Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten, die insbesondere als Arzneimittel und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher verwendbar sind.
Cumarinderivate der Formel I,
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worin Rt Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest be deutet, welcher durch Sauerstoff unterbrochen und/oder an Doppelbindungen durch Halogen atome substituiert sein kann, R, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe, Cyano gruppe oder Trifluormethylgruppe, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere
Alkyl- oder Alkoxygruppe, R4 Wasserstoff oder ein Halogenatom, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R6 und R, Wasserstoff oder niedere Alkylgrup pen und alk einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei Alkylgruppen R6 und R7 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden oder R5mit R6 bei Vorliegen eines Äthylenrestes als alk zu einem weiteren Äthylenrest verbunden sein können, sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit. Sie eignen sich z. B. zur Schmerzlinderung und zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, wobei sie per os oder, insbesondere in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral verabreicht werden können.
In den Verbindungen der Formel I ist R1 beispielsweise durch einen ALkylrest, wie z. B. den
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-, iso-Amyl- oder n-Hexylrest; durch einen Alkenylrest, wie z. B. den
Allyl-, ss-Methallyl- oder Crotylrest, durch den
Propargylrest, den ss-Methoxyäthylrest oder ss-Athoxyäthykest; durch einen Cycloalkylrest, wie z. B. den
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-,
Cyclooctyl- oder 2,5-Endomethylen-cyclohexyl- (l)-methylrest oder durch den Cyclohexenyl- oder
2,5 -Endomethylen- 1 -cyclohexenyl-( 1 )-methyfrest; durch einen aromatischen Rest, wie z.
B. den
Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, p-Methoxy-phenyl-, p-Äthoxy-phenyl-, m-Chlor-phenyl-, p-Chlor-phenyl-, m-Fluor-phenyl-, p-Fluor-phenyl- oder p-Brom-phenylrest; durch einen araliphatischen Rest, wie z. B. den
Benzyl-, o-Methyl-benzyl, p-Methyl-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-, 3 ,4-Dimethoxy-benzyl-, p-Chlor-benzyl-, p-Brom-benzyl-, ss-Phenyl-äthyl-, y-Phenyl-propyl- oder ss-Phenoxy-äthylrest, oder durch einen O-heterocyclischen Rest, wie z. B. den Tetrahydrofurfuryl-,
3, 4-Methylendioxy-phenyi oder
3, 4-Methylendioxy-benzylrest verkörpert. Als Ringsubstituenten R2 und R3 kommen z. B.
Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl oder iso-Propylreste, Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy- und n-Butoxyreste sowie für R2 auch die in der Definition spezifisch genannten Reste in Betracht; und für R4 neben Wasserstoff ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom.
Vertreter von Resten R5, R6 und R, sind neben Wasserstoff z. B.
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Amyl-, iso-Amyl-, n-Hexyl- und y-Dimethyl-butylreste ; RG und R, können zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom im weiteren z. B. den Äthylenimino-, Pyrrolidyl-(l)-, Piperidino-,
Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino- oder
Morpholinorest bedeuten. Wenn R5 mit R6 bei Vorliegen eines Äthylenrestes als alk zu einem weiteren Äthylenrest verbunden ist, handelt es sich bei dem Substituenten der 4Stellung des Cumarinringes bei entsprechender Bedeutung von R, z. B. um den
Piperazinyl-(l)-, 4-Methyl-piperazinyl-(1)-,
4-Äthyl-piperazinyl-(1 )-,
4-n-Propyl-piperazinyl-( 1)- oder
4-Isopropyl-piperazinyl-(l)-rest.
Der Alkylenrest alk ist z. B. ein Äthylenrest, 1,2-Propylenrest, 1, 3-Propylenrest, 1,2-, 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylenrest, 2-Methyl- 1,3 -propylenrest, 2,2-Dimethyl- 1, 3-propylenrest, 1,5-Pentylenrest oder 1,6-Hexylenrest.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
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umsetzt. Gewünschtenfalls können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre einsäurigen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Zu dieser Salzbildung geeignete Säuren sind z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure und
Mandelsäure.
Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III können bei Temperaturen von etwa 50-2500 in An- oder Abwesenheit von Lösungs- und Verdünnungsmitteln, wie z. B.
Äthanol oder Phenol, sowie Katalysatoren, wie z. B.
Kupferpulver, Natrium- oder Kaliumjodid, durchgeführt werden. Je nach der notwendigen Reaktionstemperatur und dem Siedepunkt des allfälligen Lösungsmittels setzt man die Reaktionskomponenten nötigenfalls in einem geschlossenen System um.
Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines der Symbole R5, RG und R, Wasserstoff bedeutet, können gewünschtenfalls in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, indem man sie mit einem niederen Alkylierungsmittel, insbesondere mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols, wie z. B.
Dimethylsulfat, Methylbromid, Methyljodid, Diäthylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid, n-Propylbromid, n-Butylbromid oder iso-Butylbromid, oder mit einem niederen Oxoalkan unter reduzierenden Bedingungen, z. B. mit Formaldehyd und Ameisensäure, behandelt.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 5 Teilen 4-Chlor-cumarin, gelöst in 15 Teilen Aceton, tropft man unter Rühren langsam 10 Teile Dimethylaminoäthylamin zu, wobei die Temperatur bei 300 gehalten wird. Anschliessend wird die Reak tionslösung noch 2 Stunden bei 300 gerührt, dann wird sie im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, diese Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand bildet ein gelbes Öl. Das 4- [ss-Dimethylaminoäthylamino]-cuma- rin kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp.
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Beispiel 2
10 Teile 3-Phenyl-4-chlor-cumarin werden zusammen mit 15 Teilen Dimethylaminoäthylamin und 300 Teilen wasserfreiem Äthanol im Autoklaven 15 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit einer Chloroform-j2ither- Mischung extrahiert und der Extrakt filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und hierauf mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Man stellt den Salzsäureauszug in der Kälte mit verdünnter Natronlauge alkalisch. Das sich dabei abscheidende Ö1 wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Na triumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 3-Phenyl-4- [ss-dimethylamino-äthylamino]-cumarin als Öl zurückbleibt. Es kristallisiert aus Methanol Äther in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 1310.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das 3 Phenyl-4- [ss-dimethylamino-äthylamino]-cumarin in wasserfreiem Benzol gelöst und in die Lösung unter Kühlen trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird aus Methanol-Äther kristallisiert, wobei man gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 2010 erhält, die in Wasser leicht löslich sind.
Analog werden hergestellt: 3henyl-4[y-dimethylamino-propylamino]- cumarin, Smp. 1380, 3 -Phenyl-4-[fl-dimethylamino-äthylamino]-
6-chlor-cumarin, Smp. 1930, 3-B enzyl-4-[fl-dimethylamino-äthylamino]-
7-chlor-cumarin, Smp. 1090, 3-Butyl-4-[ss-dimethylamino-äthylamino]- cumarin, Kp. 1630/0,01 Torr,
3-Butyl-4-[y-dimethylamino-propylamino] cumarin, Kp. 1670/0,01 Torr.