28.7゜(0,1,0
,クロロホルム)を有する(ト)−3−t−ブチル−5
−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン11.1
gを得た。
実施例55
下記の組成からなる栄養液体培地を調製し、21坂ロフ
ラスコに400耐ずつ分注後、120°C915分殺菌
した。
ラスコに400耐ずつ分注後、120°C915分殺菌
した。
〔培地組成〕 グルコース4%、イーストエキス0.3
%、肉エキス0.3%、ペプトン0.3%、リン酸ニア
ンモニウム0.2%、リン酸−カリウム0.1%、(p
H7,0) これとは別に同じ組成の培地にて前培養をしたエンテロ
バクタ−・アエロゲネスITl’012010の種菌液
10yttlを前記培養培地に接種し、30°C124
時間振とう培養を行った。合計10本培養し、培養波計
41を得た。この培養液を遠心分離17、菌体を集めた
。この菌体をM/10!Jン酸緩衝液(pI(7,0)
400肩lに懸濁し、基質ローt−ブチル−5−ベンゾ
イロキシメチルオキサゾリジン−これを14容器内で攪
拌下、NaOH溶液でphiを5〜7に調整しながら、
30°C240時間反応させた。反応後、遠心分離して
得た上清をI・ルエン400ttttで未反応のa−t
−ブチル−5−ベンゾイロキシメチルオキサゾリジン−
2−オンを抽出し、減圧濃縮した。
%、肉エキス0.3%、ペプトン0.3%、リン酸ニア
ンモニウム0.2%、リン酸−カリウム0.1%、(p
H7,0) これとは別に同じ組成の培地にて前培養をしたエンテロ
バクタ−・アエロゲネスITl’012010の種菌液
10yttlを前記培養培地に接種し、30°C124
時間振とう培養を行った。合計10本培養し、培養波計
41を得た。この培養液を遠心分離17、菌体を集めた
。この菌体をM/10!Jン酸緩衝液(pI(7,0)
400肩lに懸濁し、基質ローt−ブチル−5−ベンゾ
イロキシメチルオキサゾリジン−これを14容器内で攪
拌下、NaOH溶液でphiを5〜7に調整しながら、
30°C240時間反応させた。反応後、遠心分離して
得た上清をI・ルエン400ttttで未反応のa−t
−ブチル−5−ベンゾイロキシメチルオキサゾリジン−
2−オンを抽出し、減圧濃縮した。
次に、この濃縮物を200++t/のM/10!Jン酸
緩衝液に懸濁し、リパーセ(ステアプシン)2gを添加
、攪拌下30°C,NaOH溶液でp I−Iを5〜7
に調整しながら加水分解反応を18時間行った。
緩衝液に懸濁し、リパーセ(ステアプシン)2gを添加
、攪拌下30°C,NaOH溶液でp I−Iを5〜7
に調整しながら加水分解反応を18時間行った。
次いで酢酸エチル400m1で抽出し、脱水処理後減圧
濃縮した。この濃縮物にヘキサンを徐々に加えていくと
、無色の結晶が析出しだし、これを隼めで真空乾燥した
ところ、比旋光度〔α);r:+46.1゜(0,1,
0,クロロホルム)を有する(+) −8−t −ブチ
ル−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン1
2.8ifを得た。
濃縮した。この濃縮物にヘキサンを徐々に加えていくと
、無色の結晶が析出しだし、これを隼めで真空乾燥した
ところ、比旋光度〔α);r:+46.1゜(0,1,
0,クロロホルム)を有する(+) −8−t −ブチ
ル−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン1
2.8ifを得た。
エンテロバクタ−・アエロケネスIFO12010を用
いて前記実施例1と同様の培養を行い、培養液400m
1を得た。この培養液に基質8−t−ブチル−5−アセ
トキシメチルオキサゾリジン−2す れを14容器内で通気攪拌下、NaOH溶液でpHを5
〜7に調整しながら、30°C918時間反応させた。
いて前記実施例1と同様の培養を行い、培養液400m
1を得た。この培養液に基質8−t−ブチル−5−アセ
トキシメチルオキサゾリジン−2す れを14容器内で通気攪拌下、NaOH溶液でpHを5
〜7に調整しながら、30°C918時間反応させた。
以下実施例1と同様の操作を行い、比旋光度〔α〕ゎ+
43.9°(C,1,0,クロロホルム)を有する(−
1−1−8−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジン−2−オンi、osfIを得た。
43.9°(C,1,0,クロロホルム)を有する(−
1−1−8−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジン−2−オンi、osfIを得た。
実施例75
グルコース7%、イーストエキス0−3%、肉エキス0
.3%、ペプトン0.3%、リン酸ニアンモニウト02
%、リン酸−カリウム0.1%(pH7,0)含有する
培地10肩tにエンテロバクタ−・アエロゲネスlIi
’012010を植菌し、30°C124時間振とう培
養を行った。
.3%、ペプトン0.3%、リン酸ニアンモニウト02
%、リン酸−カリウム0.1%(pH7,0)含有する
培地10肩tにエンテロバクタ−・アエロゲネスlIi
’012010を植菌し、30°C124時間振とう培
養を行った。
次に前記培養培地400m1に前培養液を接種し、同時
に基質ローt−ブチル−5−アセトキシメチ4.0gを
添加し、30°C948時間培養及び反応を並行して行
った。
に基質ローt−ブチル−5−アセトキシメチ4.0gを
添加し、30°C948時間培養及び反応を並行して行
った。
以−F実施例1と同様の操作を行い、比旋光度1α〕”
−1−41,5°(0,1,0,クロロホルム)を有
す−1) る(])−]8−t−ブチルー5−ヒドロキシメチルオ
キ→J′シリジン2−オン0.829を得た。
−1−41,5°(0,1,0,クロロホルム)を有
す−1) る(])−]8−t−ブチルー5−ヒドロキシメチルオ
キ→J′シリジン2−オン0.829を得た。
実施例79
エンテロバクタ−・アエロゲネスIFO12010を用
いて前記実施例1と同様にして得た培養液4eを遠心分
離し、菌体を集めた。この菌体をM/10リン酸緩衝液
(pTT 7.0 ) 400mlに懸濁し水冷【ッな
がら、ブラウンホモジナイザーで菌体破砕し、遠心分離
して無細胞抽出酵素液を得た。この酵素液に基質8−t
−フチルー5−アセトキシメチル詞キ→ノゾリジン−2
−オンを4,0g添加し、攪拌下、pllをNaOH溶
液で5〜7に調整しながら、30°C918時1?ff
i反応を行った。この反応液を減圧濃縮し、シリカゲル
カラムに負荷し、以下、実施例1と同様の操作を行い、
比旋光度〔α)貨+46.8゜(0,1,0,クロロホ
ルム)を有する(→−8−t−ブチルー5−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−2−オン1.0’l(lを得た
。
いて前記実施例1と同様にして得た培養液4eを遠心分
離し、菌体を集めた。この菌体をM/10リン酸緩衝液
(pTT 7.0 ) 400mlに懸濁し水冷【ッな
がら、ブラウンホモジナイザーで菌体破砕し、遠心分離
して無細胞抽出酵素液を得た。この酵素液に基質8−t
−フチルー5−アセトキシメチル詞キ→ノゾリジン−2
−オンを4,0g添加し、攪拌下、pllをNaOH溶
液で5〜7に調整しながら、30°C918時1?ff
i反応を行った。この反応液を減圧濃縮し、シリカゲル
カラムに負荷し、以下、実施例1と同様の操作を行い、
比旋光度〔α)貨+46.8゜(0,1,0,クロロホ
ルム)を有する(→−8−t−ブチルー5−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−2−オン1.0’l(lを得た
。
実施例80〜86
菌株及び基質をかえて、実施例79と同様の操作を行い
、表10の結果を得た。
、表10の結果を得た。
=551−
実施例87
エンテロバクタ−・アエロケネス■FO12010を用
いて前記実施例1と同様にして得た培養液4eを遠心分
離し、菌体を集めた。この菌体をM/10リン酸緩衝液
(pH7,0)400薄tに懸濁し、氷冷しながらブラ
ウン・ホモジナイザーで破砕し、遠心分離して無細胞抽
出液を得た。
いて前記実施例1と同様にして得た培養液4eを遠心分
離し、菌体を集めた。この菌体をM/10リン酸緩衝液
(pH7,0)400薄tに懸濁し、氷冷しながらブラ
ウン・ホモジナイザーで破砕し、遠心分離して無細胞抽
出液を得た。
次いで硫安分画を行い、30〜70%濃度で塩析した両
分をM/10!Jン酸緩衝液(pH7,0)40mlに
懸濁させ、−昼夜冷所で透析して部分精製した酵素液を
得た。この酵素液に基質5−t−ブチル−5−アセトキ
シメチルオキサゾリジン−2−オンを4.0g添加し、
攪拌下、NaOH溶液でpllを5〜7に調整しながら
、30°C118時間反応を行った。反応液は以下実施
例1と同様の操作を行い、比旋光度〔α)16+46.
2°(C2■、0.クロロポルム)ヲ有する(→−8−
t−ブチルー5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2
−オン1.10fを得た。
分をM/10!Jン酸緩衝液(pH7,0)40mlに
懸濁させ、−昼夜冷所で透析して部分精製した酵素液を
得た。この酵素液に基質5−t−ブチル−5−アセトキ
シメチルオキサゾリジン−2−オンを4.0g添加し、
攪拌下、NaOH溶液でpllを5〜7に調整しながら
、30°C118時間反応を行った。反応液は以下実施
例1と同様の操作を行い、比旋光度〔α)16+46.
2°(C2■、0.クロロポルム)ヲ有する(→−8−
t−ブチルー5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2
−オン1.10fを得た。
実施例95
40*e(7)M/10 !J ン酸緩11j液(pI
−I 7.0 )ji:、リボプロティンリパーゼ(F
i、0.8.1.1.8.、シュードモナス、大野製薬
り、P、 L、 ) 1. Of及び3−t−ブチル−
5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オン4.O
Fを添加し、Na0I−I溶液でpHを5〜7に調整し
ながら、攪拌下、30°C218時間加水分解反応を行
った。この反応液は以下実施例1と同様の操作を行い、
〔α、l、+42.8°(C,1,0゜クロロホルム)
を有する0う−a−tミーt−ブチル−5−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジンオン1.1gを得た。
−I 7.0 )ji:、リボプロティンリパーゼ(F
i、0.8.1.1.8.、シュードモナス、大野製薬
り、P、 L、 ) 1. Of及び3−t−ブチル−
5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オン4.O
Fを添加し、Na0I−I溶液でpHを5〜7に調整し
ながら、攪拌下、30°C218時間加水分解反応を行
った。この反応液は以下実施例1と同様の操作を行い、
〔α、l、+42.8°(C,1,0゜クロロホルム)
を有する0う−a−tミーt−ブチル−5−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジンオン1.1gを得た。
実施例96
基質を3−イソプロピル−5−アセトキシメチルオキサ
ゾリジン−2−オンにかえて実施例95と同様の操作を
行い、表12の結果を得た。
ゾリジン−2−オンにかえて実施例95と同様の操作を
行い、表12の結果を得た。
表 12
特許出願人 鐘淵化学工業株式会社
代理人 弁理士浅野真−
自発手続補正書
111(和57年lO月26LI
1、月1件の表示
牛jJrl”S5 7 −−1 4 1 5 7
52 発明の名称 光学活性オキザゾリジノン誘導体の製造方法3、袖Eを
する者 11件との関係 特許出願人 大阪市北区中之島三丁目2番4号 (094)鐘fll!l化学工業株式会社代表者 薗
[B 敞 4、代理人 大阪市西区京町掘1丁目13番2号 明細書の発明の詳細な説明の欄 6 補正の内容 α)明細書箱38頁3行目の表1の標題の1−3−1−
ブチル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ン」を「3−1−プヂルー5−アセトキシメチルオキサ
ゾリジン−2−オン」に訂正する。
52 発明の名称 光学活性オキザゾリジノン誘導体の製造方法3、袖Eを
する者 11件との関係 特許出願人 大阪市北区中之島三丁目2番4号 (094)鐘fll!l化学工業株式会社代表者 薗
[B 敞 4、代理人 大阪市西区京町掘1丁目13番2号 明細書の発明の詳細な説明の欄 6 補正の内容 α)明細書箱38頁3行目の表1の標題の1−3−1−
ブチル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ン」を「3−1−プヂルー5−アセトキシメチルオキサ
ゾリジン−2−オン」に訂正する。
(2) 同第30頁表1中の基質の項の1(ヵ3−を
一ブチルー5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−
オン」を[(イ)3−[−ブチル−5−アセトキシメチ
ルオキサゾリジン−2−オン」に訂正する。
一ブチルー5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−
オン」を[(イ)3−[−ブチル−5−アセトキシメチ
ルオキサゾリジン−2−オン」に訂正する。
(3) 同第31頁2行目[3−イソプロピル−5−
アシロキシメチルオキサンリジン−2−オン」全「3−
イソプロピル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−
2−オン」に訂正する。
アシロキシメチルオキサンリジン−2−オン」全「3−
イソプロピル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−
2−オン」に訂正する。
(4)同第31頁表2中の基質のJr、 + (−1−
)−3−イソプロピル−5−アシロキシメチルオキサゾ
リジン−2−オン」を1’ (−1)−3−イソゾ[1
ピル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オン
」に訂正する。
)−3−イソプロピル−5−アシロキシメチルオキサゾ
リジン−2−オン」を1’ (−1)−3−イソゾ[1
ピル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オン
」に訂正する。
(5)同第34頁2行目「操作を作い」を「操作會行い
」に訂正する。
」に訂正する。
(6) 同第34頁3行目の表3の標題の13−t−
ブチル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ン」全「3−1−ブチル−5−アセトギシメチルオキサ
ゾリジン−2−オン]に訂正する。
ブチル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ン」全「3−1−ブチル−5−アセトギシメチルオキサ
ゾリジン−2−オン]に訂正する。
(7)同34頁表3中の基質の項1(ト)−3−を−ブ
チル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
」をr (−1→−3−t−ブチル−5−アセトキシメ
チルオキサゾリジン−2−オン」に訂正する。
チル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
」をr (−1→−3−t−ブチル−5−アセトキシメ
チルオキサゾリジン−2−オン」に訂正する。
(8)同第35しイ2行目「3−インプロビル−5−ア
シロキシメチルオキサゾリジン−2−オン」全「3−イ
ソプロピル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2
−オン」に訂正する。
シロキシメチルオキサゾリジン−2−オン」全「3−イ
ソプロピル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン−2
−オン」に訂正する。
側 同第35頁表4中の基質の項のIlト)3−イソプ
ロピル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ン」ヲ[(ト)3−イソプロピル−5−アセトキシメチ
ルオキサゾリジン−2−オン」に訂正する。
ロピル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ン」ヲ[(ト)3−イソプロピル−5−アセトキシメチ
ルオキサゾリジン−2−オン」に訂正する。
aO同第38頁3行目表5の標題のr3−t−ブチル−
5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オン」全「
3−1−ブチル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン
−2−オン」に訂正する。
5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オン」全「
3−1−ブチル−5−アセトキシメチルオキサゾリジン
−2−オン」に訂正する。
αυ 同第38頁表5中の基質の項の「0→−3−t−
ブチル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ン」を「(ト)−3−【−ブチル−5−アセトキシメチ
ルオキサゾリジン−2−オン」に訂正する。
ブチル−5−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オ
ン」を「(ト)−3−【−ブチル−5−アセトキシメチ
ルオキサゾリジン−2−オン」に訂正する。
@ 同第38頁10行「菌株及び基質を3−インプロビ
ル−5−ヒドロキシメチルオキザゾリジン−2−オンに
かえて、」r「菌株及び基質を3−イソプロピル−5−
アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オンにかえて、
」に訂正する。
ル−5−ヒドロキシメチルオキザゾリジン−2−オンに
かえて、」r「菌株及び基質を3−イソプロピル−5−
アセトキシメチルオキサゾリジン−2−オンにかえて、
」に訂正する。
(至)同第38頁表6中の基質のJ)4の1(ト)−3
−イソブロビルアシロギシメチルオキサゾリジン−2−
オンJ k I’ (e→−3−1ソプロピルア中トギ
シメチルオキザノリジン−2−オン」に5丁1Fする。
−イソブロビルアシロギシメチルオキサゾリジン−2−
オンJ k I’ (e→−3−1ソプロピルア中トギ
シメチルオキザノリジン−2−オン」に5丁1Fする。
以 」ニ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (式中、Xは低級アルキル基、Yは置換又は未置換アル
キル基、アルケニル基或いは置換又は未置換芳香族炭化
水素基) で表わされる3−アルキル置換−5−アシロキシメチル
オキサゾリジン−2−オンラセミ体に、化合物(I)を
不斉的に加水分解して、(式中、Xは前記と同じ) で表わされる光学活性H−8−アルキル置換−5−ヒド
ロキシメチルオキサゾリジン−2−オンを生成させる立
体選択的エステラーゼ活性を有する微生物又は該微生物
より得られた酵素を作用させる事により化合物(1)を
生成させ、生成した化合物(1)及び有機酸と未(式中
、X、Yは前記と同じ) で表わされる光学活性(ト)−3−アルキル置換−5−
アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オンを分離し、
次いで化合物〔白を採取することを特徴とする光学活性
(ト)−3−アルキル置換−5−アシロキシメチルオキ
サゾリジン−2−オンの製造方法。 (2)化合物CI)の式中Xがt−ブチル基又はイソプ
ロピル基である特許請求の範囲第1項記載の製造方法。 (3)化合物CI)の式中Yの置換又は未置換芳香族炭
化水素基がアリール基(ary’l)、II換アリール
基、アラルキル基又は置換アラルキル基である特許請求
の範囲第1項記載の製造方法。 (4)微生物がエンテロバクタ−属、クレブシェラ属、
ミクロコツカス属、シトロバクタ−属。 ニスケリチア属、シュードモナス属、スタフィロコッカ
ス属、キャンディダ属、デバリオマイセス属、エンドマ
イセス属、ハンゼヌラ属、ゲオトリクム属、クルイベロ
マイセス属。 メI・シュニコウィア属、ピチアX 又はストレプトマ
イセス 項記載の製造方法。 (5)微生物がエンテロバクタ−・アエロゲネス。 エンテロバクタ−・クロアカニ、クレブシェラ・ニュー
モニエ、ミクロコツカス・ルテウス,シトロバタター・
フロインディー、ニスケリチア・コリ、シュードモナス
・クルシヴイエ,シュードモナス・フルオレッセンス。 スタフィロコッカス・アウレウス、キャンデイダ・シュ
ードトロピカリス、キャンデイダ・ケフイル,デバリオ
マイセス・ハンゼニー。 エンドマイ士ス・ゲオトリクム,ハンゼヌラ・アノマラ
、ハンゼヌラ・ミヌタ,ゲオトリクム・キャンディドウ
ム,クルイベ口マイセス・フラギリス,メトシュニコウ
ィア・プルチェリマ,ピチア・フリノサ,ビチア・メン
ブラナエファシエンス,ストレプトマイセスラボビレン
ス又はストレプトマイセス レウスである特許請求の範囲第1項又は第4項記載の製
造方法。 (6)酵素が微生物菌体を破砕処理して得た無細胞抽出
液の酵素或いは更にこの無細胞抽出液を硫安分画処理し
て得た部分精製された酵素である特許請求の範囲第1項
記載の製造方法。 (7)化合物(I)を添加した培地で、p.FI4〜8
の範囲で微生物を培養し、作用させる特許請求の範囲第
1項記載の製造方法。 (8)微生物を栄養培地で培養して得た培養液、又はこ
の培養液から微生物菌体を分離して菌体懸濁液を調製し
、それを化合物〔1〕に作用させる特許請求の範囲第1
項記載の製造方法。 (9)微生物の培養をpH8〜11の範囲で行い、培養
液又は菌体懸濁液と化合物(1)との反応をpH4〜8
の範囲で行う特許請求の範囲第8項記載の製造方法。 (I() 酵素と化合物〔1〕との反応を10〜50
°C。 pTT4〜8の範囲で行う特許請求の範囲第1項又は第
6項記載の製造方法。 (11)化合物〔自と生成する化合物(It)及び有機
酸を分離する方法において、有機溶媒で抽出分前する特
許請求の範囲第1項記載の製造方法。 (1埠 化合物〔r〕と生成する化合物(II)及び
有機酸を分離する方法において、反応液を一旦有機溶媒
で転溶するか、又はそのまま反応液をカラノ・クロマト
グラフィー処理で分離する特許請求の範囲第1項記載の
製造方法。 (1;ヤ 化合物〔白と生成する化合物〔口及び有機
酸を分離する方法において、反応液を一旦有機溶媒で転
溶するか、又はそのまま反応液を分溜操作により分離す
る特許請求の範囲第1項記載の製造方法。 (式中、Xは低級アルキル基、Yは置換又は未置換アル
キル基,アルケニル基或いは置換又は未置換芳香族炭化
水素基) で表わされる3−アルキル置換−5−アシロキシメチル
オキサゾリジン−2−オンラセミ体に、化合物(1)を
不斉的に加水分解して(式中、Xは前記と同じ) で表わされる光学活性03−アルキル置換−5−ヒドロ
キシメチルオキサゾリジン−2−オンを生成させる立体
選択的エステラーゼ活性を有する微生物又は該微生物よ
り得られた酵素を作用させる事により化合物(II)を
生成させ、生成した化合物(1)及び有機酸と未反り (式中、X.Yは前記と同じ) で表イ)される光学活性(ト)−3−アルキル置換−5
−アシロキシメチルオキサゾリジン−2−オンを分離後
、化合物(I)を採取し、次いで採取した化合物〔1〕
を加水分解し、(」 (式中、Xは前記と同じ) で表わされる光学活性(−))−8−アルキル置換−5
−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オンを生成さ
せ、採取することを特徴とする光学活性(ト)−3−ア
ルキル置換−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2
−オンの製造方法。 (lTh 化合物(1)の式中Xがt−ブチル基又は
イソプロピル基である特許請求の範囲第14項記載の製
造方法。 0〔9化合物CI、lの式中Yの置換又は未置換芳香族
炭化水素基がアリール基(ary’l)、置換アリール
基、アラルキル基又は置換アラルキル基である特許請求
の範囲第14項記載の製造方法。 0η 微生物がエンテロバクタ−属、クレブシェラ属、
ミクロコツカス属、シトロバクタ−属。 ニスケリチア属、シュードモナス属、スタフィロコッカ
ス属、キャンディダ属、テバリオマイセス属、エンドマ
イセス属、ハンゼヌラ属、ゲオトリクム属、クルイベロ
マイセス属。 メトシュニコウィア属、ヒチアR又ハスI−1/ブトマ
イセス属に属する特許請求の範囲第14項記載の製造方
法。 (至)微生物がエンテロバクタ−・アエロゲネス。 エンテロバクタ−・クロアカニ、クレブシェラ・ニュー
モニエ、ミクロコツカス・ルテウス、シトロバクタ−・
フロインティー、ニスケリチア・コリ、シュードモナス
・クルシヴイエ、シュードモナス・フルオレッセンス。 スタフィロコッカス・アウレウス、キャンデイダ・シュ
ードトロピカス、キャンディダ・ケフイル、デバリオマ
イセス・ハンゼニー。 エンドマイセス・ゲオトリクム、ハンゼヌラ・アノマラ
、ハンゼヌラ・ミヌタ、ゲオトリクム・キャンディドウ
ム、クルイベロマイセス・フラギリス、メトシュニコウ
イア・プルチェリマ、ビチア・フリノサ、ピチア・メン
ブラナエファシエンス、ス]・レプトマイセス・フラボ
ビレンス又はストレプトマイセス・アウレウスである特
許請求の範囲第14項又は第17項記載の製造方法。 0呻 酵素が微生物菌体を破砕処理して得た無細胞抽出
液の酵素、或いは更に硫安分画処理して得た部分精製さ
れた酵素である特許請求の範囲第14項記載の製造方法
。 (ホ)化合物〔1〕を添加した培地で、pI−I4〜8
の範囲で微生物を培養し、作用させる特許請求の範囲第
14項記載の製造方法。 @1) *生物を栄養培地で培養して得た培養液、又
はこの培養液から微生物菌体を分離して菌体懸濁液を調
製し、それを化合物(I)に作用させる特許請求の範囲
14項記載の製造方法。 @ 微生物の培養をpH8〜11の範囲で行い、培養液
又は菌体懸濁液と化合物〔1〕との反応をpH4〜8の
範囲で行う特許請求の範囲第21項記載の製造方法。 に)酵素と化合物(1)との反応を10〜50’c。 pH4〜8の範囲で行う特許請求の範囲第14項又は第
19項記載の製造方法。 ■ 化合物〔白と生成する化合物(It)及び有機酸を
分離する方法において、有機溶媒で抽出分離する特許請
求の範囲第14項記載の製造方法。 (ハ)化合物〔白と生成する化合物(II)及び有機酸
を分離する方法において、反応液を一旦有機溶媒で転溶
するか、又はそのまま反応液をカラムクロマトグラフィ
ー処理で分離する特許請求の範囲第14項記載の製造方
法。 (ホ)化合物〔1′〕と生成する化合物(1)及び有機
酸を分離する方法において、反応液を一旦有機溶媒で転
溶するか、又はそのまま反応液を分溜操作により分離す
る特許請求の範囲第14項記載の製造方法。 (イ)化合物〔白を加水分解する方法において、pl[
8〜13の範囲に保持し、化学的に加水分解反応を行う
特許請求の範囲第14項記載の製造方法。 (ハ)化合物〔白を加水分解する方法において、pl【
4〜8の範囲で加水分解酵素を作用させ、酵素的に加水
分解反応を行う特許請求の範囲第14項記載の製造方法
。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57141575A JPS5931693A (ja) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | 光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法 |
EP19830107962 EP0101076B1 (en) | 1982-08-13 | 1983-08-11 | Process for production of optically active oxazolidinone derivative |
DE8383107962T DE3378834D1 (en) | 1982-08-13 | 1983-08-11 | Process for production of optically active oxazolidinone derivative |
US06/522,687 US4588694A (en) | 1982-08-13 | 1983-08-12 | Process for production of optically active oxazolidinone derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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