AT202147B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten und von deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten und von deren Salzen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin- derivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin die   Rj-Reste   für gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-8 C-Atomen stehen und n eine Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise 0 bis 6, bedeutet. 



  Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Salze der vorerwähnten Piperazinderivate mit therapeutisch verwendbaren Säuren. 



   In   1, 4-Stellung   durch Alkylreste disubstituierte Piperazinderivate sind bereits bekannt. Die in der Literatur beschriebenen Piperazinverbindungen sind jedoch entweder in   1, 4-Stellung   symmetrisch durch unverzweigte Aralkylreste substituiert, wie dies beispielsweise beim 1, 4-Dibenzylpiperazin (C. A. [1949] S. 310) der Fall ist, oder sie sind unsymmetrisch durch einen Aryl-verzweigten und einen unverzweigten Aral- 
 EMI1.2 
 (Schweizer Patentschrift Nr. 299879). In physiologischer Hinsicht ist die Tatsache bemerkenswert, dass diese bekannten Piperazinverbindungen überwiegend antihistaminische und antispasmodische Eigenschaften haben. 



   Es wurde nun gefunden, dass die in   1, 4-Stellung   symmetrisch durch Alkyl-verzweigte Aralkylreste substituierten Piperazinverbindungen der obigen allgemeinen Formel sowie deren Salze mit therapeutisch verwendbaren Säuren eine ausgeprägte zentraldämpfende, narkosepotenzierende und   periphergefässerweiternde   Wirkung besitzen. Diese überraschenden Eigenschaften waren nicht vorauszusehen und sind therapeutisch wertvoll. 



   Die Herstellung der in der Literatur noch nicht beschriebenen Verbindungen der beanspruchten   Art kann nach den für diese Verbindungsgruppe üblichen und bekannten Methoden erfolgen.   



   So kann man die neuen Verbindungen durch Reaktion von Piperazin mit einem Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel : 
 EMI1.3 
 worin Hal ein Halogenatom darstellt und   R1   und n die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Metallhydroxyden,-karbonaten   oder-bikarbonaten   oder organischen Basen erhalten. Man kann dabei auch Piperazin selbst als Kondensationsmittel verwenden, indem man dasselbe im Überschuss zur Reaktion mit dem Alkylhalogenid verwendet. 



   Die   erfindungsgemäss   in   1, 4-Stellung   durch sekundäre Aralkylreste disubstituierten Piperazine stellen hell gefärbte Öle dar, die im Vakuum unter   l   Torr meist unzersetzt destillierbar sind. 



  Sie bilden mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie den Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- und Salpetersäure sowie organischen Säuren, wie Ameisen- und Essigsäure, gut kristallisierte Salze.
Infolge der Anwesenheit zweier asymmetrischer C-Atome können die beanspruchten Piperazine in Isomeren auftreten. Es wurde gefunden, dass die razemischen Verbindungen bei der Umsetzung von primären Aminen mit Alkylendihalogeniden in Gegenwart von Alkalikarbonaten bei Temperaturen nicht über 110  C gebildet werden. Die Mesoverbindungen werden jedoch aus primären Aminen, Alkylendihalogenid und Alkalihydroxyd bei Temperaturen oberhalb von   130   C erhalten.   Razemat und Mesoverbindung lassen sich leicht über deren Hydrobromidsalze trennen.

   Das Razemat-Hydrobromid ist in heissem Methanol 

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 leicht, die Meso-Hydrobromidverbindung ist dagegen in heissem Methanol unlöslich. 



   Die verfahrensgemäss erhaltenen Piperazinverbindungen zeigen therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Die pharmakologische Untersuchung ergab, dass diese Verbindungen am Tier stark zentral dämpfende und narkosepotenzierende Wirkungen entfalten. Besonders bemerkenswert ist die starke und lang anhaltende periphergefässerweiterende Wirkung, wodurch diese Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen darstellen. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden. 



   Die vorliegende Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel erläutert. 



   Beispiel : Ein Gemisch von 37 g oc-Phenyl- äthylbromid und 38, 4 g Piperazinhexahydrat wird 14 Stunden auf   130-140  C   erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 250 cm3 Wasser unter Zusatz von 2n-NaOH bis zur stark alkalischen Reaktion zerlegt. Das sich abscheidende Öl wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und nach dem Trocknen der Lösung und Abtreiben des Methylenchlorids im Vakuum von 5 bis 6 Millitorr von den flüchtigen Anteilen befreit. Der festwerdende Destillationsrückstand wird anschliessend in 130   cm   siedendem Methanol gelöst, mit 16 cm3 wässeriger Bromwasserstoffsäure (33%ig) versetzt und die alsbald ausfallenden Kristalle heiss abgesaugt.

   Das so erhaltene   Di- ( < x-Methylbenzyl)-piperazin-dihydrobromid   kann aus Wasser umkristallisiert werden und bildet ein weisses Pulver vom Schmelzpunkt oberhalb 330  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel : EMI2.1 worin die R1-Reste für gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-8 C-Atomen stehen und n eine Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise 0 bis 6, bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperazin mit einem Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel : EMI2.2 worin Hal ein Halogenatom ist und R1 und n die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Metallhydroxyden,-karbonaten oder-bikarbonaten oder organischen Basen umsetzt und die EMI2.3 therapeutisch verwendbaren Säuren in ihre Salze überführt.