FI56685C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider Download PDF

Info

Publication number
FI56685C
FI56685C FI1102/73A FI110273A FI56685C FI 56685 C FI56685 C FI 56685C FI 1102/73 A FI1102/73 A FI 1102/73A FI 110273 A FI110273 A FI 110273A FI 56685 C FI56685 C FI 56685C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
scopolamine
bromide
quarterflower
bromider
framework
Prior art date
Application number
FI1102/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI56685B (fi
Inventor
Silvano Casadio
Arturo Donetti
Original Assignee
Angeli Inst Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeli Inst Spa filed Critical Angeli Inst Spa
Application granted granted Critical
Publication of FI56685B publication Critical patent/FI56685B/fi
Publication of FI56685C publication Critical patent/FI56685C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06Oxygen atoms
    • C07D451/10Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

[B] (11)KUULUTUSjULKAISU rccOC
MA lj UTLÄGGN INGSSKRIFT 30000 5¾¾ C ..n Pntentti myonne-tty 10 03 1930
Patent aeddelat ^ 'V ^ (51) Kv.lk.VInt.CI.* C 07 D 491/14 0 07 D 451/10 SUOMI —FINLAND (21) Putunttlhukumu* — PttanUntftknlng 1102/73 (22) HikemiipUvl — An$öknlng*d»g 09·OU.7 3 (23) AlkupUvt — Glltighutfdag 09. OU.73 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offantllg 19.10.73 totmttU J. r.kl.t.rlh.llltu, NihUvIksI^ 1. kuu|.|ulk*un pvm.-
Patent- och registeratyrelscn ' AnaBkan utligd och utUkrlftan publlesrad 30.11.79 (32)(33)(31) Pyydetty stuolksu*—B.jird prlorltet l8.0U.72
Englanti-England(GB) 17920/72 (71) Istituto de Angeli S.p.A., Via Serio N. 15, 20139 Milano,
Italia-Italien(lT) (72) Silvano Casadio, Milano, Arturo Donetti, Milano, Italia-Italien(IT) (7U) Oy Jalo Ant-Vuorinen Ab (5U) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden kvaternääristen skopolamiinibro-midien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla kvaternära skopolaminbromider Tämä keksintö koskee menetelmää skopolamiinin (hyoskiinin le-vomuodon) uusien kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla yhdisteillä on yleinen kaava n
J CH~-CH-CH
1· 1 I©
CH-COO-CH H^C-N - CH0-R O I
il 1 CH2OH CH2-CH-CH Br 0 jossa R tarkoittaa syklopropyyliryhmää, syklobutyyliryhmää, 2-metyyli- syklopropyyliryhmää tai epoksietyyliryhmää.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita spasmolyyttisiä, ja haavojen muodostumista estäviä ominai- 2 56685 suuksia kuten seuraavassa esitetään yksityiskohtaisesti.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan siitä, että skopolamiinin vapaana emäksenä annetaan reagoida bromidin kanssa, jonka kaava on
R - CH2 - Br II
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä - kvaternoinnin aikaansaamiseksi. Reaktio suoritetaan mieluimmin polaarisessa inertissä liuotti-messa tai haluttaessa kaavan II mukaisen bromidin ylimäärässä ja huoneen lämpötilan ja reaktioväliaineen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluimmin 40-100°C:ssa. Reaktioaika voi vaihdella riippuen liuottimesta ja reaktiolämpötilasta. Niinpä käytetään edullisesti asetonitriiliä liuottimena, jolloin lämpötila pidetään reak-tioseksen palautuslämpötilassa.
Reaktion erään edullisen suoritusmuodon mukaan 1 mooli skopol-amiinia, vapaana emäksenä, liuotettuna asetonitriiliin keitetään palautus jäähdyttäen kaavan II mukaisen bromidin ylimäärän kanssa (1,1-2 moolia) 10-100 'tunnin ajan. Näin saatu kvaternäärinen suola voidaan sitten eristää jäähdyttämällä reaktioseosta ja imusuodattamalla erottuva kiteinen kiinteä aine tai, jos kvaternäärinen suola on niin liukoinen ettei se kiteydy reaktioväliaineesta, haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa, minkä jälkeen näin saatu jäännös liuotetaan veteen, liuos suodatetaan hiilessä, pestään etyylieetterillä ja liuos haihdutetaan kuiviin ja mieluimmin lyofilisoidaan kvaternäärisen suolan muodostamiseksi. ^
On huomattava että pääreaktioon voi liittyä sivureaktio - nimittäin dehydrohalogenaatio - jonka tuloksena on skopolamiini-hydro-bromidin muodostuminen niin että puhtaan kvaternäärisen suolan eristäminen voi olla vaikeata.
On todetty että näissä tapauksissa puhdas tuote voidaan eristää käytännöllisellä ja helpolla tavalla käsittelemällä reaktioseosta etyleenioksidilla, joka reagoi skopolamiini-hydrobromidin kanssa muodostaen vapaata skopolamiini-emästä ja etyleeni-bromihydriiniä jotka molemmat yhdisteet ovat helposti erotettavissa kvaternäärises-tä suolasta.
Eräs edullinen tapa suorittaa tämä puhdistus käsittää sen että reaktioseos, reaktion päättymisen jälkeen, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, käsitellään etyleenioksidin ylimäärällä ja annetaan seistä 50-250 tuntia 0-10°C:ssa. Liuotin ja etyleenioksidiylimäärä poistetaan sitten alennetussa paineessa ja alhaisessa lämpötilassa 3 56685 ja näin saatu jäännös liuotetaan veteen, pestään huolellisesti eetterillä muodostuneen skopolamiini-emäksen ja etyleenibromihydriinin poistamiseksi, ja haihdutetaan lopuksi kuiviin (mieluimmin lyofilisoidaan).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat värittömiä kiinteitä kiteisiä aineita kun ne on saatu kiteyttämällä, tai valkoisia amorfisia kiinteitä aineita kun ne on saatu lyofilisoimalla. Ne liukenevat veteen, metyyli- ja etyylialkoholiin, asetonitriiliin, dimetyyliformamidiin ja ovat käytännöllisesti katsoen liukenemattomat asetoniin, eetteriin, dioksaaniin ja hiilivetyliuottimiin.
_ Kuten edellä mainittiin on keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä arvokkaita spasmolyyttisiä ja haavojen muodostumista estäviä ominaisuuksia, sekä verraten alhainen myrkyllisyys.
Käyttökelpoisten ominaisuuksiensa ansiosta edullisia yhdisteitä ovat skopolamiini-N-(syklopropyyli-metyyli)-bromidi, skopolamiini-N-(syklobutyyli-metyyli)-bromidi, skopolamiini-N-(2-metyyli-syklopropyy-li-metyyli)-bromidi. Erityisen edullinen yhdiste on skopolamiini-N-(syklopropyyli-metyyli)-bromidi.
Uusien yhdisteiden ominaisuuksia voidaan havainnollistaa seu-raavien kokeiden tuloksilla.
Akuuttinen myrkyllisyys - Akuuttinen myrkyllisyys hiiressä intraperitoneaalisessa annostuksessa. LD5o on laskettu tarkkailemalla 7 päivää käsittelyn jälkeen Litchfield J.J. ja Wilcoxon F.'n mukaan J.Pharm.Exp.Ther., 96, 99 (1949). Spasmolyyttinen aktiviteetti - Spasmolyyttinen aktiviteetti määritettiin "in vitro" marsun ileumis- _7 — sa joka oli stimuloitu asetyylikoliinilla (1,10 g/ml) ja BaCl9:lla
-4 Z
(1,10 g/ml) Turba C. ja Marazzi-Uberti E.'n mukaan, Aerzneim.Forsch.
(Drug. Res.) 16, 386, 391 (1966).
- Spasmolyyttinen aktiviteetti asetyylikoliinilla stimuloidussa (1.10-6 g/ml) marsun sappirakossa "in vitro" Bertaccini G., De Caro G., Endean R. , Ersparmer V. ja Impicciatore M., Brit.J. Pharmacol., .34 , 291-310 (1968) mukaan.
- Spasmolyyttinen aktiviteetti "in vitro" neostigmiinilla (60 mcg/kg i.v.) stimuloidussa kanin koledoko-duodenaalisessa yhdyskohdassa tutkittavan yhdisteen i.v. annostamisen jälkeen Luoma P.'n mukaan, Acta Pharmacol, e Toxicol., 2j), suppl. 1, 5-55 (1971).
Haavojen muodostumista estävä aktiviteetti - Vaikutus Shay-haavaan rotissa intraduodenaalisesti annostettaessa Shay H., Komarov S.A., Fels S.S., Meranze D., Gruenstein M. ja Siplet H.'n mukaan, Gastroenterology 5^, 43-61 (1945).
56685 - Vaikutus gastroeritykseen rotissa intraduodenaalisen annostamisen jälkeen Birnbaum D.'n mukaan, Medioina Psicosomatica, 3^, 1-4 (1968).
Edellä esitetyt kokeet on suoritettu käyttämällä skopolamiini-bromibutylaattia vertailuaineena. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa ja ne on laskettu perustuen skopolamiini-bromibutyyli-aktiviteettiin = 1.
5
Sfc665
H
-μ 3 ι -Ρ γΗ 3 (Ο •Η >—I I I (Ο id Ο 'Η ·Η ι—I ι—1 ι-Ηι—I ι—I μ rH γΗ Ρ CU C £ >1 μ ο ·η ο -μ α) λ; ·η μ μ en ε si £)___________ ι ι -h __ m η) S ι η μ TT rH I ·Η >ιΌ Γ- ι—ι Η ^ ιο (Ν ο -μ I tn >ι·Η - - - » - - m Οι C en X ft g o μ o cm o m m ι o ·μ » o o o <c x ·μ cm α μ μ q en S'-' <a a A _ _ i
Il ι — r— 3 25 I -μ -μ ·μ
flrl I OHrlO 00 Γ" 00 rH CM CM
(Μ ο -μ ή >ι >,·μ - - - - ro O, C Λί >ι >ι g o cm o m -μ (Μ μ ι ο μ >ί -Ρ -Ρ ο < χ μ en 3 α> μ q en ε —'Λ ε λ ________ i i i i ι ι >ι ο μ r~-ιο co 2 >ιμ μ μ μ ro μ ι -Ρ X ίμμ Ό οο σ ο οο οο cm Ο μ CD >ι >ι >ι μ - Γοα3εωα>ιεο (Μ μ o cm ο ι ο μ ι ι ο -ρ ο C χ μ cm μ μ αι μ acn ε ~μ & ε £> i i li μ ·— p" 3 2 ι μ μ μ γ~ μ I ο >ιμ Ό ιο μ οο μ σι m μ ο μ μ >ι >ι μ - *- - - - m ac Λ α>ιε Ο Γομ μ- ο μ μ ι ο μ >1 ο -ρ ο C χ μ en μ <υ μ Q en ε ^ Oj £ Λ • ι—ι μ μ εη — ex ε ε ε ^ · • \ \ \ \ Ό · en eri μ cr> cr» tr> &> · Ό o λ; o μ ρ \ ο ο ο ο ε μ 3 tr> in ld m m o <ε Ω Q D Q o o o P W W ω μ μ μ·
I I I
PI -P 3 -PI
a) >1 <u μ cd o ~ CD >1 CD = I CD Ό I I · cn -P3-P -P >1 D CD £l O' > μ μ CD μ 3 >ι μ μ ο μ · ι ι >ι > = cn >ΟΡ- >θ^·Ρμιβ C X <λ Ρ ω μ μ ο (ϋνο μ en en en 3 3 ίρ (D 3
CD μ -Ρ 3 I DJC Ml D ^iO O'» «D -P 3 CD
<D μ ywoo ^ ,ϋ,ίΡίο msocdjcid >μ« μ«3 ,* μ rocn-ρμμ core) μ ιβμ^ΒΝ» «μμ μ£μ
ο >1 μ μ · I Ρ 3 · C>1 OiJCidOEOJidS
χ ,* 3εομο3μ-ρμ3(θ 3θ3χ:>μοε?ι ρ cd 3 μ"" μ id αμ^ cd λ: e ·ρ ε 3 ι 3 :3 ρ -ρ -ρ >ι 3 cd 3 · e 0<μ ö cd μ μ >, rej μ -ρ ·· en CD ε μμβιί Η ΗιίΟιιΙ ·Η: (DOOP nU3(D Miiil en +>μμμ'-'+>ωεμ+»θβ)μνομχ; 3 en μ 3 — -Ρ -ρμ -Ρ μμ.ρ>μ3'-'>θΟ<#>3 0'(ηβ
tr CD :(0 >ι 3 ω μ 3 >ι 3 -Ρ μ >ι μ μ ε -m μ CD
Ο 3ΐη>ι3 3 μ >13 μ 3 >ι > 3 μ :3 en en·· 3 cn-P3 μ μ en μ en ·· μ μ μ en μ μ 3-Ρμ>ι33·Ρ30·· Ο ΡΦθΡ=μ··ΟΡ=μθββωμ:3-Ρΐηρρροΐρ X -Ρ Ρ ε 3 Ο μ (Μ£3θμ ρμΐΙΙ μ ω 3 tn 3 3 3 3μωερομιηεροω=Όββμ.*μ·Γ-..*3β ε 3μ3 -Ρ υ 3 -ρ ,ν 3 ο 3 μ μ μ -ρ ο μ cd cd ρ χ χ; cvh μ μ 3 α μ μ μ cvh 33 μ 303 3cdcd
3 ϋ5^ι>μ (Q ΐη·μ>μ WD3DE# >ΡΜ >M+J
h II II II
56685
Edellä esitetyt arvot osoittavat että keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on arvokkaita spasmolyyttisiä ja haavojen muodostumista estäviä ominaisuuksia, spasmolyyttisten ominaisuuksien yleensä perustuen niiden antikolinergiseen aktiviteettiin (asetyylikoliinin vaikutuksen estäminen). Erityisesti yhdisteillä DA-3177, DA-3235 ja DA-3237, ottaen huomioon vastaavat myrkyllisyydet, on suurempi aktiviteetti kuin vertailuyhdisteellä.
Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampia kaavan I mukaisia yhdisteitä - sellaisinaan tai yhdessä muiden ak- — tiiviaineiden kanssa - sekä sopivia täyte- tai kantaja-aineita.
Koostumukset voivat olla oraaliseen, parenteraaliseen tai rektaali- seen annostamiseen sopivassa muodossa. _
Niinpä esimerkiksi oraaliseen annostamiseen tarkoitetut koostumukset voivat olla tabletteja, rakeita, pillereitä tai kapseleita.
Sopivia täyteaineita ovat laktoosi, sokeri, tärkkelys (erityisesti vehnä-, maissi- ja liukenevat tärkkelykset), talkki ja/tai magnesium-stearaatti.
Parenteraaliseen annostukseen tarkoitetut valmisteet koostuvat mieluimmin ruiskutettavista liuoksista steriilissä kantaja-aineessa mieluimmin vesipitoisissa liuoksissa. Tällaiset koostumukset säilytetään sopivasti pienissä pulloissa.
Rektaalikäyttöön tarkoitetuissa koostumuksissa kantaja-aine on mieluimmin tavanomainen suppositorioperusaine, esimerkiksi puolisynteettinen glyseridi.
Koostumuksista muodostetaan mieluimmin yksikköannoksia jotka on sovitettu luovuttamaan yhden ainoan aktiiviaineannoksen. Kukin yksikköannos voi sopivasti sisältää 1-100 mg ja mieluimmin 2,5-25 mg kaavan I mukaista yhdistettä. -
Kuten edellä mainittiin voivat farmaseuttisest koostumukset sisältää muita aktiiviaineita kaavan I mukaisen yhdisteen ohella.
Erityisen käyttökelpoiset kombinaatiotuotteet sisältävät esimerkiksi yhdistelmiä analgeettisten aineiden (kuten metamitsolin ja d-propoksifeenin), analgeettis-sedatiivisten aineiden (kuten kodeiini-suolojen ja barbituraattien), bentsodiatsepiiniluokkaan kuuluvien heikompien rauhoittavien aineiden, haavoja vastustavien lääkkeiden (kuten gefarnaatin), anti-emeettisten ja matkapahoinvoitia vastaan tarkoitettujen aineiden, kuten prometatsiinin kanssa.
7 56665
Esimerkki 1: skopolamiini-N-(syklopropyyli-metyyli)-bromidi 19,67 g (0,065 moolia) skopolamiiniemästä ja 17,6 g (0,13 moolia) syklopropyyli-metyylibromidia liuotetaan asetonitriiliin ja liuosta palautusjäähdytetään 27 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen skopolamiini-N-(syklopropyyli-metyyli)-bromidi kiteytyy ja suodattamisen jälkeen se kiteytetään uudestaan asetonitriilistä, sul.p. 174 C, laJD 2 = -18,3
Analyysi yhdisteelle C21H28BrN04 saatu % c 57»46 H 6,45 N 3,24 Br 18,28 laskettu % 57,54 6,44 3,19 18,23
Esimerkki 2; skopolamiini-N-(syklobutyyli-metyyli)-bromidi 10,61 g (0,035 moolia) skopolamiiniemästä ja 10,43 g (0,070 moolia) syklobutyyli-metyylibromidia liuotetaan 100 ml:aan asetonit-riiliä ja liuosta palautusjäähdytetään 99 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 4,61 g (0,105 moolia) etyleenioksidia ja sen jälkeen reaktioseos pannaan jääkaappiin 225 tunniksi. Haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa näin saatu jäännös liuotetaan 150 ml: aan vettä ja liuos pestään huolellisesti eetterillä. Vesipitoinen liuos lyofilisoidaan jolloin saadaan skopolamiini-N-(syklobutyyli-metyyli)-bromidia sul.p. 76-78 C, (aJD 2 = 29,7 .
Analyysi: C22H30BrNO4 saatu % C 57,85 H 6,81 N 3,02 Br 17,41 laskettu % 58,41 6,68 3,09 17,66
Vastaavalla tavalla saadaan seuraavat kvaternäärisuolat: Skopolamiini-N-(2-metyyli-syklopropyyli-metyyli)-bromidi, reaktioaika etyleenioksidin kanssa: 236 tuntia, sul.p. 76-78°C, _ ('«Λ20 C = 3 % H~0:ssa . 0 Qo laJ D 2 = -12/8 .
Analyysi: C22H30BrNO4 saatu % C 57,70 H 6,64 N 3,08 Br 17,76 laskettu % 58,41 6,68 3,09 17,66
Esimerkki 3: skopolamiini-N-(2,3-epoksi-propyyli)-bromidi 6,25 g (0,02 moolia) skopolamiiniemästä ja 3,39 g (0,024 moolia) epibromihydriiniä liuotetaan 55 ml:aan asetonitriiliä ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Asetonitriilin poishaihdutta-misen jälkeen alennetussa paineessa jäännös liuotetaan veteen. Liuos pestään useita kertoja eetterillä ja käsitellään hiilellä. Vesipitoinen liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan skopolamiini-N-(2,3-epoksi-propyyli)-bromidia, sul.p. 73-75°C, (a)^ c - 3 % H20.ssa = -7,4°.
Analyysi: C2QH2gBrNO^ saatu % C 54,32 H 6,03 N 3,13 Br 17,85 laskettu % 54,55 5,95 3,18 18,15.
FI1102/73A 1972-04-18 1973-04-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider FI56685C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1792072A GB1413484A (en) 1972-04-18 1972-04-18 Scopolamine derivatives
GB1792072 1972-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI56685B FI56685B (fi) 1979-11-30
FI56685C true FI56685C (fi) 1980-03-10

Family

ID=10103564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1102/73A FI56685C (fi) 1972-04-18 1973-04-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3853886A (fi)
JP (1) JPS531808B2 (fi)
AR (1) AR197500A1 (fi)
AT (1) AT327406B (fi)
AU (1) AU466971B2 (fi)
BE (1) BE797976A (fi)
CA (1) CA1010865A (fi)
CH (1) CH576979A5 (fi)
CS (1) CS172971B2 (fi)
DD (1) DD106840A5 (fi)
DE (1) DE2316728A1 (fi)
DK (1) DK138801C (fi)
ES (1) ES413535A1 (fi)
FI (1) FI56685C (fi)
FR (1) FR2187333B1 (fi)
GB (1) GB1413484A (fi)
HK (1) HK43278A (fi)
HU (1) HU165697B (fi)
IE (1) IE38748B1 (fi)
IL (1) IL41959A (fi)
IN (1) IN137569B (fi)
NL (1) NL159667B (fi)
NO (1) NO138176C (fi)
PL (1) PL89160B1 (fi)
SE (1) SE403112B (fi)
SU (1) SU469250A3 (fi)
YU (1) YU35025B (fi)
ZA (1) ZA732637B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1164227B (it) * 1983-05-13 1987-04-08 Angeli Inst Spa Composizione farmaceutica atta alla somministrazione nasale di sali quaternari d'ammonio ed attivita' anticolinergica
IT1194343B (it) * 1983-07-26 1988-09-14 Valeas Spa Sali di endo-8,8-dialchil-8-azoniabiciclo (3.2.1) ottan-6,7-esso-epossi-3-alchilcarbossilati,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo
DE4140861C2 (de) * 1991-12-11 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden
CN101307051B (zh) * 2008-04-18 2011-08-10 重庆巨琪诺美制药有限公司 东莨菪碱衍生物的合成方法
CN103880837A (zh) * 2014-03-27 2014-06-25 张家港威胜生物医药有限公司 一种西托溴铵的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670177A1 (de) * 1966-12-28 1970-11-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Noratropiniumsalzen

Also Published As

Publication number Publication date
IL41959A (en) 1976-01-30
JPS4914615A (fi) 1974-02-08
NO138176C (no) 1978-07-26
HK43278A (en) 1978-08-11
CH576979A5 (fi) 1976-06-30
AU466971B2 (en) 1975-11-13
BE797976A (fr) 1973-10-10
SU469250A3 (ru) 1975-04-30
ZA732637B (en) 1974-04-24
CA1010865A (en) 1977-05-24
DK138801B (da) 1978-10-30
DD106840A5 (fi) 1974-07-05
NL159667B (nl) 1979-03-15
NO138176B (no) 1978-04-10
DE2316728C2 (fi) 1988-09-08
YU95873A (en) 1979-12-31
HU165697B (fi) 1974-10-28
AU5440673A (en) 1974-10-17
IL41959A0 (en) 1973-06-29
FI56685B (fi) 1979-11-30
NL7304874A (fi) 1973-10-22
IE38748B1 (en) 1978-05-24
PL89160B1 (fi) 1976-10-30
FR2187333A1 (fi) 1974-01-18
DK138801C (da) 1979-04-17
US3853886A (en) 1974-12-10
FR2187333B1 (fi) 1976-10-22
GB1413484A (en) 1975-11-12
ES413535A1 (es) 1976-06-16
DE2316728A1 (de) 1973-10-25
AR197500A1 (es) 1974-04-15
CS172971B2 (fi) 1977-01-28
IN137569B (fi) 1975-08-16
AT327406B (de) 1976-01-26
YU35025B (en) 1980-06-30
ATA348173A (de) 1975-04-15
JPS531808B2 (fi) 1978-01-23
SE403112B (sv) 1978-07-31
IE38748L (en) 1973-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5457208A (en) Kappa opioid receptor antagonists
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
FI56685C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera skopolaminbromider
EP0351561B1 (en) Novel esters of estramustine
US4960773A (en) Xanthine derivatives
US3579524A (en) 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
EP0172608A1 (en) Novel triazine derivative, process for preparing same and pharmaceutical preparations containing same
GB1569251A (en) Pyridobenzodiazepines
CS255877B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
US5023256A (en) Pharmacologically active aminoimidazopyridines
US3895113A (en) Antifertility methods employing triazoloisoquinoline derivatives
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
US3952108A (en) Scopolamine derivatives for treating ulcers and spasms
UA72311C2 (uk) Мезилат 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну та поліморфні форми
CZ410691A3 (en) N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US6500824B1 (en) Kappa (OP2) opioid receptor antagonists
US4558053A (en) Naphthalene-1,5-disulfonate salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids
US4276297A (en) Pyridylaminotriazole therapeutic agents
US3700663A (en) Dibenzothiazepine ethers
EP0136736A1 (en) 1-(4&#39;-alkylthiophenyl)-2-amino-1,3-propanediol N-substituted derivatives
EP0367944A2 (en) Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
FI61031B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiskt verkande kvaternaera n-(teofyllinyl-(7)-alkyl)nortropinderivat
PT90927B (pt) Processo para a preparacao de (+) 1-{(3,4,5-trimetox)benziloximetil}-1-fenil-n,n-demetil-n-propilamina, util em terapeutica
US4753949A (en) 2-chloronicergoline having antihypoxic activity
HU180716B (en) Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines