FI56685C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider Download PDFInfo
- Publication number
- FI56685C FI56685C FI1102/73A FI110273A FI56685C FI 56685 C FI56685 C FI 56685C FI 1102/73 A FI1102/73 A FI 1102/73A FI 110273 A FI110273 A FI 110273A FI 56685 C FI56685 C FI 56685C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- scopolamine
- bromide
- quarterflower
- bromider
- framework
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
[B] (11)KUULUTUSjULKAISU rccOC
MA lj UTLÄGGN INGSSKRIFT 30000 5¾¾ C ..n Pntentti myonne-tty 10 03 1930
Patent aeddelat ^ 'V ^ (51) Kv.lk.VInt.CI.* C 07 D 491/14 0 07 D 451/10 SUOMI —FINLAND (21) Putunttlhukumu* — PttanUntftknlng 1102/73 (22) HikemiipUvl — An$öknlng*d»g 09·OU.7 3 (23) AlkupUvt — Glltighutfdag 09. OU.73 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offantllg 19.10.73 totmttU J. r.kl.t.rlh.llltu, NihUvIksI^ 1. kuu|.|ulk*un pvm.-
Patent- och registeratyrelscn ' AnaBkan utligd och utUkrlftan publlesrad 30.11.79 (32)(33)(31) Pyydetty stuolksu*—B.jird prlorltet l8.0U.72
Englanti-England(GB) 17920/72 (71) Istituto de Angeli S.p.A., Via Serio N. 15, 20139 Milano,
Italia-Italien(lT) (72) Silvano Casadio, Milano, Arturo Donetti, Milano, Italia-Italien(IT) (7U) Oy Jalo Ant-Vuorinen Ab (5U) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden kvaternääristen skopolamiinibro-midien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla kvaternära skopolaminbromider Tämä keksintö koskee menetelmää skopolamiinin (hyoskiinin le-vomuodon) uusien kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla yhdisteillä on yleinen kaava n
J CH~-CH-CH
1· 1 I©
CH-COO-CH H^C-N - CH0-R O I
il 1 CH2OH CH2-CH-CH Br 0 jossa R tarkoittaa syklopropyyliryhmää, syklobutyyliryhmää, 2-metyyli- syklopropyyliryhmää tai epoksietyyliryhmää.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita spasmolyyttisiä, ja haavojen muodostumista estäviä ominai- 2 56685 suuksia kuten seuraavassa esitetään yksityiskohtaisesti.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan siitä, että skopolamiinin vapaana emäksenä annetaan reagoida bromidin kanssa, jonka kaava on
R - CH2 - Br II
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä - kvaternoinnin aikaansaamiseksi. Reaktio suoritetaan mieluimmin polaarisessa inertissä liuotti-messa tai haluttaessa kaavan II mukaisen bromidin ylimäärässä ja huoneen lämpötilan ja reaktioväliaineen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluimmin 40-100°C:ssa. Reaktioaika voi vaihdella riippuen liuottimesta ja reaktiolämpötilasta. Niinpä käytetään edullisesti asetonitriiliä liuottimena, jolloin lämpötila pidetään reak-tioseksen palautuslämpötilassa.
Reaktion erään edullisen suoritusmuodon mukaan 1 mooli skopol-amiinia, vapaana emäksenä, liuotettuna asetonitriiliin keitetään palautus jäähdyttäen kaavan II mukaisen bromidin ylimäärän kanssa (1,1-2 moolia) 10-100 'tunnin ajan. Näin saatu kvaternäärinen suola voidaan sitten eristää jäähdyttämällä reaktioseosta ja imusuodattamalla erottuva kiteinen kiinteä aine tai, jos kvaternäärinen suola on niin liukoinen ettei se kiteydy reaktioväliaineesta, haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös liuotetaan veteen, liuos suodatetaan hiilessä, pestään etyylieetterillä ja liuos haihdutetaan kuiviin ja mieluimmin lyofilisoidaan kvaternäärisen suolan muodostamiseksi. ^
On huomattava että pääreaktioon voi liittyä sivureaktio - nimittäin dehydrohalogenaatio - jonka tuloksena on skopolamiini-hydro-bromidin muodostuminen niin että puhtaan kvaternäärisen suolan eristäminen voi olla vaikeata.
On todetty että näissä tapauksissa puhdas tuote voidaan eristää käytännöllisellä ja helpolla tavalla käsittelemällä reaktioseosta etyleenioksidilla, joka reagoi skopolamiini-hydrobromidin kanssa muodostaen vapaata skopolamiini-emästä ja etyleeni-bromihydriiniä jotka molemmat yhdisteet ovat helposti erotettavissa kvaternäärises-tä suolasta.
Eräs edullinen tapa suorittaa tämä puhdistus käsittää sen että reaktioseos, reaktion päättymisen jälkeen, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, käsitellään etyleenioksidin ylimäärällä ja annetaan seistä 50-250 tuntia 0-10°C:ssa. Liuotin ja etyleenioksidiylimäärä poistetaan sitten alennetussa paineessa ja alhaisessa lämpötilassa 3 56685 ja näin saatu jäännös liuotetaan veteen, pestään huolellisesti eetterillä muodostuneen skopolamiini-emäksen ja etyleenibromihydriinin poistamiseksi, ja haihdutetaan lopuksi kuiviin (mieluimmin lyofilisoidaan).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat värittömiä kiinteitä kiteisiä aineita kun ne on saatu kiteyttämällä, tai valkoisia amorfisia kiinteitä aineita kun ne on saatu lyofilisoimalla. Ne liukenevat veteen, metyyli- ja etyylialkoholiin, asetonitriiliin, dimetyyliformamidiin ja ovat käytännöllisesti katsoen liukenemattomat asetoniin, eetteriin, dioksaaniin ja hiilivetyliuottimiin.
_ Kuten edellä mainittiin on keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä arvokkaita spasmolyyttisiä ja haavojen muodostumista estäviä ominaisuuksia, sekä verraten alhainen myrkyllisyys.
Käyttökelpoisten ominaisuuksiensa ansiosta edullisia yhdisteitä ovat skopolamiini-N-(syklopropyyli-metyyli)-bromidi, skopolamiini-N-(syklobutyyli-metyyli)-bromidi, skopolamiini-N-(2-metyyli-syklopropyy-li-metyyli)-bromidi. Erityisen edullinen yhdiste on skopolamiini-N-(syklopropyyli-metyyli)-bromidi.
Uusien yhdisteiden ominaisuuksia voidaan havainnollistaa seu-raavien kokeiden tuloksilla.
Akuuttinen myrkyllisyys - Akuuttinen myrkyllisyys hiiressä intraperitoneaalisessa annostuksessa. LD5o on laskettu tarkkailemalla 7 päivää käsittelyn jälkeen Litchfield J.J. ja Wilcoxon F.'n mukaan J.Pharm.Exp.Ther., 96, 99 (1949). Spasmolyyttinen aktiviteetti - Spasmolyyttinen aktiviteetti määritettiin "in vitro" marsun ileumis- _7 — sa joka oli stimuloitu asetyylikoliinilla (1,10 g/ml) ja BaCl9:lla
-4 Z
(1,10 g/ml) Turba C. ja Marazzi-Uberti E.'n mukaan, Aerzneim.Forsch.
(Drug. Res.) 16, 386, 391 (1966).
- Spasmolyyttinen aktiviteetti asetyylikoliinilla stimuloidussa (1.10-6 g/ml) marsun sappirakossa "in vitro" Bertaccini G., De Caro G., Endean R. , Ersparmer V. ja Impicciatore M., Brit.J. Pharmacol., .34 , 291-310 (1968) mukaan.
- Spasmolyyttinen aktiviteetti "in vitro" neostigmiinilla (60 mcg/kg i.v.) stimuloidussa kanin koledoko-duodenaalisessa yhdyskohdassa tutkittavan yhdisteen i.v. annostamisen jälkeen Luoma P.'n mukaan, Acta Pharmacol, e Toxicol., 2j), suppl. 1, 5-55 (1971).
Haavojen muodostumista estävä aktiviteetti - Vaikutus Shay-haavaan rotissa intraduodenaalisesti annostettaessa Shay H., Komarov S.A., Fels S.S., Meranze D., Gruenstein M. ja Siplet H.'n mukaan, Gastroenterology 5^, 43-61 (1945).
56685 - Vaikutus gastroeritykseen rotissa intraduodenaalisen annostamisen jälkeen Birnbaum D.'n mukaan, Medioina Psicosomatica, 3^, 1-4 (1968).
Edellä esitetyt kokeet on suoritettu käyttämällä skopolamiini-bromibutylaattia vertailuaineena. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa ja ne on laskettu perustuen skopolamiini-bromibutyyli-aktiviteettiin = 1.
5
Sfc665
H
-μ 3 ι -Ρ γΗ 3 (Ο •Η >—I I I (Ο id Ο 'Η ·Η ι—I ι—1 ι-Ηι—I ι—I μ rH γΗ Ρ CU C £ >1 μ ο ·η ο -μ α) λ; ·η μ μ en ε si £)___________ ι ι -h __ m η) S ι η μ TT rH I ·Η >ιΌ Γ- ι—ι Η ^ ιο (Ν ο -μ I tn >ι·Η - - - » - - m Οι C en X ft g o μ o cm o m m ι o ·μ » o o o <c x ·μ cm α μ μ q en S'-' <a a A _ _ i
Il ι — r— 3 25 I -μ -μ ·μ
flrl I OHrlO 00 Γ" 00 rH CM CM
(Μ ο -μ ή >ι >,·μ - - - - ro O, C Λί >ι >ι g o cm o m -μ (Μ μ ι ο μ >ί -Ρ -Ρ ο < χ μ en 3 α> μ q en ε —'Λ ε λ ________ i i i i ι ι >ι ο μ r~-ιο co 2 >ιμ μ μ μ ro μ ι -Ρ X ίμμ Ό οο σ ο οο οο cm Ο μ CD >ι >ι >ι μ - Γοα3εωα>ιεο (Μ μ o cm ο ι ο μ ι ι ο -ρ ο C χ μ cm μ μ αι μ acn ε ~μ & ε £> i i li μ ·— p" 3 2 ι μ μ μ γ~ μ I ο >ιμ Ό ιο μ οο μ σι m μ ο μ μ >ι >ι μ - *- - - - m ac Λ α>ιε Ο Γομ μ- ο μ μ ι ο μ >1 ο -ρ ο C χ μ en μ <υ μ Q en ε ^ Oj £ Λ • ι—ι μ μ εη — ex ε ε ε ^ · • \ \ \ \ Ό · en eri μ cr> cr» tr> &> · Ό o λ; o μ ρ \ ο ο ο ο ε μ 3 tr> in ld m m o <ε Ω Q D Q o o o P W W ω μ μ μ·
I I I
PI -P 3 -PI
a) >1 <u μ cd o ~ CD >1 CD = I CD Ό I I · cn -P3-P -P >1 D CD £l O' > μ μ CD μ 3 >ι μ μ ο μ · ι ι >ι > = cn >ΟΡ- >θ^·Ρμιβ C X <λ Ρ ω μ μ ο (ϋνο μ en en en 3 3 ίρ (D 3
CD μ -Ρ 3 I DJC Ml D ^iO O'» «D -P 3 CD
<D μ ywoo ^ ,ϋ,ίΡίο msocdjcid >μ« μ«3 ,* μ rocn-ρμμ core) μ ιβμ^ΒΝ» «μμ μ£μ
ο >1 μ μ · I Ρ 3 · C>1 OiJCidOEOJidS
χ ,* 3εομο3μ-ρμ3(θ 3θ3χ:>μοε?ι ρ cd 3 μ"" μ id αμ^ cd λ: e ·ρ ε 3 ι 3 :3 ρ -ρ -ρ >ι 3 cd 3 · e 0<μ ö cd μ μ >, rej μ -ρ ·· en CD ε μμβιί Η ΗιίΟιιΙ ·Η: (DOOP nU3(D Miiil en +>μμμ'-'+>ωεμ+»θβ)μνομχ; 3 en μ 3 — -Ρ -ρμ -Ρ μμ.ρ>μ3'-'>θΟ<#>3 0'(ηβ
tr CD :(0 >ι 3 ω μ 3 >ι 3 -Ρ μ >ι μ μ ε -m μ CD
Ο 3ΐη>ι3 3 μ >13 μ 3 >ι > 3 μ :3 en en·· 3 cn-P3 μ μ en μ en ·· μ μ μ en μ μ 3-Ρμ>ι33·Ρ30·· Ο ΡΦθΡ=μ··ΟΡ=μθββωμ:3-Ρΐηρρροΐρ X -Ρ Ρ ε 3 Ο μ (Μ£3θμ ρμΐΙΙ μ ω 3 tn 3 3 3 3μωερομιηεροω=Όββμ.*μ·Γ-..*3β ε 3μ3 -Ρ υ 3 -ρ ,ν 3 ο 3 μ μ μ -ρ ο μ cd cd ρ χ χ; cvh μ μ 3 α μ μ μ cvh 33 μ 303 3cdcd
3 ϋ5^ι>μ (Q ΐη·μ>μ WD3DE# >ΡΜ >M+J
h II II II
56685
Edellä esitetyt arvot osoittavat että keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on arvokkaita spasmolyyttisiä ja haavojen muodostumista estäviä ominaisuuksia, spasmolyyttisten ominaisuuksien yleensä perustuen niiden antikolinergiseen aktiviteettiin (asetyylikoliinin vaikutuksen estäminen). Erityisesti yhdisteillä DA-3177, DA-3235 ja DA-3237, ottaen huomioon vastaavat myrkyllisyydet, on suurempi aktiviteetti kuin vertailuyhdisteellä.
Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampia kaavan I mukaisia yhdisteitä - sellaisinaan tai yhdessä muiden ak- — tiiviaineiden kanssa - sekä sopivia täyte- tai kantaja-aineita.
Koostumukset voivat olla oraaliseen, parenteraaliseen tai rektaali- seen annostamiseen sopivassa muodossa. _
Niinpä esimerkiksi oraaliseen annostamiseen tarkoitetut koostumukset voivat olla tabletteja, rakeita, pillereitä tai kapseleita.
Sopivia täyteaineita ovat laktoosi, sokeri, tärkkelys (erityisesti vehnä-, maissi- ja liukenevat tärkkelykset), talkki ja/tai magnesium-stearaatti.
Parenteraaliseen annostukseen tarkoitetut valmisteet koostuvat mieluimmin ruiskutettavista liuoksista steriilissä kantaja-aineessa mieluimmin vesipitoisissa liuoksissa. Tällaiset koostumukset säilytetään sopivasti pienissä pulloissa.
Rektaalikäyttöön tarkoitetuissa koostumuksissa kantaja-aine on mieluimmin tavanomainen suppositorioperusaine, esimerkiksi puolisynteettinen glyseridi.
Koostumuksista muodostetaan mieluimmin yksikköannoksia jotka on sovitettu luovuttamaan yhden ainoan aktiiviaineannoksen. Kukin yksikköannos voi sopivasti sisältää 1-100 mg ja mieluimmin 2,5-25 mg kaavan I mukaista yhdistettä. -
Kuten edellä mainittiin voivat farmaseuttisest koostumukset sisältää muita aktiiviaineita kaavan I mukaisen yhdisteen ohella.
Erityisen käyttökelpoiset kombinaatiotuotteet sisältävät esimerkiksi yhdistelmiä analgeettisten aineiden (kuten metamitsolin ja d-propoksifeenin), analgeettis-sedatiivisten aineiden (kuten kodeiini-suolojen ja barbituraattien), bentsodiatsepiiniluokkaan kuuluvien heikompien rauhoittavien aineiden, haavoja vastustavien lääkkeiden (kuten gefarnaatin), anti-emeettisten ja matkapahoinvoitia vastaan tarkoitettujen aineiden, kuten prometatsiinin kanssa.
7 56665
Esimerkki 1: skopolamiini-N-(syklopropyyli-metyyli)-bromidi 19,67 g (0,065 moolia) skopolamiiniemästä ja 17,6 g (0,13 moolia) syklopropyyli-metyylibromidia liuotetaan asetonitriiliin ja liuosta palautusjäähdytetään 27 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen skopolamiini-N-(syklopropyyli-metyyli)-bromidi kiteytyy ja suodattamisen jälkeen se kiteytetään uudestaan asetonitriilistä, sul.p. 174 C, laJD 2 = -18,3
Analyysi yhdisteelle C21H28BrN04 saatu % c 57»46 H 6,45 N 3,24 Br 18,28 laskettu % 57,54 6,44 3,19 18,23
Esimerkki 2; skopolamiini-N-(syklobutyyli-metyyli)-bromidi 10,61 g (0,035 moolia) skopolamiiniemästä ja 10,43 g (0,070 moolia) syklobutyyli-metyylibromidia liuotetaan 100 ml:aan asetonit-riiliä ja liuosta palautusjäähdytetään 99 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 4,61 g (0,105 moolia) etyleenioksidia ja sen jälkeen reaktioseos pannaan jääkaappiin 225 tunniksi. Haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa näin saatu jäännös liuotetaan 150 ml: aan vettä ja liuos pestään huolellisesti eetterillä. Vesipitoinen liuos lyofilisoidaan jolloin saadaan skopolamiini-N-(syklobutyyli-metyyli)-bromidia sul.p. 76-78 C, (aJD 2 = 29,7 .
Analyysi: C22H30BrNO4 saatu % C 57,85 H 6,81 N 3,02 Br 17,41 laskettu % 58,41 6,68 3,09 17,66
Vastaavalla tavalla saadaan seuraavat kvaternäärisuolat: Skopolamiini-N-(2-metyyli-syklopropyyli-metyyli)-bromidi, reaktioaika etyleenioksidin kanssa: 236 tuntia, sul.p. 76-78°C, _ ('«Λ20 C = 3 % H~0:ssa . 0 Qo laJ D 2 = -12/8 .
Analyysi: C22H30BrNO4 saatu % C 57,70 H 6,64 N 3,08 Br 17,76 laskettu % 58,41 6,68 3,09 17,66
Esimerkki 3: skopolamiini-N-(2,3-epoksi-propyyli)-bromidi 6,25 g (0,02 moolia) skopolamiiniemästä ja 3,39 g (0,024 moolia) epibromihydriiniä liuotetaan 55 ml:aan asetonitriiliä ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Asetonitriilin poishaihdutta-misen jälkeen alennetussa paineessa jäännös liuotetaan veteen. Liuos pestään useita kertoja eetterillä ja käsitellään hiilellä. Vesipitoinen liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan skopolamiini-N-(2,3-epoksi-propyyli)-bromidia, sul.p. 73-75°C, (a)^ c - 3 % H20.ssa = -7,4°.
Analyysi: C2QH2gBrNO^ saatu % C 54,32 H 6,03 N 3,13 Br 17,85 laskettu % 54,55 5,95 3,18 18,15.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1792072 | 1972-04-18 | ||
GB1792072A GB1413484A (en) | 1972-04-18 | 1972-04-18 | Scopolamine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI56685B FI56685B (fi) | 1979-11-30 |
FI56685C true FI56685C (fi) | 1980-03-10 |
Family
ID=10103564
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI1102/73A FI56685C (fi) | 1972-04-18 | 1973-04-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3853886A (fi) |
JP (1) | JPS531808B2 (fi) |
AR (1) | AR197500A1 (fi) |
AT (1) | AT327406B (fi) |
AU (1) | AU466971B2 (fi) |
BE (1) | BE797976A (fi) |
CA (1) | CA1010865A (fi) |
CH (1) | CH576979A5 (fi) |
CS (1) | CS172971B2 (fi) |
DD (1) | DD106840A5 (fi) |
DE (1) | DE2316728A1 (fi) |
DK (1) | DK138801C (fi) |
ES (1) | ES413535A1 (fi) |
FI (1) | FI56685C (fi) |
FR (1) | FR2187333B1 (fi) |
GB (1) | GB1413484A (fi) |
HK (1) | HK43278A (fi) |
HU (1) | HU165697B (fi) |
IE (1) | IE38748B1 (fi) |
IL (1) | IL41959A (fi) |
IN (1) | IN137569B (fi) |
NL (1) | NL159667B (fi) |
NO (1) | NO138176C (fi) |
PL (1) | PL89160B1 (fi) |
SE (1) | SE403112B (fi) |
SU (1) | SU469250A3 (fi) |
YU (1) | YU35025B (fi) |
ZA (1) | ZA732637B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1164227B (it) * | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Angeli Inst Spa | Composizione farmaceutica atta alla somministrazione nasale di sali quaternari d'ammonio ed attivita' anticolinergica |
IT1194343B (it) * | 1983-07-26 | 1988-09-14 | Valeas Spa | Sali di endo-8,8-dialchil-8-azoniabiciclo (3.2.1) ottan-6,7-esso-epossi-3-alchilcarbossilati,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
DE4140861C2 (de) * | 1991-12-11 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden |
CN101307051B (zh) * | 2008-04-18 | 2011-08-10 | 重庆巨琪诺美制药有限公司 | 东莨菪碱衍生物的合成方法 |
CN103880837A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-06-25 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种西托溴铵的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670177A1 (de) * | 1966-12-28 | 1970-11-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Noratropiniumsalzen |
-
1972
- 1972-04-18 GB GB1792072A patent/GB1413484A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-04-04 DE DE2316728A patent/DE2316728A1/de active Granted
- 1973-04-05 IE IE539/73A patent/IE38748B1/xx unknown
- 1973-04-05 IL IL7341959A patent/IL41959A/en unknown
- 1973-04-05 IN IN904/CAL/73A patent/IN137569B/en unknown
- 1973-04-06 NL NL7304874.A patent/NL159667B/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-09 DD DD170051A patent/DD106840A5/xx unknown
- 1973-04-09 FI FI1102/73A patent/FI56685C/fi active
- 1973-04-09 YU YU958/73A patent/YU35025B/xx unknown
- 1973-04-10 ES ES413535A patent/ES413535A1/es not_active Expired
- 1973-04-10 DK DK193473A patent/DK138801C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-04-10 BE BE2052667A patent/BE797976A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 AU AU54406/73A patent/AU466971B2/en not_active Expired
- 1973-04-11 NO NO1491/73A patent/NO138176C/no unknown
- 1973-04-11 FR FR7313007A patent/FR2187333B1/fr not_active Expired
- 1973-04-12 AR AR247527A patent/AR197500A1/es active
- 1973-04-13 US US00350927A patent/US3853886A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-04-13 SE SE7305327A patent/SE403112B/xx unknown
- 1973-04-13 SU SU1902748A patent/SU469250A3/ru active
- 1973-04-16 JP JP4300873A patent/JPS531808B2/ja not_active Expired
- 1973-04-17 HU HUII143A patent/HU165697B/hu not_active IP Right Cessation
- 1973-04-17 CH CH552573A patent/CH576979A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-17 CA CA168,896A patent/CA1010865A/en not_active Expired
- 1973-04-17 ZA ZA732637A patent/ZA732637B/xx unknown
- 1973-04-18 PL PL1973162003A patent/PL89160B1/pl unknown
- 1973-04-18 AT AT348173A patent/AT327406B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-04-18 CS CS2793A patent/CS172971B2/cs unknown
-
1978
- 1978-08-03 HK HK432/78A patent/HK43278A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
FI56685C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider | |
EP0351561B1 (en) | Novel esters of estramustine | |
US4960773A (en) | Xanthine derivatives | |
US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
EP0172608A1 (en) | Novel triazine derivative, process for preparing same and pharmaceutical preparations containing same | |
GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
CS255877B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
US5023256A (en) | Pharmacologically active aminoimidazopyridines | |
US3895113A (en) | Antifertility methods employing triazoloisoquinoline derivatives | |
PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
US3952108A (en) | Scopolamine derivatives for treating ulcers and spasms | |
DE60111849T2 (de) | Purin-2,6-dione als inhibitoren des enzyms dipeptidyl-peptidase iv (dpp-iv) | |
US4064264A (en) | Pyrrolidonecarboxylic acid derivatives as anti-ulcer agents | |
SK12282002A3 (sk) | Mezylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metansulfónamido- 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu | |
CZ410691A3 (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
US6500824B1 (en) | Kappa (OP2) opioid receptor antagonists | |
US4276297A (en) | Pyridylaminotriazole therapeutic agents | |
US3700663A (en) | Dibenzothiazepine ethers | |
EP0136736A1 (en) | 1-(4'-alkylthiophenyl)-2-amino-1,3-propanediol N-substituted derivatives | |
EP0367944A2 (en) | Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
FI61031B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiskt verkande kvaternaera n-(teofyllinyl-(7)-alkyl)nortropinderivat | |
PT90927B (pt) | Processo para a preparacao de (+) 1-{(3,4,5-trimetox)benziloximetil}-1-fenil-n,n-demetil-n-propilamina, util em terapeutica | |
US4753949A (en) | 2-chloronicergoline having antihypoxic activity | |
HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines |