DE2316728C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft quaternäre Salze von Scopolamin (der Lävo-Form von Hyoscin) mit wertvollen pharma­ kologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
worin R eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopropyl- oder eine Cyclobutylgruppe bedeutet und n für 1 oder 2 steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle spasmolytische und geschwürverhindernde Eigenschaften, wie nachfolgend im einzelnen gezeigt wird.
Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, das darin besteht, daß man Scopolamin als freie Base mit einem Bromid der allgemeinen Formel
R-(CH₂) n - Br (II)
worin R und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Quaternisierung umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren inerten Lö­ sungsmittel oder gegebenenfalls in einem Überschuß des Bromids der Formel (II) und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtem­ peratur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vor­ zugsweise zwischen 40 und 100°C. Die Reaktionszeit kann je nach dem Lösungsmittel und der Reaktionstem­ peratur variieren. Vorzugsweise wird Acetonitril als Lösungs­ mittel verwendet, wobei das Reaktionsgemisch bei der Rückfluß­ temperatur des Lösungsmittels gehalten wird.
Nach einer bevorzugten Arbeitsweise wird ein Mol Scopolamin als freie Base, gelöst in Acetonitril, mit einem Überschuß des Bromids der Formel (II) (1,1 bis 2 Mol) während einer Zeit von 10 bis 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene quaternäre Salz kann dann durch Kühlen des Reak­ tionsgemisches und Abfiltrieren, wie durch Abnutschen, des kristal­ linen Farbstoffes, der sich abtrennt, oder wenn das quaternäre Salz so löslich ist, daß es nicht aus dem Reaktionsmedium aus­ kristallisiert, durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermin­ dertem Druck erhalten werden, wobei der so erhaltene Rückstand dann in Wasser gelöst, die Lösung über Aktivkohle filtriert, mit Diethyl­ äther gewaschen und die Lösung zur Trockene eingedampft und vor­ zugsweise lyophilisiert wird, um das quaternäre Salz zu ergeben.
Die Hauptreaktion kann von einer Nebenreaktion, nämlich einer Abspaltung von Bromwasserstoff aus der Verbindung der Formel (II) begleitet sein, die zu der Bildung von Scopolaminhydrobromid führt, so daß die Abtrennung des reinen quaternären Salzes schwierig sein kann.
Es wurde nun gefunden, daß in solchen Fällen ein reines Produkt auf praktische und leichte Weise isoliert werden kann, indem man das Reaktionsgemisch mit Äthylenoxid behandelt, das mit Scopolamin­ hydrobromid unter Bildung der freien Scopolaminbase und von Äthylenbromhydrin reagiert, wobei beide Verbindungen leicht von dem quaternären Salz abtrennbar sind.
Nach einer bevorzugten Arbeitsweise bei dieser Reinigung wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion auf Raumtempe­ ratur gekühlt, mit einem Überschuß von Äthylenoxid behandelt und 50 bis 250 Stunden bei 0 bis 10°C stehengelassen. Das Lösungsmittel und der Überschuß an Äthylenoxid werden dann unter ver­ mindertem Druck und bei einer niedrigen Temperatur entfernt, und der so erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst, sorgfältig mit Äther gewaschen, um die gebildete Scopolaminbase und das gebil­ dete Äthylenbromid zu entfernen, und schließlich zur Trockene eingedampft (und vorzugsweise lyophilisiert).
Die Verbindungen der Formel (I) sind farblose kristalline Fest­ stoffe, wenn man sie durch Kristallisation erhalten hat, oder weiße amorphe Feststoffe, wenn man sie durch Lyophilisieren er­ halten hat. Sie sind in Wasser, Methylalkohol und Äthylalkohol, Acetonitril und Dimethylformamid löslich und in Aceton, Äther, Dioxan und Kohlenwasserstofflösungsmitteln praktisch unlöslich.
Wie oben festgestellt, besitzen die Verbindungen nach der Erfin­ dung wertvolle spasmolytische und geschwürverhindernde Eigenschaften verbunden mit einer relativ niedrigen Toxizität.
Bevorzugte Verbindungen sind N-Cyclopropyl-methyl-scopol­ ammonium-bromid, N-Cyclobutyl-methyl-scopolammonium-bromid und N-2-Methyl-cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist N- Cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in verschie­ dener Hinsicht untersucht. Die erzielten Ergebnisse sind nachfolgend beschrieben.
Akute Toxizität
  • - Akute Toxizität bei Mäusen auf intraperitonealem Weg. LD₅₀ wurde nach 7tägiger Beobachtung bei der Behandlung nach J. J. Litchfield und F. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 96, Seite 99 (1949) berechnet.
Spasmolytische Aktivität
  • - Spasmolytische Aktivität am Meerschweinchen-Krummdarm in vitro, stimuliert mit Acetylcholin (1,10-7 g/ml) und durch BaCl₂ (1,10-4 g/ml) nach C. Turba und E. Marazzi-Uberti, Arzneim. Forsch. (Drug Res. 16, Seiten 386, 391 (1966).
  • - Spasmolytische Aktivität bei der Meerschweinchen-Gallenblase in vitro, stimuliert durch Acetylcholin (1,10-6 g/ml) nach G. Ber­ taccini, G. De Caro, R. Endean, V. Ersparmer und M. Impicciatore, Brit. J. Pharmacol., 34, Seiten 291-310 (1968).
  • - Spasmolytische Aktivität in vivo beim Kaninchen bei Verbindung zwischen Choledochus und Duodenum, stimuliert durch Neostigmin (60 mcg/kg i. v.) nach intravenöser Verabreichung der Verbin­ dung unter Prüfung nach D. Luoma, Acta Pharmacol. e Toxicol. 29, Ergänzungsband 1, Seiten 5-55 (1971).
Antigeschwüraktivität
  • - Wirkung auf Shay-Geschwür bei Ratten auf dem intraduodenalen Weg nach H. Shay, S. A. Komarov, S. S. Fels, D. Meranze, M. Grün­ stein und H. Siplet, Gastroenterologie, 5, Seiten 43-61 (1945).
  • - Wirkung auf die Magensekretion bei Ratten nach intraduodenaler Verabreichung nach D. Birnbaum, Medicina Psicosomatica, 13, Seiten 1-4 (1968).
Die obigen Experimente wurden im Vergleich mit Scopolaminbrom­ butylat als Vergleichsverbindung durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Die obigen Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen wertvolle spasmolytische und geschwürverhindernde Eigenschaften besitzen, wobei die spasmolytischen Eigen­ schaften meistens von ihrer anticholinergischen Aktivi­ tät (Hemmung der Acetylcholinwirkung) abhängen. Speziell N-Cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid, N-2-Methyl-cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid und N-Cyclobutyl-methyl-scopolammonium-bromid haben bei Berücksichtigung der relevanten Toxizität höhere Aktivitäten als die Ver­ gleichsverbindung.
N-Cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid wurde mit der Vergleichsverbindung Scopolamin-brombutylat hinsichtlich der akuten Toxizität, der spasmolytischen Aktivität und des therapeutischen Indexes verglichen. Die akute Toxizität und die spasmolytische Aktivität in vivo am Kaninchen an der Choledochos/Duodenum-Junktur wurden wie oben be­ schrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen und geeigneten Arzneimittelhüllen oder Trägermaterialien zu pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Arzneimitteln formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in für orale, parenterale oder rektale Verabreichung geeignete Formen gebracht werden.
Für orale Verabreichung bestimmte Arzneimittel können bei­ spielsweise Tabletten, Dragees, Pillen oder Kapseln sein. Geeignete Zusatzstoffe sind beispielsweise Lactose, Zucker, Stärke (speziell Getreide- oder Maisstärke und lösliche Stärken) Talcum und/oder Magnesiumstearat.
Zusammensetzungen für parenterale Verabreichungen bestehen vorzugsweise aus injizierbaren Lösungen in einem sterilen Träger, vorzugsweise aus wäßrigen Lösungen. Solche Zusam­ mensetzungen sind zweckmäßigerweise in Ampullen enthalten.
In Zusammensetzungen für rektale Verabreichung ist der Träger vorzugsweise eine herkömmliche Suppositoriengrundlage, wie bei­ spielsweise ein halbsynthetisches Glycerid.
Beispiel 1
19,67 g (0,065 Mol) Scopolaminbase und 17,6 g (0,13 Mol) Cyclopropyl- methylbromid werden in Acetonitril gelöst, und die Lösung wird 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch N-Cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid aus und wird nach dem Abfiltrieren aus Acetonitril umkristallisiert (F. 174°C, [α] (C, 3% in H₂O)=-18,3°.
Analyse für C₂₁H₂₈BrNO₄
gefunden:C 57,46; H 6,45; N 3,24; Br 18,28% berechnet:C 57,54; H 6,44; N 3,19; Br 18,23%
Beispiel 2
11,65 g (0,038 Mol) Scopolaminbase und 10,9 g (0,073 Mol) Cyclopropyläthylbromid werden in 100 ml Acetonitril aufgelöst, und die Lösung wird 99 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen werden 4,82 g (0,11 Mol) Äthylenoxid zugesetzt, und dann wird das Reaktionsgemisch 67 Stunden in einen Eisbehälter gegeben. Nach Verdampfen unter vermindertem Druck wird der so erhaltene Rückstand in 150 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wird sorgfältig mit Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird lyophilisiert, und man erhält N-Cyclopropyl-äthyl-scopolammonium- bromid. F. 72 bis 75°C, [α] (C, 3% in H₂O)=-31,9°C.
Analyse für C₂₂H₃₀BrNO₄
gefunden:C 57,73; H 6,73; N 3,05; Br 17,32% berechnet:C 58,41; H 6,68; N 3,09; Br 17,66%
Die folgenden quaternären Salze erhält man in analoger Weise:
N-2-Methyl-cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid. Reaktionszeit mit Äthylenoxid: 236 Stunden F=76-78°C, [α] (C, 3% in H₂O)=-12,8°
Analyse: für C₂₂H₃₀BrNO₄
gefunden:C 57,70; H 6,64; N 3,08; Br 17,76% berechnet:C 58,41; H 6,68; N 3,09; Br 17,66%
N-Cyclobutylmethyl-scopolammonium-bromid Reaktionszeit mit Äthylenoxid: 225 Stunden F=76-78°C, [α] (C, 3% in H₂O)=-29,7°
Analyse: für C₂₂H₃₀BrNO₄
gefunden:C 57,85; H 6,81; N 3,02; Br 17,41% berechnet:C 58,41; H 6,6; N 3,09; Br 17,66%
Beispiel 3
Harte Gelatinekapseln
N-Cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid10 mg - Lactose89 mg - Talkum 1 mg
Beispiel 4
Überzogene Tabletten
N-Cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid 10 mg - Lactose, Talkum und Zucker, Maisstärke auf200 mg
Beispiel 5
Suppositorien
- N-Cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid  10 mg - halbsynthetische Glyceride1200 mg
Beispiel 6

Claims (9)

1. Scopolaminderivate der allgemeinen Formel worin R eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopropyl- oder eine Cyclobutylgruppe bedeutet und n für 1 oder 2 steht.
2. Scopolaminderivate nach Anspruch 1, nämlich: N-Cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid,
N-2-Methyl-cyclopropyl-methyl-scopolammonium-bromid,
N-Cyclopropyl-äthyl-scopolammonium-bromid, und
N-Cyclobutyl-methyl-scopolammonium-bromid,
3. Verfahren zur Herstellung der Scopolamin-Derivate nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß man Scopolamin mit einem Bromid der allgemeinen Formel R-(CH₂) n - Brworin R und n wie oben definiert sind, umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Acetonitril durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Überschusses des Bromids bei 40 bis 100°C durch­ führt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch mit Äthylenoxid behandelt und das erhaltene freie Scopolamin und Äthylenbromid von dem erwünschten Produkt abtrennt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch mit überschüssigem Äthylenoxid 50 bis 250 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 10°C behandelt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das freie Scopolamin und Äthylen­ bromhydrin in der Weise abtrennt, daß man Lösungs­ mittel und überschüssiges Äthylenoxid unter vermin­ dertem Druck verdampft, den Rückstand in Wasser löst und mit Diethylether wäscht.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 2, gegebenenfalls zusammen mit einem bekannten pharmakologisch verträglichen Träger und bekannten pharmakologisch verträglichen Zusatz­ stoffen.
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