AT118738B

AT118738B - Verfahren zur Darstellung N-substituierter Aminochinoline.

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Publication number: AT118738B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1924-09-11
Filing date: 1925-09-11
Publication date: 1930-08-11

Description

Yerfa. hren zur Darstellung N-subsütuierter Aminochinoline.

Es wurde gefunden, dass man zu therapeutisch ausserordentlich wertvollen, spezifisch wirksamen neuen Heilmitteln, die in vorzüglicher Weise gegen Blutparasiten wirken, dadurch gelangen kann, dass man Aminoderivate der Chinolinreihe, ihre Abkömmlinge und Substitutionsprodukte in solche stärker basischen Polyaminderivate überführt, welche die neueingeführten Stickstoffatome mit Hilfe aliphatischer Beste an den aromatischen Aminogruppen gebunden enthalten.

Zur Herstellung dieser Körper kann man in der Art verfahren, dass man die Aminoderivate der obengenannten Produkte mit Salzen von Halogenalkylaminen verschmilzt oder nach den üblichen Methoden den Aminoalkylrest anfügt, beispielsweise durch Umsetzung mit Halogenalkylaminen oder ihren Substitutionsprodukten, wie Bromäthylphthalimid, unter naehheriger Abspaltung der Phthalsäure.

Man kann natürlich auch in der Weise verfahren, dass man diese Aminoalkylreste nacheinander an die Aminoderivate der genannten Produkte anfügt, beispielsweise so, dass man diese Aminoderivate zunächst mit Aethylenoxyd oder halogenierten Alkoholen in Reaktion bringtunddie auf dieseWeise entstehendenOxyalkylaminoderivate in üblicher Weise über die Halogenide hinweg in Polyaminderivate umwandelt, oder auch derart, dass man reaktionsfähige Abkömmlinge der genannten Körper mit aliphatischen Diaminen umsetzt.

Selbstverständlich kann man auch so vorgehen, dass man geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung der obigen Produkte nach einer der eben genannten oder nach sonstigen üblichen Methoden in Polyaminderivate überführt und die so erhältlichen Zwischenprodukte dann in die Polyaminderivate genannter Art umwandelt. Der Umwandlung in Polyaminderivate können sowohl primäre oder sekundäre Aminoderivate unterworfen werden. Ebenso ist es möglich, Amine zur Anwendung zu bringen, die die Aminogruppe nicht nur einmal, sondern mehrfach enthalten. Die an die aromatischen Aminogruppen gebundenen Aminoalkylreste können gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten enthalten und die aliphatischen Aminogruppen in ss-oder -Stellung oder noch weiter entfernt von den aromatischen Aminogruppen tragen.

Die aromatischen Aminogruppen können einmal oder zweimal durch die Aminoalkylreste substituiert sein, ebenso können die Aminoalkylreste eine oder mehrere aliphatische Aminogruppen enthalten.

Beispieli. Diäthylamil1oäthyl-8-aminochinolin.
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14'4 Gewichtsteile o-Aminochinolin werden mit 17'2 Gewichtsteilen Dia. thylaminoä. thylchloridehlorhydrat im Ölbad auf 120-140 24 Stunden lang erhitzt. Die Schmelze wird mit 200 Gewichtsteilen Wasser ausgekocht und filtriert. Das Filtrat wird unter Kühlung mit Pottasche ausgesalzen und die ausfallende harzige Masse ausgeäthert. Die mehrfach mit Wasser gewaschene und hierauf getrocknete ätherische Lösung wird verdampft und der Kolbeninhalt so lange mit Wasserdampf destilliert, bis kein o-Aminochinolin mehr übergeht. Der Rückstand wird wieder in Äther aufgenommen und nach Verdampfen des Äthers wird das zurückbleibende Öl fraktioniert und destilliert.

Siedepunkt 180-182'bei 4-5 mm.

Der Körper ist ein helles Öl, das sieh spielend in verdünnter Salzsäure löst.

Beispiel 2.
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14-4 Gewichtsteile o-Aminoehinolin und 15'05 Gewichtsteile salzsaures a-Dimethylamino-ss-methyl- " (-chlorbutan werden wie in obigem Beispiel zur Reaktion gebracht und ebenso aufgearbeitet.

Der Körper ist ein dickflüssiges Öl, das bei 175-183'bei 2-3 mm siedet.

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Das bekannte 2-Nitro-4-methoxy-1-azetylaminobenzol vom Schmelzpunkt 1170 wird mit Eisen und Essigsäure reduziert. Hiezu werden 100 g Eisenmehl mit 500 cm3 Wasser und 15 cm3 Essig-
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gehalten und dann heiss abgesaugt. Beim Erkalten kristallisiert das in heissem Wasser leicht lösliche 2-Amino-4-methoxy-l-azetylaminobenzol in Blättchen vom Schmelzpunkt 145 aus.

Zur Aminoalkylierung werden 180 Gewichtsteile dieser Verbindung mit 303 Gewichtsteilen des
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Zur Skraupschen Synthese werden 600 g dieses Amins mit 425 g Arsensäure und 1500 gentwässertem Glyzerin auf 140-150 Innentemperatur unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Innerhalb 1 Stunde werden
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Beispiele
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Zur Darstellung von &alpha;-Diäthylamino-#225-oxy-#-chlorpropan werden 92 Gewichtsteile Epichlorhydrin in
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ist. Bei 0-5'wird dann mit der äquivalenten Menge Pottaschelösung alkalisch gemacht und bei dieser Temperatur noch 12 Stunden unter Rühren gehalten. Die fast völlig klare Lösung wird unter guter Eiskühlung mit Pottasche ausgesalzen und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach gutem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther samt eventuell noch vorhandenem Diäthylamin im Vakuum weggenommen.

Das zurückbleibende Chloroxyalkylamin, eine äusserst zersetzliche Flüssigkeit, wird sofort in Äther oder Benzol in das Chlorhydrat übergeführt. In freiem Zustand ist das Chlorid nicht beständig, es lagert sich, zumal in der Wärme, fast momentan in eine feste quaternäre Verbindung um.

Zur Umsetzung mit 6-methoxy-8-aminochinolin (114 Gewichtsteile) wird das rohe, auf obige Weise erhaltene Chlorhydrat des &alpha;-Diäthylamino-#225-oxy-#-chlorpropan (202 Gewichtsteile) unter Rühren bei 130-140 während 8 Stunden verschmolzen. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst, alkalisch gemacht und die ausgefallene Base ausgeäthert. Die erhaltene Chinolinverbindung stellt ein orangegelb gefärbtes dickflüssiges 01 vom K. P. 2 = 225-227 dar.

Beispiel 5.
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188 Gewiehtsteile 6-Äthoxy-8-aminochinolin werden mit 149 Gewichtsteilen a-Dimethylamino- ss-methyl-Y-chlorbutan unter Zusatz eines Gemisches von äquivalenten Mengen Magnesiun und Bariumoxyd unter Rühren während 8 Stunden auf 120-1300 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird
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fluss in einer Lösung von 23 g Natrium in 3 Litern Alkohol. Nach Absaugen von gebildetem Jodnatrium wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mehrfach mit Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen.

Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Pottasche und Destillation wird das 6-Äthoxy-8-aminochinolin als hellgelbes Öl vom K. P'l 144-1450 erhaJten, das rasch zu einer derben Kristallmasse vom Schmelzpunkt + 60'erstarrt.

Beispiel 6.
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9 Gewichtsteile des dem 4-Amino-2-methyl-6-methoxychinolin äquivalenten 4-Chlor-2-methyl-6-methoxy- chinolin (s. Ber. 21 [1888] S. 1649) werden in 40 Gewichtsteilen Alkohol mit 6 Gewichtsteilen Diäthylaminoäthylmethylamin 9 Stunden unter Druck auf 1000 erhitzt. Die erhaltene klare alkalische Lösung wird eingedampft, mit Wasser verdünnt, die Base mit Pottasche abgeschieden, in Äther gelöst und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers wird die erhaltene Rohbase im Vakuum destilliert. Siedepunkt 179-180'bei 0-5 mm. Der Körper ist ein dickflüssiges, gelbliches Öl, das sich leicht in Säuren löst.

Beispiel 7.
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Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt durch Umsetzung von 174 Gewichtsteilen 6-Methoxy- 8-aminoehinolin mit 216 Gewichtsteilen des Chlorhydrates des ss-Diäthylamino-ss'-chlordiäthylathers in der Schmelze bei 120-130'während 6-8 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst, aus der Lösung wird durch Zugabe von Alkali die Base abgeschieden. Sie siedet als hellgelbes Öl bei Kp'o'5 213-2150.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 174 Gewiehtsteilen 6-Methoxy-S-amino- chinolin mit 260 Gewichtsteilen Chlorhydrat des B-Diäthylamino-ss'-chlorglykoldiäthyläthers die Chinolin verbindung :
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ein gelbes 01 vom Kp#2 238-240 .

Beispiel 8.
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Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise durch Umsetzung von 174 Gewichtsteilen 6-Methoxy-8-Aminochinolin mit 232 Gewichtsteilen Chlorhydrat des #225-Diäthyl- amino-#225'-chlordiäthylthio äthers
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Zur Darstellung dieses Chlorides wird eine frische, wässerige Lösung von Natriumsulfhydrat unter Rühren und Erwärmen auf zirka 40 mit der berechneten Menge Chloralkohol versetzt. Unter Abscheidung
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78 Gewichtsteile des Thioglykols werden unter Eiskühlung und Rühren mit der berechneten Menge Natriumalkoholatlösung versetzt und hienach bei 300 langsam 135 Gewichtsteile Diäthylaminoäthyl-

ehlorid zugetropft. Nachdem die Umsetzung durch Erwärmen auf dem Wasserbad vollständig gemacht ist, wird vom Kochsalz abgesaugt und die alkoholische Lösung destilliert. Der Thioäther
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eine farblose Flüssigkeit, leicht löslich in Wasser, zeigt Kp. e 122 .

Durch Chlorieren mit Thionylchlorid in Benzol wird er in das Chlorid übergeführt, das aus der benzolischen Lösung durch Ausschütteln mit Wasser und Aussalzen der wässrigen Lösung mit Pottasche isoliert wird. In freiem Zustande ist das flüssige Chlorid nicht beständig, es wird in Form s eines aus Äther
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verwendet.

Die freie Base stellt ein hellgelbes Öl vom KP'2 2400 dar. Sie bildet ein festes Chlorhydrat.

Beispiel 9.
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Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt durch Umsetzung von 174 Gewichtsteilen 6-Methoxy-8-aminochinolin mit 275 Gewichtsteilen Bromhydrat des M-Dimethylamino-o-brompentan nach der im Beispiel 7 ausgeführten Weise. Die Chinolinverbindung stellt ein hellgelbes Öl dar, das bei KP'3 196-1980 siedet.

Beispiel 10.
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Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt durch Umsetzung von 174 Gewichtsteilen 6-Methoxy- 8-aminochinolin mit 130 Gewichtsteilen &alpha;-Dimethylamino-#225-methyl-#-butylenoxyd
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während 24 Stunden bei 200-im Einsehliessrohr. Das zähflüssige Reaktionsprodukt wird in Ather aufgenommen und fraktioniert destilliert. Die Chinolinverbindung destilliert als ein dickflüssiges, orangerotes Öl bei KP'1'5 200-2020.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung N-substituierter Aminochinolin, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminoderivate dieser Körperklasse, ihre Abkömmlinge und Substitutionsprodukte, in solche stärker basische Polyaminderivate überfuhrt, die die neueingeführten Stickstoffatome mit Hilfe aliphatischer Reste an den aromatischen Aminogruppen gebunden enthalten, indem man beispielsweise entweder primäre oder sekundäre Aminochinoline oder solche aromatischen Amine, die als Ausgangsstoffe für die Chinolinsynthese zu dienen vermögen, mit den Salzen halogenierter Alkylamine zusammenschmilzt, oder dass man sie nach üblichen Methoden durch Behandeln mit den freien Halogenalkylaminen alkyliert,

worauf man die so erhältlichen Produkte gegebenenfalls in an sieh bekannter Weise in Verbindungen der Chinolinreihe überführt.

Claims

2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Einführung des Aminoalkylrestes die zu alkylierenden Verbindungen in üblicher Weise mit solchen Alkylhalogeniden oder deren Derivaten, wie Alkylenoxyden oder Halogenhydrinen, behandelt, die an Stelle einer Aminogruppe einen durch eine solche ersetzbaien Substituenten enthalten oder aber im Verlauf der Reaktion bilden, und diesen Substituenten sodann durch eine Aminogruppe ersetzt.

3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenchinoline oder andere ähnlich reaktionsfähige Chinolina. bkommlinge oder die entsprechenden Derivate solcher EMI5.6