AT240365B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamidderivaten und von deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamidderivaten und von deren Salzen 
Es ist bekannt, dass 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidine neben ausgezeichneten antibakteriellen Eigenschaften auch eine gute Depotwirksamkeit besitzen. Unter diesen ist vor allem das 2-Sulfanilamido- - 5-methoxypyrimidin als lang wirksames Sulfonamid gut eingeführt. Auch 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin wurde schon vor längerer Zeit beschrieben. Es ist ferner auch schon vorgeschlagen worden, gegebenenfalls N-alkylierte   N4-Aminoacetylderivate   des   6-Sulfanilamido-2, 4-dimethoxypyrimidins   als antibakterielle Mittel zu verwenden ; eine Erhöhung oder Verlängerung der Wirkung gegenüber dem Stammsulfonamid wurde dabei nicht beobachtet. 



   Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass die neuen Derivate von im Pyrimidinkern in 5-Stellung substituierten 2-Sulfanilamidopyrimidinen der Formel I : 
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 in der Rl und   R   je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder beide gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhältigen, gesättigten, heterocyclischen Rest bilden können, der noch weitere   Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder   Schwefelatome enthalten kann und X für ein Jodatom, eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxyäthyloxy-,   Äthoxyäthyloxy-oder Propoxyäthyloxygruppe steht. nach Ver-   abreichung ein rasches Ansteigen des Blutspiegels verbunden mit einer hohen Depotwirksamkeit zeigen, die die des Stammsulfonamids deutlich übersteigt. Ferner ist auch eine erhöhte Wirkung gegenüber Streptokokken auffallend.

   Schliesslich ist auch als Vorteil gegenüber dem Stammsulfonamid zu werten, dass die neuen Verbindungen - im Gegensatz zu letzterem, das einen stark bitteren Geschmack besitzt - geschmacklos sind. Die neuen Sulfonamidderivate der Formel I werden entweder allein oder in Kombination mit andern Sulfonamiden, wie beispielsweise   2-Sulfanilamidopyrimidin,   verwendet. 



   Die Herstellung der neuen Sulfonamidderivate der Formel 1 gelingt durch Umsetzung von Sulfonamiden der Formel   II :   
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 in der X wie oben definiert ist, mit Halogenacetylhalogeniden, insbesondere Chloracetylchlorid und anschliessendem Austausch des Halogenatoms in der entstandenen Halogenacetylverbindung gegen die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe durch Reaktion mit Aminen der   Formel ni :   

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 in der   R   und   R,   wie oben definiert sind. Die so erhaltenen freien Sulfonamide können dann, wenn erwünscht, in deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. 



   Beide Reaktionsstufen werden dabei auf übliche Weise durchgeführt. Die Sulfonamidderivate der Formel I können entweder als solche oder in Form ihrer Salze angewendet werden. Als solche Salze können beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Alkyl-und Aralkylsulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate und Salicylate genannt werden. 



   Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile. 
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 piel 1 : 260 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin werden in 500 Vol. -Teilen Chloro-versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 30 - 400C steigt und sich eine schwammige Additionsverbindung bildet. Durch 1/2-stündiges Erhitzen auf Siedetemperatur tritt HCl-Entwicklung auf und es fällt eine kristalline Substanz an. Das Chloroform wird abdestilliert, der Rückstand in 300   Vol.-Teilen 96% igem   Alkohol suspendiert und der Niederschlag dann durch Absaugen isoliert. Man erhält so 237 Teile 2- (p- 
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   Chlor-acetylamino-benzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidinte 72% der Theorie. 



   18Teile 2-(p-Chlor-acetylamino-benzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidin werden in 100 Vol.-Teilen Methanol suspendiert. Unter Kühlung auf   OOC   wird diese Suspension mit Ammoniakgas gesättigt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung lässt man 36 h bei   OOC   stehen, entfernt dann den überschüssigen Ammoniak im Vakuum bei Zimmertemperatur und destilliert anschliessend einen Teil des Methanols ab. Die verbleibende, eingeengte Methanollösung wird mit Wasser auf ein Volumen von 400 Teilen verdünnt, mit Essigsäure auf pH   4 - 5   eingestellt, gekühlt und der ausgeschiedene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 16, 6 Teile   2- (p-Aminoacetylamino-benzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidin,   das entspricht einer Ausbeute von   97, 60/0   der Theorie.

   Schmelzpunkt   190 - 1920C.   



   Auf analoge   Weise können durch   Umsetzung von   2-   (p-Chloracetylamino-benzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidin mit dem entsprechenden Amin folgende Verbindungen erhalten werden :
2-(p-Methylaminoacetylamino-benzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidin, Schmelzpunkt   258-260 C.   



  Ausbeute 68,   5al0.   
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  Ausbeute   72, 6% der   Theorie. 



   2- (p-Benzylaminoacetylamino-benzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidin,Schmelzpunkt276-278 C. 



  Ausbeute   94%   der Theorie. 



   In analoger Weise können auch die Derivate jener Sulfonamide hergestellt werden, in denen X den 
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 pendiert und tropfenweise mit 30 Teilen frisch destilliertem Chloracetylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf   90 C   gehalten wird. Es tritt unter Chlorwasserstoffentwicklung zunächst vollständige Lösung ein, worauf sich das 2-(p-Chlor-acetylamino-benzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin als voluminöser Niederschlag abscheidet. Man lässt noch eine halbe Stunde am siedenden Wasserbad ausreagieren. Nach Absaugen und Trocknen des Kristallisates erhält man   82 Teile Chloracetylaminoverbindung.   das entspricht einei Ausbeute von   90, 50/0   der Theorie. Schmelzpunkt 250 - 2510C (Zersetzung). 



     45, 2   Teile dieser Chloracetylverbindung werden in 500 Vol. -Teilen konzentriertem Ammoniak gelöst. Das Reaktionsgemisch wird im verschlossenen Gefäss 48 h bei   0-1 C   stehen gelassen, dann   klaar)   
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 midin fällt dabei aus. Nach Absaugen und Trocknen des Kristallisates erhält man 40, 5 Teile, das entspricht einer Ausbeute von   93, 50/0   der Theorie.   Schmelzpunkt 220 - 2220C   (leichte Zersetzung). 

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   Auf analoge Weise erhält man das   2- (p-Morpholinoacetylamino-benzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin   vom Schmelzpunkt   264 - 2660C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 Stickstoffatom einen stickstoffhältigen, gesättigten heterocyclischen Rest bilden können, der noch weitere Stickstoff-'und/oder Sauerstoff-und/oder Schwefelatome enthalten kann und X für ein Jodatom, eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxyäthyloxy-, Äthoxyäthyloxy- oder Propoxyäthyloxygruppe steht und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der allgemeinen Formel II : EMI3.4 in der X wie oben definiert ist, mit Halogenacetylhalogeniden umsetzt, in der entstandenen Halogenacetylverbindung das Halogen durch Umsetzung mit Aminen der Formel III :

   EMI3.5 in der R, und R, wie oben definiert sind, gegen die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe austauscht, und die freien Sulfonamidderivate gegebenenfalls in deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren überführt.