DE2359773A1 - Oxazolidine, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Oxazolidine, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2359773A1 DE2359773A DE2359773A DE2359773A1 DE 2359773 A1 DE2359773 A1 DE 2359773A1 DE 2359773 A DE2359773 A DE 2359773A DE 2359773 A DE2359773 A DE 2359773A DE 2359773 A1 DE2359773 A1 DE 2359773A1
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Description

11 Oxazolidine, deren Salze, · Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 2. Dezember 1972, Japan, Mr. 120 954/72 und
Mri 120 955/72 ':■;.. : ·
Die Erfindung betrifft neue Oxazolidine, deren Salze ,mit Säuren, Verfahren zu deren Hersteilung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,.
Pharmazeutisch wirksame Carbostyril-Derivate sind z.B. in "Journal of Medical Chemistry. V Bd, 15, Mr» 3 /(1972) S, 260 bis 266, in der JA-OS 38 789/1971 und in "Chemical AbstractsV-Bd. 62 (1965) Jb 212e. beschrieben^' . '- ' . , ' " ■
In der DT-OS 2 302 027 werden ferner bestimmte 3,4-Dihy:drocarbostyril-Derivate mit einer 3-substituierten Aminopropoxygruppe in der 5-,, 6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilrests vorgeschlagen, die als ß-Rezeptorenblccteer wirksam sind.
Es wurde nun gefunden, daß Carbostyril-Derivate mit einer ■3-Alkyl-5-oxymethyloxazolidingruppe bzw. 3-Alkyl~5-oxymethyloxazolidinon-(II)-gruppe in der 5-Stellung ebenfalls, wirksame ß-Rezeptorenblocker sind und daß sich diese Verbindungen aus den entsprechenden 5-(2-Hydroxy-3-alkylamino)-propoxy-3,4-dihydroearbostyril-Derivaten unter Beibehaltung der sympatholytischen Aktivität herstellen lassen.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue 3-Alkyl-5-,/?.3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-oxazolidin- bzw, -oxazolidinon-(2)-Derivate der allgemeinen Formel I'
OCH9CH
*· ι
CH
t
(D
R,
in der R^ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweig ten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylres-t mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Y den Rest.^C=O oder^-CH-R, bedeutet,-wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit Ί bis 3 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze mit Säuren.
409823/1168 _
Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-", Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, η-Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Bevorzugte Aralkylreste sind Phenylalkylreste, insbesondere die Benzylgruppe. Ein bevorzugter Alkenylr.est ist die Allylgruppe. ·
A0982371 1 68
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y der Rest ^C=O ist, lassen sich durch Umsetzen eines 5-(2-Hydroxy-3-al-kylamino)-propoxy-5,4-dihydrocarbostyril-Derivats der allgemeinen Formel II
■ OCH2CHCH2NHR2
OH
(II)
in der FL und FL· die vorstehende Bedeutung haben, mit Phosgen herstellen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors und in inerten organischen .Lösungsmitteln. Geeignete Beispiele für Säureacceptoren sind Alkalimetallhydroxide, -carbonate oder-bicarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, Die Säureacceptoren werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro 1 Mol des Carbostyril-Derivats (II) eingesetzt.
Spezielle Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Das inerte organische Lösungsmittel wird üblicherweise in der 5- bis 20-fachen, vorzugsweise 8-bis 15-fachen, Volumenmenge, bezogen auf die Menge der Reaktanten, eingesetzt.
L 409823/1168
_j
Das Phosgen kann entweder in die Lösung der-Verbindung- (II) eingeleitet werden oder a.ber man löst es in einer geeigneten Lösungsmittelmenge und vereinigt dann diese Lösung mit der Verbindung (il). Das Phosgen wird bei der Umsetzung üblicherweise in äquimolarer Menge oder geringem molarem Überschuf}, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis .1,5 Mol pro 1 Mol der Verbindung (II), eingesetzt.- :;.
Die Reaktionstemperatur, ist nicht kritisch; die Umsetzung läuft bereits bei Raumtemperatur glatt ab, jedoch können auch höhere Temperaturen, z.B. 40 bis 60°C, zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit angewandt werden. Die Umsetzung ist im allgemeinen bei Raumtemperatur innerhalb etwa 5 bis 24 Stunden und bei Temperaturen von 40 bis 60°C innerhalb.etwa 3 bis 0 Stunden vollständig.
Nach beendeter .Umsetzung wird das gewünschte Produkt auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, z.B. durch Kristallisation aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch oder durch Einengen des Reaktionsgemisches. Das erhaltene Produkt kann dann auf übliche Weise gereinigt werden,. z.B. durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Aceton als Laufmittel oder durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Aceton, Isopropanol, Benzol, Cyclohexan oder Ligroin.
Verbindungen der.allgemeinen Formel I, ■ bei denen Y den Rest ^ ClI-IU bedeutet, lassen sich durch Umsetzen eines .5-(2-Fiydroxy-3-alkylamlno)-propoxy-3,4-dihydrOcarbostyril-Oorivats der all-.
•..gemeinen Formel II mit einem Aldehyd der .allgemeinen-Formel- Τ.ΙΓ _j
4 0 9 8 2 3/116 8 .
R3CHO (III)
in der IU die vorstehende Bedeutung hat, herstellen.
Die Umsetzung des Carbdstyril-Derivats (II) mit dem Aldehyd (Hl) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt v/erden, vorzugsweise setzt man jedoch ein inertes organisches Lösungsmittel ein. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Das Lösungsmittel wird üblicherweise in der 5- bis 50-fachen, vorzugsweisen 20- bis 35-fachen, Volumeniaenge, bezogen auf die Menge der Verbindung (II) eingesetzt. Gegebenenfalls erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie Polyphosphorsäure, jedoch läuft die Reaktion auch in Abwesenheit eines Entwässerungsmittels glatt ab.
Üblicherweise v/erden 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 3 bis 5 Mol, des Aldehyds (III) pro .1 Mol der Verbindung (II) eingesetzt.
Die Reaktionstemperatür ist nicht kritisch; die Umsetzung erfolgt bereits bei Raumtemperatur, jedoch wird das Reaktionssystem vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt, d.h. auf 80 bis 2000C, wobei das entstandene Wasser azeotrop abdestilliert wird. Die Umsetzung ist.im allgemeinen innerhalb 3 bis 8 Stunden vollständig.
Geeignete Aldehyde (III) sind z.B. niedere allphatische Aldehyde und aromatische Aldehyde, wie Formaldehyd, Acetaldehyd,
Propionaldehyd, Butyraldehyd oder Benzaldehyd. j
L 409823/116 8.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 5-(2-Hydroxy-3-alkylaniIno)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate (II) sind aus der BE-PS 794 669 bekannt und lassen sich dadurch herstellen, daß man ein 3,4,5»6,7,8-Hexahydroearbostyril-5-on mit einem Broffiierungsmittel zum entsprechenden 8 (oder 6-)-Brom-3,4,5,6,7,8-hexahydrocarbostyril-5-οή umsetzt, das beim Erhitzen nach folgendem Reaktionsschema weiter reagiert: 0
Bromierung
Das erhaltene 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (VI) wird schließlich mit einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base zum entsprechenden 3SA-Dihydrocarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel VII umgesetzt
(VII)
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und Z die Reste
-CH - CH2
oder -CH - CH9 - X
t *-
bedeutet, wobei X ein Halogenatom ist,
409823/ 1 168
Spezielle Beispiele für geeignete Epihalogenhydrine sind Epibromhydri-n, Epichlorhydrin -und Epijodhydrin. Als Basen eignen sich z.B. Alkalimetalle, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate und organische Basen. Bevorzugte Beispiele dieser Basen sind Natriummetall, Kaliummetall, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ^atriumcarbonats Kaliumcarbonat, Piperidin, Piperazin, Pyridin und niedere Alkylamine, wie Diethylamin, Triäthylamin und Methylamin. Die Umsetzung der Verbindungen (VI) mit dem Epihalogenhydrin kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden, erfolgt jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols, v/ie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol und n-Butanol, Wasser, eines niederen Alkylacetats, wie Kethylacetat, Äthylacetat oder Propylacetat, oder eines Ketons, wie Aceton oder Methyläthylketon. Es können beliebige Kombinationen der genannten Lösungsmittel land Basen angewandt werden, jedoch erhält man vorzugsweise das Lösungsmittel in Abhängigkeit von der eingesetzten Base. In bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden niedere Alkanole zusammen mit Alkalimetallen und Wasser zusammen mit Alkalimetallhydroxiden verwendet. Erfolgt die Umsetzung in.Gegenwart organischer Basen, so arbeitet man entweder lösungsmittelfrei oder setzt niedere Alkanole, niedere Alkylacetate oder Ketone ein.
Bei Verwendung von Alkalimetallen oder Alkalimetallhydroxiden als Basen erfolgt die Umsetzung 4 bis 6 Stunden, vorzugsweise 4 bis 5 Stunden, bei Temperaturen im Bereich von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise im Bereich von 50 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei Verwendung _j L 40 9 823/1168
organischer Basen erfolgt die Umsetzung 4 bis 6 Stunden, vorzugsweise 5 bis 6 Stunden, bei Temperaturen von 0 bis 1200C, vorzugsweise 80 bis 12O0C. Die Umsetzung wird dabei vorzugsweise" bei Atmosphärendruck durchgeführt. .Als. -Reaktionsprodukte entstehen sowohl 5-(2,3-Epoxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate und 5-(2-Hydroxy-3-haiogen)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate (VII), bei denen X den Rest
-CH^xCH2 bzw. -CH - CH2X .
. ^o · ■ Oh
bedeutet. Das Verhältnis, der 2,3-Epoxyverbindung zur 2-Hydroxy-3-halogenverbindung richtet sich nach der Art der verwendeten Base. Die erstgenannte Verbindung entsteht hauptsächlich bei der Umsetzung in Gegenwart starker Basen, z.B. Alkalimetallen oder Alkalimetallhydroxiden, während die letztgenannte Verbindung hauptsächlich bei der Umsetzung in Gegenwart sehwacher Basen, z.B. organischer Basen, insbesondere Piperidin, sowie bei der Anwendung von überschüssigem Epihalogenhydrin entsteht.
Diese Produkte lassen sich auf übliche Weise voneinander trennen, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder vorzugsweise durch Säulenchromatographie an aktivem AlumihiumOxid, Silicagel odor dergleichen.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII,. bei dem X den Rest ■...;■.. . ■'·_..■
-CHvCH0-X
" ■ ι-. *-
OH · —
bedeutet, kann auch, dadurch hergestellt werden, daß man ein
IV 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-Derivat·der allgemeinen Formel/ ·
" ■ 409823/1165
(IV)
in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, mit einem 3-Halogen-. 1,2-propandiol der allgemeinen Formel VIII
CH2 - CH - CH2 - X
« on ■ (VIII)
in der X die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
Vorzugsweise verwendet man 1 bis 5 Mol, insbesondere 1 bis 3MoI, der Verbindung (VIII) pro 1 Mol der Verbindung (IV). Die Umsetzung erfolgt 3 bis 6 Stunden, vorzugsweise 4 bis 5 Stunden, unter Atmosphärendruck bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise beim oder nahe des Siedepunkts des Lösungsmittels, in Gegenv/art eines Bromierungsmittels, wie Pyridiniumbromid, Perbromid oder Brom, in einem inerten Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B» Halogenkohlenwasserstoffe und deren Gemische mit niederen Alkoholen, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Methanol/Chloroform- Gemische oder Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff-Gemische. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Chloroform/Tetrachlorkohlenstoff.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind z.B. bei E.H.V/. Böhme, ,Z. Valenta, "Tetrahedron Letters" (1965), S. 2441
bekannt. Vorzugsweise verwendet man 1 bis 3 Mol, insbesondere L 409823/1168 J
1 bis 1,5 Mol, des Bromierungsmittels pro 1 Mol der Verbindung (IV). Die Verbindung (V) wird schließlich, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel VI .
R2-HH2 _- ' . . (VI)
in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, zu der gewünschten Ausgangsverbindung (II) umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren.Additionssalze bilden. Von besonderem Interesse sind'die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, und organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, ¥einsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure. Die Säureadditionssalze lassen sich auf übliche Weise, leicht herstellen, z.B. indem man eine" äquimolare oder überschüssige Menge der Säure zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Isopropanol oder Aceton, gibt.
Sowohl die freien Basen der allgemeinen Formel I als auch die Säureadditionssalze sind wirksame ß-Rezeptorenblocker, die sieh zur Behandlung von Herzerkrankuhgen, wie Arrhythmien, Angina Pectoris, Koronarinsuffizienz oder Hypertonie, eignen·. .
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. einem entsprechenden Säureadditionssalz. Die Wirkstoffe werden auf übliche Weise mit Trä- L 4098237 1168 J
gerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen konfektioniert und können entweder oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im folgenden zusammengestellt; von den genannten Basen abgeleitete Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleate, Fumarate und Oxalate sind ebenfalls besonders bevorzugt:
3-tert.-Butyl-5-/T3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-oxäzolidin, 5-/13,4-Dihydro-5-carbostyril) -oxymethyl/^-isopropyloxazoli din, 3-tert.-Butyl-5-/(3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-2-methyloxazolidin, 3-tert. -Butyl-5-/(3,zt--dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-2~ phenyloxazolidin, . 5-,/r(i-Äthyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-3-isopropyloxazolidin, 3-tert.-Butyl-2-äthyl-5-ZT3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-oxazolidin, 3-tert.-Butyl-5-/(i-benzyl-3,4-dihydro-5-carböstyril)-oxymethyl7-oxazolidin, 3-tert. -Butyl-5-/"( 1 -methyl-3,4-dihydrocarbostyril )-oxymethyl7-2-propyloxazolidin, 5-/(3,4-Dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-3-isopropyl-2-phenyloxazolidin, 3-tert.-Butyl-5-/{3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-2-propyloxazolidin, 2-Äthyl-5-/"(3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-3-isopropyl-
oxazolidin, ' _l
A09823/ 1168
3-tert.-Butyl-2-äthyl-5-Z(3,4-d.ihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-
oxazolidin, . . .
• 3-tert.-Butyl-5-/Ti-allyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)~ox3^methyl7-
oxazolidin, ■
3-tert.-Butyl-5-/~( 1-methyl~3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl/-oxazolidin, ' ,
3-tert. -Butyl-5-/~( 3,4-dihydro-5-carbostyril) -oxymethyl/-. oxazolidinones), ■ · 5-/X 3,4-Dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl/-3-isopropyl-oxazoli-· dinon-(2), - . 3-tert.-Butyl-5-/Ii-benzyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl:/_ oxazolidinon-(2),.
5-/~(i -Äthyl-3,4-dihydro-5-carbostyril )-oxymethyl/-3-isopropyloxazolidinon-(2),
3-tert.-Butyl-5-Z( ^-methyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxy- .
methyl/-oxazolidinone(2),
5-/11-Allyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl/-3-tert.-bu-' tyloxazolidinon-(2), .
3-tert.-Butyl-5-Z(1-äthyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-oxazolidinon-(2). , , .
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile, Prozente und Verhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist. . '
' B- e i s ρ 1 e 1 , 1 ■ . ■- .
'3,0 g 5-(2-Hydroxy-3-tert,-butylaminö)~prQpoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,0 g Paraformaldehyd werden zu 20 ml Benzol gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei gleichzeitig _j
L ■ 409823/1168
das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die abgeschiedenen Kr i-" stalle abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei 2/4 g 3-tert.-Butyl-5/(3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-oxazolidin als farbloser amorpher Feststoff, F. 151 bis 153°C, erhalten werden. ~ .
Beispiel 2
3,0 g 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,0 g Paraformaldehyd werden zu 30 ml Toluol' gegeben und unter Rückfluß erhitzt, wobei gleichzeitig das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird. Das erhaltene Hcaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und die zurückbleibenden Kristalle v/erden aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1,9 g 5-/(3,4-Dihydro-5-carbostyril )-oxymethyl/-3-isopropyl-oxazolidin als farbloser amorpher Feststoff, F. 131,5 bis 133°C, erhalten werden.
Beispiel 3
2,5 g 5-(3-tert.-Butylainino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 4,0 g 90prozentiger Acetaldehyd werden zu 40 ml Benzol gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch von nicht gelösten Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Die zurückbleibenden Kristalle werden dann aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,5g 3-tert. -Butyl-5-/~( 3,4-dihydro- 5-carbostyril) -oxy methyl/- 2-methyl-oxazolidin als farbloser amorpher Feststoff, F. 136 bis 138°C, erhalten werden.
L -J
409823/1168
B e i s ρ i e 1 4
1 f"5 g 5_(2-Hydroxy-3-tert.-toutylamino)-p"ropoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3,0 g Benzaldehyd werden zu 60 ml Benzol gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 16 bis 18stündigem Stehenlassen des Gemisches werden die abgeschiedenen'Kristalle abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,9 g 3-tert.-Butyl-5-/(3i4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-2-phenylöxazolidin als farbloser amorpher Feststoff, F. 183 bis 185°C, erhalten werden. '■ ·
B e i s ρ i el 5
1,5 g 1-Äthyl-5-(2-hydroxy-3--isopropylarnino)-propoxy-3>^-dihydrocarbostyril und 0,7 g Paraformaldehyd werden zu 20 ml Benzol gegeben und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene einge-' engt und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Lösung v/ird schließlich durch Säulenchromatographie an Silicagel ("Wako Gel C-200" der Wakojunyaku K.K., Japan, gereinigt, wobei 1,1 g 5-/(1-Äthyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-3-isopropyloxazolidin als farbloses Öl erhalten werden. Das IR-Spektrum des Produkts zeigt charakteristische Absorptionen bei 2960, 1670, 1200 und 767 cm""1.
Beispiel 6
1,5 g 1-Äthyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,0 g Propionaldehyd werden zu 20 ml Benzol gegeben und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Lösung wird , l- . 409823/1168
schließlich durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt,
l-äthylwobei 0,8 g 3-tert.-Butyl-2-äthyl-5Z.(6,4-dihydro-5-carbcstyril)· oxymethyl7-oxazolidin als farbloses Öl erhalten werden. Das IR-Spektrum des Produkts zeigt charakteristische Absorptionen bei 2950, 1670, 1594, II96 und 760 cm"1.
Beispiel 7
1,3 g 1-Benzyl-5-(2-tiydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4~ dihydrocarbostyril und 0,7 g Paraformaldehyd .werden· zu 20 ml Benzol gegeben und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und' der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, wobei 0,9 g 3-tert.-Butyl-5-/Ti-benzyl-3,4-dihydro-5-carbostyriI)-oxymethyly7-oxazolidin, F. 80 bis 82°C, erhalten v/erden.
Beispiel 8
1,0g 5-(2-Kydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-1-methyl-3,4~dihydrocarbostyril und 0,7 g Butyraldehyd werden zu 20 ml Benzol gegeben und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch v/ird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Aceton auf genominen. Die Lösung wird schließlich durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 0,6 g 3-tert.-Butyl-5-ZTi-methyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-2-propyloxazolidin als farbloses Öl erhalten werden. Das IR-Spektrum des Produkts zeigt charakteristische Absorptionen bei 2960, 2287, I6OO und 768 cm"1.
Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele v/erden folgende
Verbindungen hergestellt: _j
L 4098-23/1168.
5-/(3» 4-Dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl/-3-i.sopropyl-2-phenyloxazolidin, F. 155 bis 156,50C (nach Umkristallisation aus Isopropanol),
3-tert. -Butyl-5-/(3,4-dihydro~5-carbostyril)-oxymethyl7-2-propyloxazolidin, F. .119 bis 120,50C (nach Umkristallisation aus Ligroin); . "
2-Äthyl- 5-/(3,4-dihydro-5-carbostyril) -oxym.ethyl7~3~isopropyloxazolidin, F. 137. bis, 139°C (nach Umkristallisation aus Isopropanol ); ■ . . ■ · 3-tert. -Butyl.-2-äthyl- 5-£{ 3,4-dihydr^-5-carbostyril)-oxymethyl7-oxazolidin, F. 136 bis 1380C (nach Umkristallisation aus Isopropanol ); ■■-■ ' . .-.'., 3-tert. -Butyl-5-/Ti -allyl-3", A-dihydro-S-carbostyril) -oxymethyl/-oxazolidin, IR-Spektrum:' 2960, 1675, 1598' und 768 cm (nach Säulenchrömatographie an Silicagel);
3-tert. -Butyl-5-/~(i -methyl-3,4-dlhydro-5-carbostyril )-oxymethyl/-oxazolldin, IR-Spektrum: 2950, 1670, 1595, 1207 und 765 cm"1 · (nach Säulenchromatographie an Silicagel. "
B e i s ρ 1. e 1 9 ·
2,0 g 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,.4"dihydrocarbostyril und 1,3 g gepulvertes Kaliumcarbonat werden zu 70 ml Toluol gegeben, worauf das Gemisch bei 45 bis 50°C unter Rühren tropfenweise mit 6 ml einer 30prozeiitigen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt wird. Das Gemisch v/ird dann weitere 8 Stunden .bei dieser Temperatur gerührt. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und. in Chloroform gelöst werden. Die Lösung v/ird über Natriumsulfat getrocknet und :eingeengtv Bei der Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus Isopropa- J l- 409823/1168
Vf
nol erhält man 1,4 g 3-tert.-Butyl-5-/i3,-4-dihydro-5-carbosty ril)-oxyraethyl7-oxazolidinon-(2) als farblose η amorphen Feststoff, F. 219,5 bis 221°C.
Beispiel 10
2,0 g 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,3g gepulvertes Kaliumcarbonat werden zu 70 ml Toluol gegeben, worauf das Gemisch bei 50 bis 55°C unter Rühren tropfenweise mit 6 ml'einer 30proζentigen Lösung von Phosgen in Toluol "versetzt wird. Das Gemisch wird dann v/eitere 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und schließlich heiß filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und über'Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestlllieren des'Chloroforms gewonnene Rückstand wird in Aceton aufgenommen und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 1,1 g 5-/"( 3»4-Dihydro-5-carbostyril) -oxymeihyl/^-isopropyloxazolidinon-(2) als farbloses viskoses Öl erhalten werden. Das IR-Spektrum des Produkts zeigt charakteristische Absorptionen bei 1730, 1650, 1590 und 760 cm"1.
-Beispiel 11
1,0g 1-Benzyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g Natriumcarbonat werden zu 40 ml Benzol gegeben, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 3 ml einer 30prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird dann v/eitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schließlich von nicht: _j L U 0 9 8 2 3 / 1 1 6 8
gelösten Bestandteilen·abfiltriert. Das FiItrat wird unter vermindertemDruck zur Trockene eingeengt, und der erhaltene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,7 g
3-tert.~Butyl-5-/(1-benzyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyljoxazolidinon-(2) als farblose Nadeln, F. 152 bis 154°C, erhalten werden, ,
Beispiel 12
1,0 g 1-Ä*thyl-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4-dihydrοcarbostyril und 0,5 g gepulvertes Kaliumcarbonat werden zu 40 ml Toluol gegeben, und tropfenweise· untea? Rühren mit 3 ώ
einer 30prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt* Das erhaltene Gemisch wird dann weitere 8 Stunden -bei Raumtemperatur gerührt und schließlich von nicht gelösten Bestandteilen abfiltriert. Das Filtrat wird, unter vermindertem Druck zur
Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Lösung wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 0,8 g 5-/(1-Athyl-3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl7-3-isopropyl-oxazolidinon-(2) als viskose
Substanz erhalten v/erden. Das IR-Spektrum des Produkts zeigt charakteristische Absorptionen bei 1735, 1665, 1598 und 765 cm"1.
Nach dem "Verfahren der Beispiele 9 und 12 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-tert.-Butyl-5-/( 1-methyl-3,4-dihydro-5-carbo s tyri1)-oxymethyl/-oxazolidinon-(2), F. 98,5 bis 1000C (nach Umkristallisation aus
Ligroin; / '.-.-■■-.
409823/1168
5-/Ii-Allyl-3,4-dih3'-dro-5-carbostyril)-oxymethyl7-3-tert.~ butyloxazolidinon-(2), IR-Spektrum: 1735, 1670, 1595 und 763 cm"1
3-tert.-Butyl-5-/(i-äthyl-3,^-d.ihydro-5-cart)Ostyril)~Oxyinethyl/-oxazolidinon-(2), IR-Spektrum: 173G, 1665, 1598 und 765 cm .
Beispiel 13
Die ß-Rezeptoren blockierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Isoprenalin'(Isopropylnoradrenalin) wird nach der Methode von C. E. Powell, I. H. Slater, J. Pharmac., Bd. 122 (1958), S. 480 bestimmt. Hierzu werden männliche Hunde mit einem Körpergewicht von 13 bis 20 kg durch intravenöse Verabfolgung von 30 mg/kg Körpergewicht Pentobarbital-Natrium anaesthetisiert. Danach wird die zu untersuchende Verbindung dem narkotisierten Hund in einer Dosis von 10 .bzw. 100 ^/kg . Körpergewicht durch die femorale Vene verabfolgt. Nach 5 Minuten v/erden dem Hund ebenfalls durch die femorale Vene 0,3 y/kg. Körpergewicht Isojjrenalin verabfolgt. Hierauf mißt man den Blutdruck und den Puls des Versuchstieres mit Hilfe eines Drucküberträgers bzv/. eines bei der R-Welle des Elektrocardiographen betriebenen Tachometers, wobei die Ergebnisse durch einen Polygraphen aufgezeichnet werden. Man mißt die prozentuale Hemmung der Testverbindungen gegenüber der durch Isoprenalin induziertenPulserhöhung bzw. BlutdruckSenkung. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
L 409823/1 168 J
Tabelle
Testverbindung
Dosierung (y/kg)
: sympatholytischer Isoprenalin- An tagoni sinus (% Hemmung) *'
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
10 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Blutdruck
93,1 - 92,4
66,7
56,6
83,2
77,8 ■■
91,4
92,3/
60,2
68,0
Puls
93,7 100
'92,1
57,9 80,6 60,2
100
100
51,7 65,2
Die Testverbindungen besitzen die folgende Formel:.
OCHoCH — CH
Testver
bindung		 1 .-■■■ 2 Y
1 .H tert,-Butyl -CH2-
2 H tert.-Butyl ' -CH -
I
3 Äthyl Isobutyl -CH2-
4 Benzyl tert.-Butyl -CH2-
5 H Isopropy1
6
7		 CH, '
" H		 tert.-Butyl
tert.-Butyl .		 ^fT T
-C-
!I
O
8 H Isopropyl ~ -C-
I*
If
O
9 ; Äthyl Isopropyl -c- ■
Il
II
O
10 Äthyl tert.-Butyl -C-
O
40982 3/1168
tt
*) Die bei der alleinigen Verabfolgung von Isoprenalin induzierte Pulserhöhung bzw. Blutdruck Senkung v.'ird 100 Prozent angenommen.
Die akute Toxizität einiger repräsentativer Verbindungen wird an Ratten des Viistar-Stammes auf übliche V/eise ermittelt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt;
Tabelle Testverbindung
3-tert.-Butyl-5-/(3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl/-oxazolin
3-tert.-Butyl-5-/X3,4-dihydro-
5-carbostyril)-oxyrnethyl7-2-phenyloxazolidin
3-tert.-Butyl-5-/(3,4-dihydro-5-carbostyril)-oxymethyl/-oxazolidinon-(2)
LD50 (mg/kg)
i.v.
147,2
163,2
140,0
"D.O,
2000 2000
2000
409823/1168

Claims (7)

P a t e η t a η s ρ r ü c he
1. Oxazolidine der allgemeinen Formel I
OCH 0 CH9 S ,CH - O^ V N
t
(ι)
R-,
in der R1 ein Yasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen? einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen- , stoffatomen darstellt und Y den Rest >C=0 oder >CH-R, bedeutet, wobei R5 ein Wasserstoff atom #. eine Phenylgruppe oder ein geradkettiger oder verzweigter-Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-(3-Amino-2-hydroxy)-propoxy-3,4^dihydrocarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel TT OCH2CHCH2NHR2
OH
(II)
Ri
4 0 9 82 3/1168
in der R1 und' R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, entweder
(a) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
. R3CHO ' . ■ (III)
in der R-, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, etv/a 3 bis 8 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 15O0C in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis 5 umsetzt, oder , .
(b) mit Phosgen innerhalb etwa 3 bis 24 Stunden bei. Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 60GC in einem Molverhältnis von 1 : 1 bis 1,5 umsetzt.
3, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in.Variante (a) das während.der Reaktion entstehende Wasser aus dem Reaktionssystem abtrennt.
4, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Variante (a) in Gegenwart eines Entwässerungsmittels durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Variante (b) in Gegenwart eines aromatischen ~ Kohlenwasserstoffs durchführt.
P-
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Variante (b) in. Gegenwart eines Alkalimetalls, Alkaliiaetallhydroxids, -earbonats oder -bicarbonats als Säureaeeeptor durchführt.
L~ 409 823/11 68
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Oxazolidin nach Anspruch T bzw. einem entsprechenden Säureadditionssalz sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen" und/oder Verdünnungsmitteln.: ;
409823/1168
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0098486A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-18 BASF Aktiengesellschaft Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mikrobizide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Pilzen

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4070470A (en) * 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
FI58329C (fi) * 1974-11-08 1981-01-12 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 5-(3'-alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-3,4-dihydrokarbostyrilderivat
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS5535019A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
AU518814B2 (en) * 1979-01-30 1981-10-22 Otsuka Pharamaceutical Co. Glaucoma treatment
JPS5931693A (ja) * 1982-08-13 1984-02-20 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445952A1 (de) * 1963-07-19 1969-01-30 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
DE1670358A1 (de) * 1965-07-09 1970-10-29 Ciba Geigy Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445952A1 (de) * 1963-07-19 1969-01-30 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
DE1670358A1 (de) * 1965-07-09 1970-10-29 Ciba Geigy Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1670357A1 (de) * 1965-07-09 1970-10-29 Ciba Geigy Neue Oxazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0098486A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-18 BASF Aktiengesellschaft Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mikrobizide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Pilzen

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