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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2,3, 4-Tetrahydroisochinolin- derivaten und ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, die eine relaxierende Wirkung auf die glatte Mus- kulatur aufweisen und in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können.
Die nach dem Verfahrender Erfindung erhältlichen neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolinderivate können i durch die allgemeine Formel
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worin R2 Wasserstoff oder nied. Alkyl, R, Phenyl mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Mercapto, nied. Alkylthio, Sulfamoyl und mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl oder eine gegebenenfalls substi-
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undRsdeuten, dargestellt werden.
Geeignete Beispiele für nied. Alkyl sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl od. dgl., und bevorzugte Beispiele sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispielefürnied. Alkylthio sind solche mit 1 bis 6Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio od. dgl., und bevorzugt sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele für mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl sind z. B. Mono- oder Di-nied. alkylsulfamoyl (wie Methylsulfamoyl, Äthylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl oder Diäthylsulfamoyl) u. dgl.
Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind aliphatische oder aromatische, gesättigte oder ungesättigte, mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe
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ranyl, 5,6-Dihydro-2H pyranyl), gesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonoeyelische Gruppen, die ein Sauer- stoffatom enthalten (z. B. Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische
Gruppen, die ein Sauerstoffarm enthalten (z.
B. Isobenzofuranyl, Chromenyl oder Xanthenyl), ungesättigte
3-bis 8-gliedrige heteromonoeyelische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z. B. 2H-Pyrrolyl,
3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Diazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl), gesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2
Stickstoffatome enthalten (z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl oder Piperazinyl), ungesättigte kon- densierte herterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl,.
Chinolyl, Isochinolyl, Benzotriazolyloder Benzimidazolyl), ungesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclisehe Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Oxazolyl, Isoxazolyloder Oxadiazolyl), gesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B. Sydnonyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B. Benzoxazolyl oder Benzoxadiazolyl), ungesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B.
Thiazolyl, Isothiazolyl oder Thiadiazolyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B. Benzothiazolyl oder Benzothiadiazolyl) u. dgl., und die oben angegebenen heterocyclischen Gruppen können einen oder mehrere geeignete Substituenten in irgendeiner geeigneten Position des heterocyclischen Ringes aufweisen, wobei es sich bei dem Substituenten beispielsweise um nied. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyloder Hexyl), um nied. Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio oder Butylthio), Aryl (z. B.
Phenyl, Tolyl oder Xylyl), Oxo u. dgl. handeln kann.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für Hydroxy im Ausdruck "geschütztes Hydroxy" sind beliebige übliche Schutzgruppen für Hydroxy, wie Acyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) -benzyl- oxycarbonyl, 4- (4- Methoxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, tert.
Butoxycarbonyl, 1, 1- Dimethylpropoxycarbo- nyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2, 2-Trichloräthoxycarbo- nyl, 2, 2, 2-Trlbromäthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxyoarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl,
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Formyl, Acetyl, Benzoyl, Toluoyl, Phenylacetyl, Trifluoracetyl oder Phenoxyacetyl), nied.
Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Allyl, Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl oder Naphthyl), Ar- (nied.) -alkyl
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worin R, R und X die obige Bedeutung haben und R4 und R jeweils Hydroxy oder geschütztes Hydroxy be- deuten, oder ein Salz hievon reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
Beispiele für geeignete Salze der Verbindung der Formel (II) sind anorganische Säuresalze (z. B. das Hydrochlorid, Sulfat oder Hydrobromid) und organische Säuresalze (z. B. das Acetat, Picrat, Maleat oder
Tartrat).
Die Reduktion der Verbindung der Formel (II) kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch katalytische Reduktion, Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. einemAlkalimetallalumi- niumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid oder entsprechenden Erdalkaliverbindungen, und Reduktion mit einer Säure und einem Metall. Selbstverständlich variiert die angewendete Reduktionsmethode in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel (II).
Die katalytische Reduktion wird auf übliche Weise durchgeführt unter Verwendung eines üblichen Katalysators, wie z. B. Palladiumkohle, Raney-Nickel, Platinoxyd u. dgl., und sie kann auch unter zunehmendem Druck durchgeführt werden. Die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallaluminiumhydrids oder der entsprechenden Erdalkaliverbindung wird auf übliche Weise in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther,Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan od. dgl., durchgeführt.
Beispiele für geeignete Alkalimetallaluminiumhydride sind Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid und für Erdalkalimetallaluminiumhydride Kalziumaluminiumhydrid oder Magnesiumaluminiumhydrid. Die Reduktion unter Verwendung einer Säure und eines Metalls wird auf übliche Weise durchgeführt unter Verwendung einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure u. dgl., und eines Metalls, wie Eisen, Zink, Zinn od. dgl. Die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids oder der entsprechenden Erdalkaliverbindung wird ebenfalls auf übliche Weise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl., durchgeführt.
Beispiele für geeignete Alkalimetallborhydride sind Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid und für Erdalkalimetallborhydrid Magnesiumborhydrid oder Kalziumborhydrid.
WennR4 und/oder R5 eine geschützte Hydroxygruppe bedeuten und die Schutzgruppen reduzierbare Grup- pen sind, können sie auch im Verlauf der Reduktion der Verbindungen der Formel (II) zu der freien Hydroxygruppe reduziert werden.
Die Ausgangsverbindungender Formel R, die neu sind, können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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R-X-CH -COOH, (IV) worinR3 undXwie oben definiert sind, oder des reaktionsfähigen Derivates davon an der Carboxygruppe und anschliessende Behandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
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Hydroxygruppe bedeutet, einer Reaktion unterwirft, bei der die Schutzgruppe (n) an der Hydroxygruppe ent- fernt wird (werden).
Einige Verbindungen der Formel (III) sind aus Chemical Abstracts, Band 45 [1951], Spalte 1970d, be- kannt und können nach dem dort angegebenen Verfahren bzw. nach einem bekannten analogen Verfahren her- gestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können gewünschtenfalls mit einer Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure, Weinsäure oder Picrinsäure) in ihre pharmazeutisch verträglichen Sal- ze überführtwerden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1, 2,3, 4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesonde- re auf vaskuläre und visceral glatte Muskeln, auf. Dementsprechend weisen sie eine vasodilatatorische, eineintestinalkontraktion inhibierendeundeine Blasenkontraktion inhibierende Wirkung auf, siebesitzen eine geringere bronchodilatatorische Aktivitätund eignen sich als vasodilatatorische, die Intestinalkontraktion in- hibierende und die Blasenkontraktion inhibierende Agentien. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindun- gen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können deshalb als Medikament fiir die Be- handlung von spasmodischen Störungen der Visceralorgane, wie z.
B. einer Colonreizbarkeit, einer chroni- schen Cholecystitis u. dgl., verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1,2, 3, 4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach üblichen Methoden unter Anwendung konventioneller Ein- heitsdosierungstypen oder unter Verwendung konventioneller pharmazeutischer Träger verabreicht werden, wobei sie eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur von Haustieren ausüben. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie in Mischung mit einem pharmazeutischen organischenoder anorganischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verab- reichung eignet. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, ist besonders vorteilhaft.
Wenn sie zu Tablet- ten verformt werden, können konventionelle Bindemittel und Desintegrierungsmittel, wie sie üblicherweise in therapeutischen Einheitsdosierungen eingesetzt werden, verwendet werden. Beispiele für geeignete Binde- mittel sind Glukose, Laktose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talk.
Beispielefür Desintegrationsmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales SiliziumdioxydundKartoffelstäriss.
Wenn sie in Form von Flüssigkeiten verabreicht werden, können die üblichen flüssigen Träger verwen- det werden.
Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze für Menschenkann innerhalb breiter
Grenzen, beispielsweise von 0,01 bis etwa 100 mg variieren. Die obere Grenze ist nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und wirtschaftliche Erwägungen bestimmt. Bei der oralen Verabreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg des therapeutischen Agens pro Einheitsdosierung verwendet. Tierversuche haben gezeigt, dass Dosierungen von etwa 0, 1 bis etwa 10 mg, die oral dreimal täglich im erforderlichen Masse verabreicht werden, eine bevorzugte tägliche Dosierung darstellen.
Natürlich kann die Dosierung des jeweils
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verwendeten therapeutischen Agens beträchtlich variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten und dem gewünschten Grad des therapeutischen Effektes. Jede Einheitsdosierungsform der neuen therapeutischen Verbindungen kann etwa 0,5 bis etwa 99,5 Gel.-% der neuen therapeutischen Agentien, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zubereitung, enthalten, wobei der Rest aus üblichen pharmazeutischen Trägern besteht. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutischer Träger" sind nicht-therapeutische Materialien zu verstehen, die üblicherweise in Einheitsdosierungen verwendet werden, und dazugehören Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel bzw. Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Lösungsmittel.
Natürlich ist es auch möglich, die neuen therapeutischen Verbindungen, d. h. die reinen Verbindungen, ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen. Es ist auch möglich, die neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form von Mischungen mit andern Agentien, die als Relaxierungsmittel für die glatte Muskulatur und insbesondere für vaskulär-glatte und visceral-glatte Muskeln verwendet werden, zu verabreichen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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wurden eine Lösung von 10,2 g Thionylchlorid in 30 ml trockenem Benzol und 1 Tropfen Dimethylformamid nacheinander bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang unter Rückfluss gekocht. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt Kristalle von (1-Methyl-1H-tetrazol-5yl)-thioacetylchlorid.
Zu einer Lösung von 9,3 g 3, 4-Dibenzyloxyphenäthylamin in einer Mischung aus 90 ml trockenem Benzol und 10 ml trockenem Chloroform wurden zuerst 3,66 g Triäthylamin zugegeben und dann wurde über einen Zeitraum von 20 min unter Rühren und Eiskühlen eine Lösung des oben erhaltenen (1-Me- thyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetylchlorids in einer Mischung aus 50 ml trockenem Benzol und 5 ml trockenem Chloroform zugetropft. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur und 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst.
Die Lösung wurde nacheinander mit 5% iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer verdünnten wässe-
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N- (3, 4-Dibenzyloxy-phenäthyl)- (1-Eine Mischung aus 9, 6 g N- (3, 4-Dibenzyloxyphenäthyl)- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetamid, 3, 23 g Phosphoroxychlorid und 100 ml trockenem Acetonitril wurde 2 1/2 h lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus Chloroform und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde durch Zugabe einer wässerigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert und die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhielt 6 g 1- (1-Methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-6, 7-dibenzyloxy-3, 4-dihydroisochinolin, Fp. 146 bis 1480C.
(2) 1- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydro-isochinolinhydrochlorid
Eine Mischung aus lg l- (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-6, 7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisochinolin, 10 ml 99% igem Äthanol und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 3 h lang unter Rückfluss gekocht. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Isopropanol und Äther kristallisiert unter Bildung von 0,75 g 1- (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-6,7-dihydroxy-3, 4-dihydroisochinolinhydrochlorid, Fp. 130 C (Zers.).
(3) l- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin (i) N- (3, 4-Dimethoxyphenäthyl)-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioacetzmid
Eine Lösung von 10 g(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioessigsäure und 10, 2g Thionylchlorid in einer Mischung aus 130ml trockenem Benzol und 1 Tropfen Dimethylformamid wurde 1 1/2 h lang auf 500C erwärmt.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde trockenes Benzol zugegeben. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Eindampfen von Benzol entfernt und man erhielt Kristalle von (l-Me- thyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioacetylchlorid. Eine Lösung des oben erhaltenen Säurechlorids in einer Mischung aus 70 ml trockenem Benzol und 7 ml trockenem Chloroform wurde über einen Zeitraum von 30min unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 8, 0 g 3, 4-Dimethoxyphenäthylaminund 5, 80 g Triäthyl- amin in einer Mischung aus 120 ml trockenem Benzol und 15 ml trockenem Chloroform zugetropft.
Die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur und ausserdem 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, an- schliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 5% iger Cblorwasserstoffsäure, Wasser, einer verdünnten wässerigen Natri-
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umbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen unter Bildung von 9, 7 g N- (3, 4-Dimethoxyphenäthyl)- (l-methyl-lH-te- trazol-5-yl)-thioacetamid. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristalli-
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Phosphoroxychlorid und 90 ml trockenem Acetonitril wurde 3 h und 20 min unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und es wurden 100 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, unter Eiskühlung durch wässeriges Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Die zurückbleibenden Kristalle wurden mit Äther gewaschen und man erhielt 6, 6 g 1- (1-Methyl-1H-te- trazol-5-yl)-thiomethyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolm. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert und man erhielt farblose Kristalle der gewünschten Verbindung, Fp. 162 bis 1640C.
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pielI : Zuemer Suspens ion von 19 1- (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-6, 7-dibenzyloxy-1 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 0, 88 g 1- (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiome- thyl-6, 7-dibenzyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin erhielt.
Diese Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt Kristalle, Fp. 106 bis 1080C.
Beispiel2 :0,2g1-(1-Metyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid wurden unter Erwärmen in 5 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 50 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung 11/2 hlang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischungwurde
10%ige Salzsäure zugegeben und die Lösung eingeengt. Zu dem Rückstand wurde trockenes Methanol zugegeben und das unlösliche Material abfiltriert ; danach wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durchBehandlungmitAceton kristallisiert und man erhielt 0, 16g 1- (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- 6, 7-dihydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, Fp. 215 bis 2160C (Zers.).
Beispiel 3 : Zueiner Mischung aus 3, 2gl- (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-6, 7-dimethoxy- 3, 4-dihydroisochinolin und 30ml Äthanol wurden 400 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung 2 h lang auf 500C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert und die Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, wobeiman 2, 7 g 1- (l-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochi- nolin erhielt. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhielt Kristalle der gewünschten Verbindung, Fp. 96 bis 990C.
Unter Anwendung des obigen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
1- (2-Pyrimidinyl)-thiomethyl-6, 7-dihydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin- hydrochlorid, Fp. 204 bis 2050C (Zers.).
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