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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten und von deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin- derivaten der allgemeinen Formel :
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worin die Rj-Reste für gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-8 C-Atomen stehen und n eine Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise 0 bis 6, bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Salze der vorerwähnten Piperazinderivate mit therapeutisch verwendbaren Säuren.
In 1, 4-Stellung durch Alkylreste disubstituierte Piperazinderivate sind bereits bekannt. Die in der Literatur beschriebenen Piperazinverbindungen sind jedoch entweder in 1, 4-Stellung symmetrisch durch unverzweigte Aralkylreste substituiert, wie dies beispielsweise beim 1, 4-Dibenzylpiperazin (C. A. [1949] S. 310) der Fall ist, oder sie sind unsymmetrisch durch einen Aryl-verzweigten und einen unverzweigten Aral-
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(Schweizer Patentschrift Nr. 299879). In physiologischer Hinsicht ist die Tatsache bemerkenswert, dass diese bekannten Piperazinverbindungen überwiegend antihistaminische und antispasmodische Eigenschaften haben.
Es wurde nun gefunden, dass die in 1, 4-Stellung symmetrisch durch Alkyl-verzweigte Aralkylreste substituierten Piperazinverbindungen der obigen allgemeinen Formel sowie deren Salze mit therapeutisch verwendbaren Säuren eine ausgeprägte zentraldämpfende, narkosepotenzierende und periphergefässerweiternde Wirkung besitzen. Diese überraschenden Eigenschaften waren nicht vorauszusehen und sind therapeutisch wertvoll.
Die Herstellung der in der Literatur noch nicht beschriebenen Verbindungen der beanspruchten Art kann nach den für diese Verbindungsgruppe üblichen und bekannten Methoden erfolgen.
So kann man die neuen Verbindungen durch Reaktion von Piperazin mit einem Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel :
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worin Hal ein Halogenatom darstellt und R1 und n die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Metallhydroxyden,-karbonaten oder-bikarbonaten oder organischen Basen erhalten. Man kann dabei auch Piperazin selbst als Kondensationsmittel verwenden, indem man dasselbe im Überschuss zur Reaktion mit dem Alkylhalogenid verwendet.
Die erfindungsgemäss in 1, 4-Stellung durch sekundäre Aralkylreste disubstituierten Piperazine stellen hell gefärbte Öle dar, die im Vakuum unter l Torr meist unzersetzt destillierbar sind.
Sie bilden mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie den Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- und Salpetersäure sowie organischen Säuren, wie Ameisen- und Essigsäure, gut kristallisierte Salze.
Infolge der Anwesenheit zweier asymmetrischer C-Atome können die beanspruchten Piperazine in Isomeren auftreten. Es wurde gefunden, dass die razemischen Verbindungen bei der Umsetzung von primären Aminen mit Alkylendihalogeniden in Gegenwart von Alkalikarbonaten bei Temperaturen nicht über 110 C gebildet werden. Die Mesoverbindungen werden jedoch aus primären Aminen, Alkylendihalogenid und Alkalihydroxyd bei Temperaturen oberhalb von 130 C erhalten. Razemat und Mesoverbindung lassen sich leicht über deren Hydrobromidsalze trennen.
Das Razemat-Hydrobromid ist in heissem Methanol
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leicht, die Meso-Hydrobromidverbindung ist dagegen in heissem Methanol unlöslich.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Piperazinverbindungen zeigen therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Die pharmakologische Untersuchung ergab, dass diese Verbindungen am Tier stark zentral dämpfende und narkosepotenzierende Wirkungen entfalten. Besonders bemerkenswert ist die starke und lang anhaltende periphergefässerweiterende Wirkung, wodurch diese Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen darstellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Die vorliegende Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel erläutert.
Beispiel : Ein Gemisch von 37 g oc-Phenyl- äthylbromid und 38, 4 g Piperazinhexahydrat wird 14 Stunden auf 130-140 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 250 cm3 Wasser unter Zusatz von 2n-NaOH bis zur stark alkalischen Reaktion zerlegt. Das sich abscheidende Öl wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und nach dem Trocknen der Lösung und Abtreiben des Methylenchlorids im Vakuum von 5 bis 6 Millitorr von den flüchtigen Anteilen befreit. Der festwerdende Destillationsrückstand wird anschliessend in 130 cm siedendem Methanol gelöst, mit 16 cm3 wässeriger Bromwasserstoffsäure (33%ig) versetzt und die alsbald ausfallenden Kristalle heiss abgesaugt.
Das so erhaltene Di- ( < x-Methylbenzyl)-piperazin-dihydrobromid kann aus Wasser umkristallisiert werden und bildet ein weisses Pulver vom Schmelzpunkt oberhalb 330 C.
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Process for the production of new piperazine derivatives and their salts
The present invention relates to a process for the preparation of new piperazine derivatives of the general formula:
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in which the Rj radicals are identical or different alkyl radicals having 1-8 carbon atoms and n is a number from 0 to 10, preferably 0 to 6.
The invention also relates to the preparation of the salts of the aforementioned piperazine derivatives with therapeutically useful acids.
Piperazine derivatives disubstituted in the 1,4-position by alkyl radicals are already known. However, the piperazine compounds described in the literature are either substituted symmetrically in the 1,4-position by unbranched aralkyl radicals, as is the case, for example, with 1,4-dibenzylpiperazine (CA [1949] p. 310), or they are asymmetrical by an aryl -branched and one unbranched Aral-
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(Swiss Patent No. 299879). From a physiological point of view, it is noteworthy that these known piperazine compounds have predominantly antihistaminic and antispasmodic properties.
It has now been found that the piperazine compounds of the above general formula, which are symmetrically substituted in the 1,4-position by alkyl-branched aralkyl radicals, and their salts with therapeutically useful acids have a pronounced central depressant, narcosis-potentiating and peripheral vasodilating effect. These surprising properties could not be foreseen and are therapeutically valuable.
The compounds of the claimed type not yet described in the literature can be prepared by the methods customary and known for this group of compounds.
The new compounds can be prepared by reacting piperazine with an aralkyl halide of the general formula:
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wherein Hal represents a halogen atom and R1 and n have the meaning given, obtained in the presence of metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or organic bases. You can also use piperazine itself as a condensing agent by using it in excess for reaction with the alkyl halide.
The piperazines disubstituted according to the invention in the 1,4-position by secondary aralkyl radicals are light-colored oils which can usually be distilled without decomposition in a vacuum below 1 Torr.
They form well-crystallized salts with therapeutically useful acids such as hydrohalic acids, sulfuric and nitric acid and organic acids such as formic and acetic acid.
Due to the presence of two asymmetric carbon atoms, the claimed piperazines can occur in isomers. It has been found that the racemic compounds are formed in the reaction of primary amines with alkylene dihalides in the presence of alkali metal carbonates at temperatures not above 110.degree. The meso compounds are obtained from primary amines, alkylene dihalide and alkali metal hydroxide at temperatures above 130.degree. Racemate and meso compound can easily be separated via their hydrobromide salts.
The racemate hydrobromide is in hot methanol
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easily, the meso-hydrobromide compound is insoluble in hot methanol.
The piperazine compounds obtained according to the process show therapeutically valuable properties. The pharmacological investigation showed that these compounds exert strong central depressant and narcosis-potentiating effects on animals. Particularly noteworthy is the strong and long-lasting peripheral vasodilator effect, as a result of which these compounds represent valuable therapeutics for the treatment of peripheral circulatory disorders.
The compounds prepared according to the invention are intended to be used as medicinal products.
The present invention is illustrated by the following example.
Example: A mixture of 37 g of oc-phenyl ethyl bromide and 38.4 g of piperazine hexahydrate is heated to 130-140 ° C. for 14 hours. After cooling, the reaction product is broken down in 250 cm3 of water with the addition of 2N NaOH until it reacts strongly alkaline. The oil which separates out is extracted by shaking with methylene chloride and, after the solution has been dried and the methylene chloride has been stripped off, the volatile components are removed in a vacuum of 5 to 6 millitorr. The distillation residue that solidifies is then dissolved in 130 cm of boiling methanol, 16 cm3 of aqueous hydrobromic acid (33%) are added and the crystals which precipitate out are suctioned off while hot.
The di- (<x-methylbenzyl) piperazine dihydrobromide obtained in this way can be recrystallized from water and forms a white powder with a melting point above 330 C.