Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Niemiec¬ ka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych soli noratropiniowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N^podsta- wionych soli noratropiniowych o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza rodnik alkilowy lub alkenylowy o 2—4 atoniach wegla albo rodnik cykloalkilowy o 3—8 ato¬ mach wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, zwlaszcza metyl, R3 oznacza wodór Lub rodnik acylowy, korzystnie acetylowy lub benzoilowy, a X(—) oznacza atom chlorowca, takiego jak brom.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez traktowanie N-podsiawionych noratropin, o wzo¬ rze 2, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, sarodkami alkilujacymi o ogólnym wzorze R2 — X, w którym R2 i X maja wyzej podane znaczenie.W razie otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza wodór, grupe acyiowa mozna Wprowadzic pózniej przez acylowanie znanymi srodka¬ mi acylujacymi takimi jak halogenki kwasowe lub bez¬ wodniki kwasowe. Reakcje prowadzi sie w odpowied¬ nim, organicznym obojetnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, toluen, chloroform lub aceton, chociaz mozna ja równiez prowadzic bez rozpuszczalnika. Za¬ kres stosowanej temperatury wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej.Sposród zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzo¬ rze 2 kilka jest opisanych przez K. Nadora i innych w J. rried. Pharm. Chem. 3 (1961) str. 183 i Arzeimittelf. 12 (1962) str. 968. Dotychczas nieopisane zwiazki o wzorze 2, mozna równiez otrzymac metoda Nadora, przez reakcje wytworzonej przez kondensacje Robfin- 10 15 20 25 30 son'a — Schópfa noratropiny ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Ri — X, w którym Ri i X maja wyzej wspomniane znaczenie i ewentualnie nastepnie acylo¬ wanie znanymi srodkami acylujacymi. Zwiazki o wzo¬ rze 2 (w szczególnosci N4zopropylonoraitropina) po¬ siadaja cenne lecznicze, zwlaszcza wlasnosci antycholi- nergiczne. Mozna je otrzymac z dobra wydajnoscia przez przeestryfikowanie estru alkilowego kwasu for- mylofenylooctowego z noratropina podstawiona odjpó- wiednio przy N-atiomie, nastepnie przez redukcje baro- wodorkiem metalu, jak równiez ewentualne wprowa¬ dzenie rodnika acylowego R3 znanymi srodkami acy¬ lujacymi do zwiazku o wzorze 2, w przypadku gdy R3 oznacza wodór.Optycznie aktywne substancje o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie albo przez alkilowanie optycznie czynne¬ go produktu wyjsciowego o wzorze 2 albo przez roz¬ szczepienie otrzymanego racematu za pomoca kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-d-winowy lub dwutoliuilo-d-winowy lub kwas d-3-bromokamforo- sulfonowy-8. O ile otrzymane przez bezposrednie alki¬ lowanie czwartorzedowe sole zamierza sie przeprowa¬ dzic w sole z innymi anionami wówczas mozna to osiagnac przez reakcje podwójnej wymiany, np. przez reakcje halogenków o wzorze 1 z odpowiednia sola srebra. Odpowiednimi solami sa na przyklad mrów¬ czany, octany, cytryniany, maleiniany-, metanosulfo- niany, sole 8^chloroteofilliny.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa izomeryczne w stosunku do substancji otrzymywanych z atropiny 7078370783 przez alkilowanie, znanych na przyklad z opisu pila¬ towego NRF nr 1010069 i z ArzneimittelfoTSchung 7 (1957) str. 217), co uwarunkowane jest znana pseudo- asymetria, koordynacyjnego czterowartosciowego atomu azotu. Budowa czwartorzedowych soli o wzorze 1 wyr nika ze znanych prac z literatury (s. J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) str. 3204; J. Chem. Soc. 1956 (str. 141 i Chem. Ber. 88 (1955) str. 1078); jak równiez wypro¬ wadzonych z nich regul przylaczania G. Fedora.Sole o ogólnym wzorze 1 posiadaja cenne wlasci¬ wosci terapeutyczne, w szczególnosci posiadaja silnie hamujace dzialanie na wydzielanie soku zoladkowego przy jednoczesnym malym dzialaniu rozkurczowym. W przeciwienstwie do nich izomeryczne zwiazki z opisu patentowego NRF nr 1010069 posiadaja szczególnie zdecydowane dzialanie rozkurczowe. Ponadto, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku silnie zmniej¬ szaja uboczne dzialanie podobne do atropiny na przy¬ klad mydriasis. Szczególnie cenne przy tym sa takie zwiazki, w których Ri oznacza rodnik alkilowy o 1^-4 atomach wegla, a R2 grupe metylowa, w szczególnosci bromek N-metylo-N-izopropylonoratropiniowy.Nowe zwiazki mozna stosowac same lub z kilkoma innymi zwiazkami o wzorze 1 ewentualnie takze w kombinacji z innymi farmaceutycznymi substancjami czynnymi o tym samym kierunku dzialania jak aryio- aminoimidazolina albo o innym kierunku dzialania (na przyklad strukturalnie podobne zwiazki dzialajace roz¬ kurczowo albo srodki uspokajajace typu benzodwuaze- piny, fenotiazyny lub typu mocznikowego). Odpowied¬ nimi postaciami uzytkowymi sa, na przyklad tabletki, drazetki lub kapsulki, roztwory, soki lub pnos&kl, przy tym do ich sporzadzania stosuje sie powszechnie uzy¬ wane srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace i nadajace poslizg lub srodki powodujace przedluzone dzialanie. Wytwarzanie takich form uzytkowych naste¬ puje w znany sposób. Dawka jednorazowa do stoso¬ wania doustnego wynosi 5—350 mg substancji czynnej.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Bromek N-otyio-N-metylonotraipinio- wy 3,03 g (0,01 mola) N-etytac*aifcropiny rozpuszczo¬ nej (w 30 cm? acetonitrylu dodaje sie do 1,9 g (0,02 mola) bromku metylu rozpuszczonego w 10 cm3 aceto¬ nitrylu i pozostawia w zamknietej kulistej kolbie przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Wytracone krysztaly odsacza sie, przy czym z roztworu macierzystego uzy¬ skuje sie dalsza ilosc substancji. Wydajnosc wynosi 3,19 g co odpowiada 80,2% wydajnosci teoretycznej.Otrzymany bromek N^tylo-N-metylonora*ropmtowy w postaci bialych krysztalów wykrystalizowanych w acetonitrylu, topnieje w temperaturze 193—195°C.Chromatogram bibulkowy wykaatrje czystosc produktu do 2000 y.Przyklad II. Bromek N^N-dwuetylonoratTopinio- wy 3,03 g (0,01 mola) N^etylonoratropiny rozpuszczo¬ nej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,18 g (0,02 mola) bromku etyki i ogrzewa do wrzenia w ciagu 3 dni na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Wytra¬ cone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z izo- propanolu. Otrzymuje sie 2,7 g bromku N,N-dwuetyip- noratropinaowego co odpowiada 65,5% wydajnosci teo¬ retycznej. Temperatura topnienia produktu wykrystali¬ zowanego z izopropanolu w postaci bialych krysztalów wynosi 202—203#C. Chromatogram bibulowy wykazuje czystosc produktu do 2000 y.Przyklad III. Bromek N-etylo-N-propyionoratro- piniowy. 3,03 g (0,01 mola) N-etylonoratropiny roz- 5 puszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,46 g (0,02 mola) bromku propylu i pozostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna. Aceto- nitryl i bromek propylu oddestylowuje sie na lazni wodnej pod zmniejszonym olsnieniem, wytwarzana za 10 pomoca pompy wodnej. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonitrylu. Wydajnosc 1,01 g. Otrzymuje sie 1,01 g bromku N-etylo-N^propylonoratropiniowego. co odpowiada 23,6% wydajnosci teoretycznej. Temperatu¬ ra topnienia produktu wykrystalizowanego w postaci 15 zóltych krysztalów z acetonitrylu wynosi 194—196°C.Chromatogram bibulowy wykazuje czystosc produktu do 2000 y.Przyklad IV. Bromek N-etylo-N-butyilonoratropi- niowy. 3,03 g (0,01 mdla) N-etyionoratropiny rozpusz- 20 czonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,74 g (0,02 mola) bromku butylu i pozostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna. Oczysz¬ czanie prowadzi sie w znany juz sposób. Wydajnosc otrzymanego bromku N*etylo-N-4utylonoratropiniowego -5 wynosi 2,2 g co odpowiada 50% wydajnosci teoretycz¬ nej. Chromaitogram bibulowy wykazuje czystosc pro¬ duktu do 2000 y Temperatura topnienia wynosi 178—180°C, biale krysztaly po krystalizacji z izopiro- panolu.Przyklad V. Bromek NnHietylo-N^propylonoratro- piniowy. 347 g (0,01 mola) N-propylonoratropiny w 30 cm3 rozpuszczonej w acetonitrylu dodaje sie 1,9 g (0,02 mola) bromku metylu rozpuszczonego w 10 cm3 acetonitrylu i pozostawia w zamknietej kulistej kolbie przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Dalsza obróbke prowadzi sie w znany juz sposób. Otrzymuje sie bro¬ mek N-metyló^N-propylonoraitro(piniowy w ilosci 2,37 g,. co odpowiada 57,5% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia proddktiu wynosi 148—149°C. Wykry¬ stalizowany z benzenu/octanu etylu produkt wystepuje w postaci bialych krysztalów. Chromatogram bibulowy wykazuje czystosc produktu do 2000 y- Przyklad VI. Bromek Nnetylo-N-propylonoirairo- piniowy. 3,17 g (0,01 mola) N-propylonoratropiny roz¬ puszczonej W 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,1? g (0,02 mola) bromku etylu i ogrzewa do wrzenia przez 3 dni na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Dalsza obróbke prowadzi sie w znany juz sposób. Otrzymuje sie bromek N-etylo-N-propylonoratroplmiowy, który jest izomerem produktu otrzymanego sposobem opisa¬ nym w przykladzie IIC w ilosci 1,79 g, co odpowiada 42% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu wynosi 238—240°C. Po krystalizacji z alka- 55 nolu otrzymuje sie biale krysztaly. Chromatogram bi¬ bulowy wykazuje czystosc do 2000 y- Przyklad VII. Bromek N,N^dwupropylonoratro- piniowy. 3,17 g (0,01 mola) N-piropylonoratrppiny roz¬ puszczonej w 30 «Mft3 acetonitrylu dodaje sie do 2,46 g g) (0,02 mola) bromku propylu i pozostawia w ciagu 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna.Dalsza obróbke prowadzi sie w znany juz sposób.Otrzymuje sie 1,93 g bromku N,N-dwupixpyionortro- piniowego co odpowiada 43,8 % wydajnosci teoretycz- 05 nej. Temperatura topnienia produktu wykrystalizowa- 35 4070783 nego z alkoholu w postaci bialych krysztalów wynosi 249—250°C.Przyklad VIII. Bromek N-propyio-N-butyloilor- atropiniowy. 3,17 g (0,01 mola) N-propylonoratropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,74 g (0,02 mola) bromku butylu i pozostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna.Dalsza obróbke prowadzi sie w znany juz sposób.Otrzymuje sie 1,99 g bromku N-propylo-N-butylonor- tropiniowego, co odpowiada 43,8% wydajnosci teore¬ tycznej. Temperatura topnienia produktu otrzymanego po krystalizacji z mieszaniny acetonitrylu i octanu etylu wynosi 165—166°C. Chromatogram bibulowy wy¬ kazuje czystosc produktu do 2000 y.Przyklad IX. Bromek N-metylo-N^izopropylo- noratropiniowy. W 3 litrowej szklanej cisnieniowej butli rozpuszcza sie 211,5 g (0,667 mola) N-izopropyio- noratropiny w 2,11 litra absolutnego toluenu w tempe¬ raturze 60°C. Do jeszcze cieplego roztworu daje sie 95 g (1 mol) chlodzonego lodem oromku metylu i na¬ tychmiast zamyka butle cisnieniowa. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie przez 4 dni w temperaturze 60°C.Juz po 1 godzinie rozpoczyna sie tworzenie krysztalów.Krysztaly odsacza sie w temperaturze 60°C, przemywa toluenem ogrzanym do temperatury 60°C w ilosci 600 cm3 i suszy w prózniowej suszarce szafkowej w temperaturze 100°C. Wydajnosc surowego produktu wynosi 263,7 g, co odpowiada 96,8% wydajnosci teore¬ tycznej.Temperatura topnienia 224—225°C (z rozkladem).Chromatograni bibulowy wykazuje przy 1000 y nie¬ znaczne zanieczyszczenie. Surowy produkt ogrzewa sie do wrzenia z 2,5 1 chloroformu przez 30 minut pod chlodnica zwrotna, po czym odsacza na cieplo i na koniec plucze 200 cm3 chloroformu oraz suszy w próz¬ niowej suszarce szafkowej w temperaturze 100°C.Otrzymuje sie 249 g produktu co odpowiada 90,6% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 226—228°C (z rozkladem). Chromato¬ gram bibulowy wykazuje, ze do 2000 y nie wystepuja zanieczyszczenia.Nastepnie produkt przekrystalizowuje sie z 1,2 1 n-propanolu przemywa 200 cm3 n-propanolu i suszy w prózniowej suszarce szafkowej w temperaturze 100°C.Otrzymuje sie bromek N-metyio-N-izopropylonoratro- piniowy w ilosci 237 g, co odpowiada 86,15% wydaj¬ nosci teoretycznej o temperaturze topnienia 230—232°C (z rozkladem). Chromatogram bibulowy do 2000 y nie wykazuje zanieczyszczen. Z lugu macierzystego przez zatezenie w temperaturze do 100 cm3 uzyskuje sie do¬ datkowo 6,0 g produktu o temperaturze topnienia 230—231,5*C (z rozkladem), którego chromatogram bi¬ bulowy do 2000 y nie wykazuje zanieczyszczen. Wy¬ dajnosc calkowita wynosi 243 g, co odpowiada 88,3% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. Bromek N-metylo-N-cyklopropVlo- noratropiniowy. 3,15 g (0,01 mola) N-cyklopropylo- noratropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu do¬ daje sie do 1,9 g (0,02 mola) bromku metylu rozpusz¬ czonego w 10 cm3 acetonitrylu i pozostawia w zam¬ knietej kulistej kolbie przez 3 dni w temperaturze po¬ kojowej. Dalsza obróbke prowadzi sie w znany juz sposób. Otrzvmuie sie 7,52 p b^^nku N-meMo-N-cy- klopropyionoratropiniowego co odpowiada 61,5% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu w postaci bialych krysztalów wykrystalizowanych z izopropanoiu wynosi 121-^123°C.Przyklad XI. Bromek N-etylo-N-cyldopropyio- noratropiniowy. 3,15 g (0,01 mola) N-cyklopropylonor- 5 atropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,18 g (0,02 mola) bromku etylu i ogrzewa do wrzenia przez 3 dni na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Oczyszczanie prowadzi sie w znany sposób.Otrzymuje sie 2,42 g bromku N-e*y4o-N-cykkpropyio- 10 noratropiniowego, co odpowiada 57% wydajnosci teo¬ retycznej o temperaturze topnienia 202—203°C, po przekrystalizowaniu z alkoholu w postaci bialych krysztalów. Chromatogram bibulowy do 2000 y n^c wykazuje zanieczyszczen. 15 Przyklad XII. Bromek N-propyto-N-cykiopropy- kmoratropiniowy. 3,15 g (0,01 mola) N-cyktopropyio- noratropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu do¬ daje sie do 2,46 g (0,02 mola) bromku propylu i po¬ zostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlod- 20 nica powietrzna. Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzymuje sie 1,85 g bromku N-propylo-N-cy- klopropylonoratropiniowego, co odpowiada 42,3% wy¬ dajnosci teoretycznej. Po krystalizacji z metanolu pro¬ dukt w postaci bialych krysztalów topnieje w tempera- 23 turze 256°C. Chromatogram bibulowy wykazuje czy¬ stosc produktu do 1000 y.Przyklad XIII. Bromek N-cyklopropyio-N-buty- lonoratropiniowy. 3,15 g (0,01 mola) N-cyklopropylo- noratropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu do- 30 daje sie do 2,74 g (0,02 mola) bromku butylu i pozo¬ stawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlod¬ nica powietrzna. Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzymany bromek N-cyklopropylo-N-butylo- noratropiniowy w ilosci 2,79 g co odpowiada 61,6% 35 wydajnosci teoretycznej, po wykrystalizowaniu z ace¬ tonu w postaci bialych krysztalów topnieje w tempe¬ raturze 161—163°C. Chromatogram bibulowy wykazuje czystosc produktu do 1000 y.Przyklad XIV. Bromek N-metyto-N-allilonor- 40 atropiniowy. 3,15 g (0,01 mola) N-adlilonoratropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 1,9g (0,02 mola) bromku metylu rozpuszczonego w 10 cm3 acetonitrylu i pozostawia w zamknietej kulistej kolbie przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 43 2,52 g bromku N-metylo-N-allilonoratropiniowego, co odpowiada 61,5% wydajnosci teoretycznej. Temperatu¬ ra topnienia po wykrystalizowaniu z acetonu w posta¬ ci bialych krysztalów wynosi 181—182°C. Chromato¬ gram bibulowy wykazuje czystosc produktu do 2000 y. 30 Przyklad XV. Bromek N-allilo-N-etylonoratropU niowy. 3,15 g (0,1 mola) N-allilonoratropiny rozpu¬ szczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie 2,18 g (0,02 mola) bromku etylu i ogrzewa do wrzenia przez 3 dni na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Oczyszczanie 55 prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzymuje sie 1,26 g bromku N-aliilo-N-etylenoratropiniowego, co odpowia¬ da 29,7% wydajnosci teoretycznej. Po wykrystalizowa¬ niu z acetonitrylu w postaci bialych krysztalów pro¬ dukt topnieje w temperaturze 221—222°C. Chromato- M gram bibulowy wykazuje czystosc produktu do 2000 y.Przyklad XVI. Bromek N-allilo-N-propylonor- atrortiniowy. 3.15 s (0 01 mnl<0 N-aUna^aratr/^iny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,46 g (0,02 mola) bromku propylu i pozostawia przez 63 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna.70783 Oczyszczania prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzy¬ muje sie 2,36 g bromku N-alklo-iNHpropylonoratropi- niowego, co odpowiada 54% wydajnosci teoretycznej.Po wykrystalizowaniu z alkoholu w postaci szarych krysztalów, produkt topnieje w temperaturze 2bJ,—2t3wC. Cnromaitogram bioulowy wykazuje czys¬ tosc produktu do 2000 y.Przyklad XVII. Bromek N-aMo-Njbutyionor- atropiniowy. 3,15 g (0,01 mola) N-aliilonoratropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,74 g (0,02 mola) bromku butylu i pozostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna.Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzy¬ muje sie 2,23 g bromku N-aUilo-N-butylonoratropinio- wego, co odpowiada 49,3% wydajnosci teoretycznej.Po wykrystalizowaniu z acetonitrylu w postaci szarych krysztalów produkt topnieje w temperaturze 162—165°C.Chromatogram bibulowy nie wykazuje do 2000 y ja- nieczyszczen.Przyklad XVIII. Bromek N-metylo-N-butylonor- atropinaowy. 3,31 g (0,01 mola) N-butylonoratropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 1,9 g (0,02 mola) bromku metylu rozpuszczonego w 10 cm3 acetonitrylu i pozostawia w zamknietej kuli¬ stej kolbie przez 3 dni w temperaturze pokojowej.Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzy¬ muje sie 2,32 g bromku N-metylo-N-butylonoratropi- niowego, co odpowiada 54,4% wydajnosci teoretycznej.Produkt wykrystalizowany z izopropanolu w postaci zóltawych krysztalów topnieje w temperaturze 163 — 165°C. Chromatogram bibulowy do 2000 y produktu nie wykazuje zanieczyszczen.Przyklad XIX. Bromek N-etylo-N-butylonoiratro- piniowy. 3,31 g (0,01 mola) N-butylonoratropiny roz¬ puszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,18 g (0,02 mola) bromku etylu i ogrzewa do wrzenia przez 3 dni na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Oczysz¬ czanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzymuje sie 2,82 g bromku N-etylo-N-butylonoratropiniowego co odpowiada 64% wydajnosci teoretycznej. Po wykrysta¬ lizowaniu z metanolu w postaci bialych krysztalów produkt topnieje w temperaturze 249—252°C. Chroma¬ togram bibulowy nie wykazuje zanieczyszczen do 2000 y produktu.Przyklad XX. Bromek N-propyio~N-buiyionor- atropiniowy. 3,31 g (0,01 mola) N-butylonorotropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,46 g (0,02 mola) bromku propylu i pozostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrz¬ na. Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzy¬ muje sie 2,94 g bromku N-propylo-N-butylonortropi- niowego co odpowiada 64,8% wydajnosci teoretycznej.Wykrystalizowany z metanolu w postaci bialych krysz¬ talów produkt topnieje w temperaturze 260°C. Chro¬ matogram bibulowy do 2000 y produktu nie wykazuje zanieczyszczen.Przyklad XXI. Bromek N,N-dwuouty!onora*ro- piniowy. 3,31 g (0,01 mola) N-butylonoratropiny roz¬ puszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,74 g (0,02 mola) bromku butylu i pozostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna. Oczy¬ szczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzymuje sie 2,94 g bromku N,N-dwubutylonoratropiniowego, co odpowiada 62,8% wydajnosci teoretycznej. Po wykry¬ stalizowaniu z acetonitrylu w postaci bialych kryszta¬ lów produkt topnieje w temperaturze 199—20Q°C Chro- matogiam twomowy do 5UU y produktu nie wykazuje zanieczyszczen.Przy Klad XXII. Bromek N-metyio-N^ykloheksy- 5 lonoratropiniowy. 3,57 g (,0,01 mola) N-cykloheksylooor- atropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie oo 1*9 g (0,02 mola) bromku metylu rozpuszczone¬ go w 10 cm3 acetonitrylu i pozostawia w zamknietej kulistej kolbie przez 3 dni w temperaturze pokojowej. i0 Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzy¬ muje sie 1,78 g bromku N-metylo-N-cykloheksylonor- alropiniowego, co odpowiada 39,4% wydajnosci teore¬ tycznej, wykrystalizowany z acetonitrylu w postaci bia¬ lych krysztalów produkt topnieje w temperaturze 218 — 13 220°C. Chromatogram bibulowy do 2000 y nie wyka¬ zuje zanieczyszczen.Przyklad XXIII. Bromek N-etylo-N-cykloheksylo- noraitropiniowy. 3,57 g (0,01 mola) N-cykloheksylonor- atropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje 2o sie do 2,18 g (0,02 mola) bromku etylu i ogrzewa do wrzenia przez 3 dni na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób.Otrzymuje sie 1,79 g bromku N-etylo-N-cykloheksyio- noratropiniowego co odpowiada 38,4% wydajnosci te- 23 oretycznej. Wykrystalizowany z acetonitrylu produkt w postaci bialych krysztalów topnieje w temperaturze 190—194°C. Chromatogram bibulowy do 2000 y pro¬ duktu nie wykazuje zanieczyszczen.Przyklad XXIV. Bromek N-metylo-N-cyklookty- 30 lonoiratropiniowy. 3,85 g (0,01 mola) N-cyklooktylonor- atropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitiylu dodaje sie do 1,9 g (0,02 mola) bromku metylu rozpuszczone¬ go w 10 cm3 acetonitrylu i pozostawia w zamknietej kulistej kolbie przezr 3 dni w temperaturze pokojowej. 35 Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzymu¬ je sie 3,79 g bromku N-metylo-N-cyklooktylonoratro- piniowego co odpowiada 79% wydajnosci teoretycznej.Wykrystalizowany z acetonitrylu w postaci bialych krysztalów produkt topnieje wtemperaturze 188—190°C. 40 Chromatogram bibulowy do 2000 y produktu nie wy¬ kazuje zanieczyszczen.Przyklad XXV, Bromek N-etylo-N-cykloofctylo- noratropiniowy, 3,85 g (0,01 mola) N-cyklooktyionor- atropiny rozpuszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje 45 sic do 2,18 g (0,02 mola) bromku etylu i ogrzewa do wrzenia przez 3 dni na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Oczyszczanie prowadzi sie w zwykly sposób.Otrzymuje sie 1,9 g bromku N^ylo-N-cykiooktylonoT- atropiniowego, co odpowiada 38,4 g wydajnosci teore- 50 tycznej. Wykrystalizowany z acetonitrylu w postaci bialych krysztalów produkt topnieje w temperaturze 213—214°C. Chromatogram bibulowy nie wykazuje do 2000 y produktu zanieczyszczen.Przyklad XXVI. Bromek N-propylo-N-cyklookty- 55 noratropiniowy. 3,85 g N-cyklooktyionoratropiny roz¬ puszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,46 g (0,02 mola) bromku propylu i pozostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna. Oczy¬ szczanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzymuje sie 60 1,68 g bromku N-propylo-N-cyklooktylonoratropinio- wego co odpowiada 33,2% wydajnosci teoretycznej.Wykrystalizowany z alkoholu w postaci bialych kry¬ sztalów produkt topnieje w temperaturze 218—220°C.Chromatojsram bibulowy do 2000 y produktu nie wy- 65 kazuje zanieczyszczen.70783 10 15 20 Przyklad XXVII. Bromek N^butylo-Nncyklookty- lonoraitropiniowy. 3,85 g Nncykiooktylonoratropiny roz¬ puszczonej w 30 cm3 acetonitrylu dodaje sie do 2,74 g (0,02 mola) bromku butylu i pozostawia przez 14 dni w temperaturze 60°C pod chlodnica powietrzna. Oczysz¬ czanie prowadzi sie w zwykly sposób. Otrzymuje sie 1,05 g bromku N-butylo^NHcyklooktylonoratropinicr.yo- go, co odpowiada 20% wydajnosci teoretycznej. Pro¬ dukt wykrystalizowany z acetonitrylu w postaci bia¬ lych krysztalów topnieje w temperaturze 209—211 °C.Criromatogiram bibulowy do 2000 y produktu nie wy¬ kazuje zanieczyszczen.Przyklad XXVIII. Bromek Nnetylo-NHbutylonor- atropiniowy. Do 4,5 g (0,0138 mola) N-butyionoratro- piny dodaje sie 1,64 g (0,015 mola) bromku etylu i pozostawia w zamknietej kulistej kolbie przez 48 go¬ dzin w temperaturze 60°C. Wykrystalizowana mase przekrystalizowuje siie z metanolu. Z roztworu macie¬ rzystego mozna otrzymac dalsza ilosc substancji. Wy¬ dajnosc: 1,6 g co odpowiada 26,6% wydajnosci teore¬ tycznej. Temperatura topnienia bromku N-etylo-N-bu- tylonoratropiniowego po krystalizacji z metanolu wy¬ nosi 249—250°C. Chromatogram bibulowy wykazuje do 2000 y produktu nieobecnosc zanieczyszczen.Przyklad XXIX. Bromek N-propyJo-N-butylonor- 25 atropiniowy. Do 4,5 g (0,136 mola) N-butylonoratro piny dodaje sie 1,85 g (0,015 mola) bromku propylu i pozostawia w zamknietej kulistej kolbie przez 48 go¬ dzin w temperaturze 60°C. Wytracone krysztaly odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje z metanolu. Wydajnosc 30 bromku N^ropylo-N-butylonoratropiniowego wynosi 0,4 g. Temperatura topnienia 263—264°C. Chromato¬ gram bibulowy do 2000 y produktu nie wykazuje za¬ nieczyszczen. / Przyklad XXX. Bromek N-metylo-N-izopropyio- pseudonoratropiniowy. 5,0 g (0,016 moi*j J^Mfcdpropy- lopseudonoratropiny rozpuszczonej w 50 cm3 acetoni¬ trylu dodaje sie do 3,14 g (0,032 mola) bromku mety¬ lu rozpuszczonego w 10 cm3 acetonitrylu i pozostawia w zamknietej kulistej kolbie przez 24 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Wytracone krysztaly odsacza sie.Z roztworu macierzystego mozna otrzymac dalsza ilosc substancji. Wydajnosc bromku N-metylo-N4zopropyio- pseudomortropiniowego wynosi 34,2% wydajnosci teo¬ retycznej. Po krystalizacji z acetonitrylu produkt w po¬ staci bialych krysztalów topnieje w temperaturze 212—214°C (z rozkladem). Chromatogram bibulowy nie wykazuje do 2000 y produktu zanieczyszczen.Przyklad XXXI. Bromek O-acetyic-N-metylo-N- izopropyionoratropiniowy. Z chlorowodorku N^izopro- pylonoratropiny o temperaturze topnienia 196—198°C 35 40 45 10 otrzymuje sie przez O-acetylowanie chlorowodorek O-acetylo-N-izopropylonoratropiniowy o wydajnosci odpowiadajacej 62% wydajnosci teoretycznej i tempe¬ raturze topnienia 150—152°C Reakcja z bromkiem metylu prowadzona analogicznie jak w przykladzie V daje bromek Oiacetylo-N-metylo^N-izopropylonoratropi- niowy o temperaturze topnienia 208—210°C (z rozkla¬ dem) i wydajnosci odpowiadajacej 50,2% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXII. Bromek O^benzoilo-N-metyio- N-izopropylonoratropiniowego. Z chlorowodorku N- izopro(pyloinoTatro|piny otrzymuje sie przez O-benzoilo- wanie chlorowodorek O^benzoilo-N4zopropylonoratro- piniowy o temperaturze topnienia 178—179°C i wy¬ dajnosci odpowiadajacej 60% wydajnosci teoretycznej.Reakcja z bromkiem metylu prowadzona analogicznie jak w przykladzie V daje bromek O-benzoilo-N-mety- lo-N-izopropylonoratropiniowy o temperaturze topnie¬ nia 202°C (z rozkladem) i wydajnosci odpowiadajacej 40% wydajnosci teoretycznej. PL PL PL