DE1670177A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Noratropiniumsalzen - Google Patents

Description

Μθη*.η 2,

*n<an
Brauhaus,**·

Caae 1/854 (248) 10/Hack

CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein Verfahren zur Herstellung von neuen N-aubstituierten Noratropiniumealzen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-eubatituierten Noratropiniumaalzen der Formel

H₂C

OH

U+) I

H₂C-

H-CH

CH-O-CO-CH-C₆H₅

CH₂OR₅

In dieser Formel bedeuten

R^ einen Alkylreet oder Alkenylreat mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloa)kylrest mit 3 bia 8 Kohlenstoffatomen ,

, 009846/1841

~ 2 —

Rg einen Alkylreat mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl,

R, faaeeretoff oder einen Aoylrest, vorzugsweise den Acetyl- oder Benzoylreot und

X ^v ' daa Anion einer ein· oder mehrwertigen Säure, die physiologisch verträgliche Salze bildet.

Die Verbindungen «erden erfindungagemaß durch Behandeln von V-substituierten Noratropinen der Formel

in der E₁ und R* die obengenannte Bedeutung haben, mit Alkylierung suit t ein der allgemeinen Formel

R₂-Y

III

in der M* eVJLe obengenannte Bedeutung hat und Y einen laicht als Anion abapaltbaren Rest, beispielsweise ein Halogena*3 oder den Rest einer'geeigneten Sulfonsäure, wie Toluol- c-- »r Methansulfonetture bedeutet, hergestellt. Der Rest R₅ * Acy., kann auch nachträglich in Verbindungen der allgemeinen Formel X mit R^ » iMieretoff eingeführt werden, indea men diese mit Hilfe von

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Acyl! orunßsuitt ein wie Acy !halogeniden oder -anhyariden acyXiert.

DIt Quaternioierung kann in einem organ!achen inerten Lösungs-· mittel wie Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Aoeton durchgeführt worden, ei« gelingt aber auch ohne Lösungsmittel, Der geeignete Temperaturbereich liegt, zwischen O⁰C und der Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemieohea.

Von den Auegangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind einige bereite von K. Hador und Hitarbeitern in J. med. Pharm, Chem. 5 (1961) / S. 183 und Arzneimittel. J2 (1962) / S. 968 beochrieben worden. Die noch nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel II können ebenfalle nach der Methode von lador, nämlich durch Reaktion von durch Robinson-Schupf-Kondensation darstellbarem Noratropin mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁-Y IV

in der R^ und T die obengenannten Bedeutungen haben, und gegebenenfalls anschließende Acylierung mit üblichen AcyIi«rungemitteln, gewonnen werden. Die Verbindungen der Formel II (insbesondere dae M-Ieopropyl-noratropin) beeitsen, wie bereits in de« Patent (Patentanmeldung B 88 749 IVd/12 ρ

dargelegt, wertvolle therapeutieche, speziell zentral-antioholinergisohe Eigenschaften, Sie können gemäß diesem Patent

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In guter Auebeute durch Umesterung eines Foray Iphenyleeeigs&ure-alkylestere alt einem am H-Aton tntepreehend substituierten Yoratropin« anschließende Reduktion mit einen Itotallborhydrid sowie gegebenenfalls Einführung eines Aoylreetee B« alt Üblichen Aoylierungamitteln in Verbindungen der Formel II ait IU u lasseretoff, gewonnen werden.

Die optisch aktiven Substanzen der allgemeinen Formel I können entweder durch Alkylierung von optisch aktivem Ausgangeuaterial der Formel II oder durch Beeematspaltung mit Hilfe von üblichen Hilfeeäuren wie Dibenzoyl» oder Ditoluyl-D-Weineäure bsw. D-S-Broacaapher-e-sulfoneäure gewonnen werden.

Ist beabsichtigt, die durch direkte Alkylierung erhaltenen QuartärsalM in Salze mit anderen Anionen umzuwandeln, so kann dies durch doppelte Umsetzung geschehen, indem man a.B. die Halogenide der Formel I mit einem entsprechenden Silbersais umsetzt. Geeignete Salze sind z.B. Formiate, Acetate, Citrate, Kaleinate, Hethansulfonate, 8-Chlortheophyllinate.

Me Verbindungen der allgemeinen Formel I sind mit den aus Atropin durch Alkylierung entstehenden Substanzen (wie sie beispieleweiee aus dem BBF 1 010 069 und aus Arzneimittelforeohung 2 (1997) / S. 217 bekannt uind) isomer, was durch die bekannte Pseudoaeyametrie des koordinativ vierwortigen

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Stickstoffatome bedingt let. Die Konstitution der Quartärsaize der Fcrsel I wird aus bekannten Arbeiten der Literatur (s. J. An. Ohea. See. 22 0953) / S. 3204; J. Chem. Soc. 1956 / S. Ui und Chem. Bar. 88 0955) / S. 1078) aovrie der daraus abgeleiteten Additionsregel von G. Fodor gefolgert.

Die Salze der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere besitzen sie eine stark hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion bei gleichzeitig geringer spaemolytischer Wirkung* Im Gegensatz dazu ist bei den isomeren Verbindungen des DBF 1 010 069 die spasmolytische Wirkung besondere ausgepitfgt. Weiterhin sind bei den erfindungsgemäSen Verbindungen die atropinartigen Nebenwirkungen, K.B. die Mydriaeia stark verringert. Besondere wertvoll sind dabei solch· Verbindungen, bei dienen H₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₂ die Methylgruppe bedeuten, insbesondere das H-Isopropylnoratropinium-brommethylat.

BIe neuen Verbindungen können allein oder mit mehreren, ge-•iünschtenfalls auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen derselben Wirkuogsriohtung wie Arylamino-Imidazolinen oder anderer Virkungsriohtung (z.B. ähnlich strukturierten epasTQolytisoh wirksamen Verbindungen oder Tranquilizern vom Benzodiazepine Phenothiazin- oder Carbamattyp) zur Anwendung gelengen. Geeignete Anv/endungsformen sind beispielsweis

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Tabletten, Dragees oder Kapseln, Irö'3imgen, -Säfte oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung rtie üblicherweise verwendeten Hilfe-, Träger-, Spreng- und Schmiermittel bzw. Mittel ear Erzielung eines Depoteffekt8 Verwendung finden. Die Herstellung eoloher Anwendungsformen erfolgt auf übliche feite nach den bekannten Fertigungsmethoden. Als Einzeldoeie für dio orale Anwendung kommt dabei eine Wirkstoffaenge von 10 »350 mg in Betracht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Brfindung, ohne sie 2u beschränken! ^v

Beispiel 1 H-Athyl-noratroplnlum-broa-aethylat

3,03 g (0,01 Mol) N-Äthrl-noratropin In 30 com Acetonitril gelöst, werden mit 1,9 g (0,02 Mol) Methylhromid in 10 ecm Acetonitril geläst * zusenmengegeben und in einem verschlossenen Kundkolben 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Pie ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Aus der Mutterlauge können weitere Substanzmengen gewonnen werden. Auebeute * 3»19 β « 80,2 & d.Th.
F. » 193 - 195⁰O, welBe Kristalle aus Acetonitril. Papyrogramn bie 2000^*rein

bor. ^ ü * 57,285 H= 7,085 H = 3,516 Br = 20,063 gef. # 0 * 57,19 H * 7,08 N » 3,42 Br »19,98

, 009846/1841

_ 7 —

Beispiel 2 H-Äthyl-noratropinium-brom-äthylat

3t03 g (0,01 Mol) N-Äthyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril gelöst, werden mit 2,18 g (0,02 Mol) Äthylbromid zusammenge· geben und 3 lage auf dem Wasserbad am Rückfluß gekocht. Sie ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute = 2,7 g - 63,5 # d.Th. R = 202 - 203⁰C, weiße Kristalle aus Isopropanol Papyrogramm bis 2000 Ϋ rein

ber. # C « 58,249 H » 7,333 I * 3,397 Br * 19,38 gef. 9i C = 58,07 H β 7,41 H « 3t32 Br β 19,26

Beispiel 3 H-Äthyl-noratroplniua-brom-propylat

3,03 g (0,01 Hol) N-Äthyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril gelöst, werden mit 2,46 g (0,02 MdI) Propylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 60⁰C stehengelassen.

Acetonitril und Propylbromid werden auf dem Wasserbad im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkrlstallisiert. Ausbeute => 1,01 g a 23,6 i» d.Th. F. = 194 - 196°O, gelbliche Kristalle aus Acetonitril Papyrogramm bis 2000 JT rein

ber. 5* C = 59,153 H » 7,565 H = 3,285 Br = 18,74 gef. # C = 59,38 H a 7,66 N s 3,11 Br = 18,73

. 0098A6/18A1

Beispiel 4 N-Äthy1-noratropin!um-broa-butylat

3tO3 g (0,01 Mol) N-Ätbyl-noretropin iu 50 ecm Acetonitril gelöst, werden mit 2,74 g (0,02 Hol) Butylbromid susaomengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 6O⁰C stehengelassen.

Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise. Ausbeute = 2,2 g = 50 # d.Th. F. = 17i3 - 180⁰C, weiße Kristalle aus Isopropanol Papyregiramm bis 2000 r rein

ber.36 C « 59,993 H = 7,782 N « 3t 181 Br ~ 18,145 gef.£ C = 59,80 H = 7,81 H = 3,35 Br * 18,16

Beispiel 5 H-Propyl-noratropinium-broa-methyl&t

3»17 g (0,01 Mol) Κ-Propyl-noratropin in 30 com Acetonitril gelöst, «erden mit 1,9 g (0,02 Mol) Methylbromid in 10 ecm Acetonitril gelöst, zusammengegeben, und in einem verschlossenen Rundkolben 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Hie Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen Weise. Ausbeute * 2,37 g ■ 57,5 # d.Th.

Ϊ a 148 - 149⁰C, weiße Kristalle aus Benzol/Esaigester Papyrogramm bis 2000 jr rein

ber. ^C=. 58,24 H = 7»33 N = 3,40 Br = 19,38 gef. Ji C _a 58,16 U = 7,23 N = 3i45 Br » 19,62

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Beispiel 6 N-Propyl-noratropinlum-brom-äthylat

3i17 g (0,01 Mol) fl-Propyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril gelöst, werden mit 2,18 g (0,02 Mol) Äthylbromid siieanaenge&eben und 3 Tage auf dem Wasserbad am Rückfluß gekocht· Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.

Ausbeute » 1,79 g =» 42 i» d.Th.

I. = 238 - 240°ü, weiße Kristalle aus Alkohol ber. fo C = 59,284 H » 7,346 N a 3,296 Br =» 18,786 gef. # C =» 59,47 II » 6,92 N = 3,26 Br =. 19,10 Papyrogramm bis 2000 r rein

Beispiel 7 N-Propyl-nor atropi nu.mn~brom~propylat

3,17 g (0,01 Mol) N-Propyl-noratropin in 30 com Acetonitril gelöst, werden mit 2,46 g (0,02.MoI) Propylbromid zusaiiaengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 60⁰C stehengelassen· Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.

Ausbeute = 1,93 g a 43,8 % d.Th.

F. a 249 - 25O⁰C, weiße Kristalle aus Alkohol ber. ^ Ca 60,134 H a 7,572 Br « 18,186 gef. # C =» 60,73 H'a 7,81 Br ■ 17,88

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- ίο -

Beispiel 8 W-Propyl-noratropinium-brom-butylat

3»17 g (0,01 Mol) N-Propyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril gelöst, werden mit 2,74 g (0,02 Mol) Butylbrooid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 60⁰C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise. Ausbeute = 1,99 g » 43,8 # d.Th.

Γ, =ϊ 165 - 166⁰C, weiße Kristalle aus -Acetonitril/Essigester Papyrogramm bis 2000/* rein

ber. ¹^ C = 60,91 II = 7,78 N - 3#09 Br - 17,624 gef. 36 C « 60,91 II = 7,97 N « 3,24 Br > 17,57

Beispiel 9

N^Isopropyl-noratropiniua-brom-methylat In einer 3-Ltr.-GlaadrucJcbirne werden 211,5 g (0,667 Hol) N-Isopropyl-noratropin in 2,11 Ltr. absolutem Toluol bei 6O⁰C gelöst. In die noch warme Lösung gibt man 95 g (1 Mol) eiskaltes üaethylbromid und verschließt sofort die Druckflasche. Bas Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 60⁰C gehalten. Bereits nach 1 Stunde beginnt die Kristallbildung. Die Kristalle werden bei 60⁰C abgesaugt, mit 600 ocm 60⁰C warmen Toluol nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 100⁰C getrocknet.
Rohausbeute: 263»? g =» 95,8 £ d.Th,
f. » 224 - 225⁰C (2era.)

Papyrograram bei iOOÖ f geringe Verunreinigung.

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Das Rohprodukt tjird mit 2,5 Ltr. Chloroform 30 Minuten an Rückfluß aufgekocht♦ warm abgesaugt, mit 200 com Chloroform nachgewaschen und im Vakuumtrockenechrank bei 100⁰C getrocknet.

Ausbeute « 249 g « 90,6 $> d.Th. F. - 226 - 228⁰C (Zere.) Papyrogramm bis 2000V rein.

Anschließend wird aus 1,2 Ltr. n-Propanol umkristallieiert, mit 200 ecm n-Propanol nachgewaschen mid bei 100⁰C im Vakuumtrockenechrank getrocknet* Auebeute « 237 g =* 86,15 i· d.Th. F. « 230 - 232⁰C (Zere.) Papyrogramm bia 2QOOf rein.

Aus der-«futterlauge wird durch Einengen auf 100 com nochmals 6,0 g gewonnen,p.230 - 231,5⁰C (Zers.) Fapyrograam bis 2000 γ rein ßeeantausbeute: 243 & « 68,3 % d.Th. ber. Jt 0 = 58,25 H « 7,333 H » 3t397 Br * 19,38 gef. * C » 58,33 H « 7,29 B » 3,39 Br « 19,45

Beispiel 10

H-Cyclopropyl-noratropinium-brom-methylat 3,15 g (0,01 Mol) H-CycloprOpyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril gelöst, werden mit 1,9a(0,02 Mol) Methylbroaid in 10 ecm Acetonitril gelöst, zusammengegeben und in einem verschlossenen Rundkolben 3 !Tage bei Raum·

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temperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung erjfolgt in der üblichen Weise.

Ausbeute » 2,52 g « 61,5 # d.Th.

& a 121 - 123⁰G, weiße Kristalle aus Isopropanol

Papyrogramm bis 2000 γ rein

ber. # G « 58,536 II = 6,878 N » 3,414 Br ■ 19,475 gef. # C * 58,18 H = 7,30 Ν * 3,22 Br « 19,36

Beispiel 11 JI-Oyclopropyl«-noratropinium~brom-äthylat

3,15 g (0,01 leol) W-Cyclopropyl-noratropin in 30 com

Acetonitril gelöst, werden mit 2,18 g (0,02 Mol) Äthylbromid zueammengegeben und 3 Tage auf dem Wasserbad am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.

Ausbeute = 2,42 g = 57 % d.Th.

F, a 202 - 203⁰G, weiße Kristalle aus Alkohol

Papyrogramm bis 2000 Y rein

ber. 56 Ü = 59,433 H = 7,126 H a 3,301 Br = 18,831 gef. # C * 58,84 H = 7,58 H » 3,21 Br - 18,66

Beispiel 12 M-Cyclopropyl-noratropiniua-brom-propylat

3» 15 ß (0,01 Mol) ii-Oyclopropyl-noratropin in 30 ecm

Acetonitril gelönl, werden mit 2,46 β (O₃O? Mol) Propyl-

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broad d zueawaengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 60⁰G stehengelassen,

Die Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen Weise. Ausbeute: 1,85 g =» 42,> jJ d.Ih. P. β 256°C, weiße Kristalle aus Methanol Fapyrogramp bie 1000 V rein

ber. $ G * 60,269 H » 7,353 1ί * 3,195 Br « 18,228 gef. Ji C » 59,82 II a 7,79 H ■ 3,25 Br = 18,66

Beispiel 13 H-Cyolopropyl-noratroplnlxin-brom-butylat

3,15 g (0,01 Mol) H-Oyelopropyl-noratropin in 30 oca

Acetonitril gelöst, werden mit 2,74 g (0,02 Hol) Butyl-

broKid sueaauaengogeben und am'Steigrohr 14 Tage bei 60⁰O otchengelaoseu. Die Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen Weise.

Ausbaute a 2,79 ß « 61,6 ^ d.Ih..

ϊ. e 161 - 163⁰C, weiße Kristalle aus Aceton

Papyrogramm bis 1000/ rein

ber. % C * 61,05 H * 7,58 H « 3jO96 Br « 17,66 gef, # C a 60,51 H =» 8,09 Η « 3,04 Br » 17,47

14

M-A1lyl-noratr0plnlua-broa-nethylat

3,15 g (0,01 Mol) fl-Allyl-noratropin In 30 ecm Acetonitril

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golöac, werden mit 1,9 g (0_f02 MoX) Metnylbromid in 10 ecm

Acetonitril gelöst, ssveaomengegeben und in einem Yerechloe-

•enen Rundkolben 3 lage bsi Raueteeperatur atehengelaeftan.

Si· Aufarbeitung erfolgt in der Ubliohen tfeiee. Ausbeute ■ 2,52 g · 61,5 % d.Th.

!, - 181 - 182⁰O, wtiße IrieteJÜL· aus Aoetonitril ber. + 0 - $8,54 H - 6,878 I - 3,414 Br - 19,475 gef. Ji G - 58,68 Π - 6,57 M - 3,61 Br - 19,36 PapyrogTMM bis 2000 V* rein.

Beispiel 15

-»normtrop* ^w^ aa~broa-Ithrlat

3· 15 β (0,01 Mol) I-Allyl-noratropin in 30 oc« Acetonitril gelöst, werden alt 2,18 g (0,02 Mol) Athylbromid aueanengegeben und 3 fege aoT dem Waeeerbad ejt Rückfluß gekooht. Di« Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Welse. Auebeat« » 1,26 g » 29,7 %

F. - 221 - 222⁰C, weiße Krietalle aus Acetonitril Papyrocreiei bie 2000 y rein

bar. Jt 0 - 59,433 H » 7.125 I- 3*301 Br * 18,831 gef. i C m 59,57 H « 6,96 I - 3,27 Br·« 18,76

Beieniel 16

3*15 g (0,01 UoI) H-Allyl~noratropin, in 30 com Acetonitril

. 0098A6/1841

gelöst, werden «it 2,46 g (0,02 Hol) Propyjbromid zueamaen-6«β·ο«η und an Steigrohr 14 Ta^e bei 60⁰C stehengelassen.

Di· Aufarbeitung erfolgt In der üblichen Welse. Ausbeute * 2,56 g · 54 1» d.Sh. B · 262 - 265⁰O, gräuliche Kristalle aue Alkohol P&pyrogrmn bi· 200Oyrein

ber. i, 0 « 60,269 H « 7,358 M » 3,195 Br ■ 18,229 gef. st C « 60,23 H * 7,73 N «» 3,12 Br» 18,08

fleJlBpiol 17

N-Allyl-nortitropialua-broa- »atylat

3,15 S (0,01 Mol) H-lllylnorütropin In 30 ecm Acetonitril gelitat, worden nit 2,74 β (0,02 Mol) Butylbrooid zueaouien· gegeben und am Steigrohr H Tage bei 60⁰G stehengel&aeen.

Die Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen Weise. Ausbeute « 2,23 β ■ 49*3 5* d.fiu

¥, « 162 - 165°C, grauliche Krietalle aus Acetonitril

Papyrogztiocft bis 2000/ rein

ber. Jt 0 » 61,058 π * 7»575 H » 3,095 Br « 17,663 gef. ?C 0 - 61,09 Π - 7,69 H * 2,94 Br » 17,74

Btlgplej. 18

3t31 g (O»01 Itol) M-Btttyl-noratropin in 30 ecm Acetonitril

. 0098A6/18A1

, werden alt 1,9 g (0»02 liol) Methylbromid in 10 ecm Acetonitril gelöet, suPKioaengegeben unu In einem voraohloaatntm fiundkolcon 3 Ta*je bei Zinaertenrperatur etehengelaesen. Sie Auf«rfceitung erfolgt In äer Üblichen Weise. Auebeute ■ 2,32 β * 54₁4 t d.th.

Υ. * 16J - 165°C, gelbliche Kristalle aus Xeopropanol Pflp>*otfT«*ta bis 20001/ rein

ber. Jt C - 59f 151 H « 7,565 H *» 3,285 J3r - 18,742 «ef. Jl C« 59,03 H β 7,62 H * 3t 32 Br- 18,93

3,31 * (0,01 Mol) I-Botyl-noratrcpin in 30 oca Acetonitril gelOst, werden 2,16 β (0,02 Mol) Athylbroaid sueaaaengegeben und 3 fa^e auf des Vaeserbed «α RüokTluß gekocht.

We Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen Weise. Auebeute * 2,82 g * 64 $ d.Th.

f. a 249 - 252⁰C₁ weiße Kristalle auö Methonol

Papjrrograma bia 2000 v/ rein

ber. ?5 U -- 59,991 H =1 7,782 N «3,181 Br * 18,145 ßef. £ C « 59,77 H «7,80 5 * 3,05 Br « 18,31

BeiflPiel 20

3.31 G (0,01 Mol) K-DutyX-noratropin In 30 com Acetonitril

. 0Q9846/1841

gelöst, werden mit 2,46 g {0,02 Mol) Propylbromid zum gegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 60⁰G stehengelassen«

Me Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen feieβ. Auebeute « 2,94 g » 64«8 f d.Th. F. » 2SO⁰O, weißα Kristalle aas Methanol

ber. 1* 0 * 60,784 H « 7,985 I « 3,082 Br « 17,585 gsf. i* C - 60,51 H * 8,02 S - 5,22 Br * 17_t53

Papyrogrese bis 1000 V rein

Baispiel 21

I-Butyl~noratropini\>»-broo~btttylat

3t31 β (O₉OI Hol) H-Batjl-noratropin in 30 oea Aoetonitrll gelBst, werden alt 2,74 g (0,02 Hol) Butylbroaid ausaaeengegeben und aa Steigrohr 14 Tags bsi 60⁰U stehengelassen·

Sie Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise. Ausbeute » 2,94 g « 62,8 Ü d.Th.

f. a 199 - 200⁰O₁ weiße Kristalls ans Acetonitril ber. % C * 61,527 R - 8,176 I - 2,99 Br » 17,056 gsf. Ji C - 61,>7 H · 8,16 I » 3»O3 Br « 17,16

PapyTOgrams 500 j^ rein. Beispiel 22

3,57 g (0,01 UoI) N-Cyclohexyl-noretropin in 30 com Acetonitril gelust, worden mit 1,9 g (0,02 Mol) Methylbromid in 10 oea

009 846/1ΘΑ1

Acetonitril gelöst_f ausamiaengegeben und in eines verschlossenen. Rundkolben bei Rauateuperatur 3 Ta«e stehengelassen* Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise. Ausbeute »1,70 g· 39,4 J* d.Sb. T. « 218 - 22O⁰O, weifte Kristalle aue Acetonitril Papyrograma bia 2000 ι/ rein

ber. * ü « 61,055 H « 7,575 H - 3,096 Br » 17,663 gef. ^ C ■ 60,97 H - 7·37 β · 3,21 Br » 17,68

Beispiel 23

3,57 β (0,01 Mol) I-Cyolohex/1-noratropin in 30 com

Aoetonitril «elöat. «erden mit 2,18 g (0,02 Mol) Xthyl-

bronld suaaafl;«^feg«lMA und 3 ^?a^e auf den Vaeaerbad aa

Rüokilufi gekooht. Di· Aufarbeitung erfolgt in der Üblichen

Weise.

Ausbeute * 1.79 β * 38,4 f d.Th. P. » 190 - 194>°C, weiße Kristalle aus Acetonitril Papyrogrejua bis 2000 γ rein

btr. J6 H « 3,01 Br - 17,13

gef. 56 I - 3,07 Br =» 17,50

Beispiel 24 H-Cyoloootyl-poratropiBiiUB-broa-aethylftt

3,85 g (0,0t Hol) F-Cycloootyl-noratropin in 30 ocia

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Acetonitrll gelttet,' werden mit 1,9 Ä (0,02 Mol) Methyi-

brotttAd in 10 ecm Acetonitril gelöst, sueanunengegeben und

Iq β In am ver s ohloaeenezi Rundkolben 3 Tage bei Bauet eeperatur

stehengelassen· Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Welse·

Auebeute «2,79 S « 79 * d.Th. F. η 188 - 190°ü, weißo Kristalle aus Acetonitril Papyrograoa bie 2000y rotru

bar. # 11 * 2,915 Br * 16,632 gef. £ » » 5tO9 Br β 16,96

Beiapiel 25

M-Oyolpoo tyl-nora tro piniun-pbroa-äthjlat

3»85 ß (0,01 Mol) N-Cyclooctyl-noratropin in 30 ecu

Acetonitril gelöst, «erden mit 2,18 g (0,02 Hol) Äthyl-

brofflld gU8ammengegeben und 5 Tage auf dem Wasserbad am

UUßkfluS gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in der übllohen

Veiae«

Auebeute * 1,9 g «· 38,4 Ji d.Th. P. m 213 - 214°ΰ, welSe Kristalle aus Acetonitril Papyrograa« bie 2000 γ rein.

Beioplel 26

3»Ö5 6 H-Cyolcoctyl-no-rati-opin in 10 ecm Acetonitril gelöst,

■ 009846/ 1 84

worden nit 2,46 & (0,02 Mol) Propylbromid zuaaaaengegeben und as Steigrohr 14 Tage b«i 60°0 Btahengelaeaen.

Die Aufarbeitung erfolgt Ia dar Ubliohen Vale·· Auebeut· - 1,66 g - 33,2 > d.Th. S. «218 - 220⁰C, wtifle Kristall· an« Alkohol Papyrogretam bis 2000 Y rein.

ber. M" 2,75 Br « 15·72 geX. i> K - 2,80 Br - 15#H

M-Cvclooctyl-noratropiiiiim-'brom-butylat

5»85 g a-Cycloootyl-noratropin In 30 oco Acetouitrll gelöst, «erden mit 2,74 g (0,02 Mol) Butjlbroaid sueammengegeben und as Steigrohr 14 Tage bei 60⁰C gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt in der Ubliohen ffeiee.

Ausbeute s 1,05 g » 20 j6 d.Th. F. » 209 - 211°C, weiSe Krietalle aue Acetonitril PapyrograsBB bis 2000 V rein.

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Claims (1)

1. ·} Verfahren «ar Herstellung τοη neuen raoemiachen oder optieob aktiven H-eubetittiierten JToratrapiniuznsalsen der

   worin R₁ eisen Alkyl- oder Alkenylreet mit 2 bie 4 Kohlenetoffatoewn oder einen Cyeloalkylreet mit 5 bie 8 Kohlenatofffctoaen, B₂ einen Alky Ir eat mit 1 bis 4 Kchlenotofi"-etoaen, ft, ein Waeeeretoffato^ oder einen Acy Ire et und x'~' dee Anion einer ein- oder mehrwertigen Säure, die pkjalologieeh verträgliche Salse bildet» bedeuten, dadurch cekeaftfteiennet, dad nan ein raeeaisohes oder optieoh eküTee »-embetltoiertee loratropin der ?orael

   hfl· H₂O

   OT·

   «2

   II

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   worin R₁ und R^ die obige Bedeutung besitzen, mit Alley lie« rungeaitteln der Porael

   R₂ - ϊ III

   «oi'in B^ die obige Sedeutung beaitet, und Y einen leicht ale Anion abapaltfcaren Rest bedeutet, behandele und daß man gewttnechtenfaXla die erhaltene quaternaro Verbindung in eine Verbindung mit einem anderen Anion, beispielcweioo .duroh doppelte Umsetzung, überführt.

   2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man al· Alicylierungsiaittel Alhylhalogenide oder .Sulfonaäurealkyl«at«r verwendet.

   3.) Verfahren nach den Aneprtichen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daü naa dia Umsetzung in einem inerten organi-•oben Löeungeaittel, vria Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Aceton durchfuhrt.

   4·) Verfahren nach den Anaprüchon T - 3, dadurch gekenn- «•lehnet» daß nan dl· Umsetzung ewisehen O⁰C und der 81ad#teBp#ra.tur dta Heaktioaeeaelachea durchfuhrt.

   5.) Ale Baut Subettnsklnsee Verbindungen dar allgemeinen Poraal X.

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   6. ) Ä-Ithyl-noratropiniim-O^ "* *-»ethylat 7.) Ä-Xthyl-noratrojlnlua-X^^-ilthylat

   9.) Ä-10.) M-

   11.) H-Propyl-norat ropiiiliiis ~x' ~' -athylat 12«) H-Propyl-noratropinium-X^ ~' -propylat 15.) Ä-Propyl-noratroplniua-X^'-butylat 14·) I-Ieopropjl-noratroplniua-X^"'-»·thylat 15.) K-Iaopropyl-noratroplniuJB-broa-iiethylat 16«) H-^yelopiOpyl-noratropiniiia-a^^-Mtthylat 17·) 1-Qyolopr opyl-noratroplniiia-I^ *' -a thylat 18.) I-Cyolopropyl-noratroplrtiuia-X^^-pTopylat 19·) B-Cyolopropyl-uoratropinlwa-X^"' -ttutylat 20.) lf-^ 21.) If-

   22.) M-Allyl-noratrcplnlun-X^ "*' -propylat 23·) I-^^ 24.) I-Butyl-noratrovinlOB-X^"^-««thylat 25.) l-Butyl-aoratrofialua-X^^-athylat 26.) I-Butyl-aoratrojinlun-X^ "*' -propylat 27.) Ä-Butyl-aoratropiniua-X^~'-tutylat 28.) H-Cyolohtxyl-noratropinltim-X^"'πα·thylat 29.) Ä-Cyoloaexyl-noratroplniua-X'"' -ÄthylQt

   30.) H-Cyolooutyl-i3ioratropizrtuia-X^v'"'-methylat

   0 0 3 8 U 6 / 1 8 A 1

   ~ 24 ~

   31.) K-^Zyclooetyl-noratropiniunj-X^ '-äthy3.at 32.) S^yclocetyl-aoratropiniua-X^-propylet 33.) JM^clc©«tyl-sora*ropi»itra-X*~'-butylet 34«) Ph*r»Ä»«utiech« Zubereitungen, enthaltend der allgemeinen Formel I eowie phanaazeu tische Hilfe- und/;

   oder xrSgaretoff e.
   35·) Ibareaeeutieoh· Zubereitungen, enthaltend Substanzen der « alleemiifi·» Formel I eowie andere Areaeletoffe In VtrblnduBg alt pheraaeoutlechen Hi If ο - und/oder Träger-

   etoffen.
   36.) Phar—teptleche £u"btreitunken, enthaltend ein phyaiclo- (gLmeh T«xtrüglichea H-Ieopropyl-H-nethyl-ncratropiuiuciaals, gegebenenfalls in Koabination mit einem oder oehreren Arzaeletoffen eowie pbartoazoutl sehen Hilf»- und/oder

   Trübere tcffen.
   37.) PharB>&2sutieche Zubereitungen, enthaI1;end da» H-Isopropyl» noratropiQitjB-broia-methyi-Gt, gegebenenfalls iu Kombination mit einen odor mehreren anderen Arsneistoffen sowie phar-

   maaeutieohen fiilfo- und/oder Trägere t of fen. 30·) Hethode «or Terolsderucg der Maganeafteelcretion atit Hilf·

   von Sulwtaneen der allgemeinen Formel I. 39·) Methode rar Verhinderung der Magensaft secretion mit Hilfe τοπ 3iibatanzen der in den Ansprüchen 6 bis 33 genannten

   Art.
   40.) Ketäo&e' tür Verminderung der Hageneefteekretion mit Hilfe von paaraaseutiechen Zubereitungen der in Anspruch 34 bia 37 · gesamten Axt.