JPH01199971A - 芳香族化合物を有効成分とする抗ムスカリン剤 - Google Patents

芳香族化合物を有効成分とする抗ムスカリン剤

Info

Publication number
JPH01199971A
JPH01199971A JP63328777A JP32877788A JPH01199971A JP H01199971 A JPH01199971 A JP H01199971A JP 63328777 A JP63328777 A JP 63328777A JP 32877788 A JP32877788 A JP 32877788A JP H01199971 A JPH01199971 A JP H01199971A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formulas
tables
mathematical
chemical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63328777A
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Giani
ロベルト・ジアニ
Ettore Parini
エツトレ・パリニ
Tonon Jiankaruro
ジアンカルロ・トノン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dompe Farmaceutici SpA
Original Assignee
Dompe Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farmaceutici SpA filed Critical Dompe Farmaceutici SpA
Publication of JPH01199971A publication Critical patent/JPH01199971A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中、ＡはＣ−０基またはＮＨ基を表わし、Ｂは、Ａ
がＣ−０基であるときＮｉｌ基を、ＡがＮｉｌ基である
ときＣ−Ｓ基を表わし、Ｒは水素原子またはメチル基を
表わし、ｎは０、１または２を表わし、Ｍは、ｎがＯで
あって、ＡがＣ−０基でありＢがＨ３ ｎが１であり、ＡがＣ−０基でありＢがＮＨ基であし、
ｎが１であり、ＡがＮＨ基でありＢがＣ−Ｓ基であって
、Ｒが水素原子であるときＣよを表わし、ｎが２であり
、ＡがＣ−０基でありＢがＮｌｌ基であって、Ｒが水素
原子であるときはｎが２であり、ＡがＮｉ１基でありＢ
がＣ−Ｓ基でＨ３ れる芳香族化合物またはその薬学的に許容しうる塩をを
効成分とする抗ムスカリン剤に関する。
ｎが０に等しい化合物（Ｉ”）はスキーム（１）で示す
如く、西ドイツ特許第１，１７９，９４３号明細書、Ｂ
ｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｏ旧ｍ、Ｆｒａｎ、７．２３１８．１
９６８とＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｉ。
８　、２５５　、１’９８３とに記載されている式（Ｉ
Ｉ）で示す化合物を式（Ｉ［Ｄで示すアシルクロライド
でアシル化することによりえられる。
スキーム（１） （１）　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　（Ｉ’）（
式中、ＡおよびＢは前記と同じであり、Ｒ１はＡがＣ−
０基でありＢがＮｉｌ基であるときはＨ３ であるときは この反応は、トリエチルアミン、水酸化アルカリや炭酸
アルカリのような塩基の存在下にジメチルホルムアミド
やジメチルスルホキサイドのような極性溶媒中で室温か
ら　１５０℃の温度範囲、２時間から２４時間の反応時
間で行なう。
一方、ｎが１か２である化合物（Ｉ　″）は、西ドイツ
特許第１．７９５，１８３号と同第２．７２４．４７８
号各明細書、フランス特許箱１，５０５．７９５号明細
書とＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｎ、６，２５５．１９６３に記
載されているクロロアシル誘導体側と式（Ｖ）　ＨＭ’
で示される化合物とを、下記のスキーム（２）で示す方
法に従って反応させることにより製造される。
スキーム（２ ■　　　　　　（Ｖ）　　　　　　　（１”　＞（スキ
ーム（２）中、Ａ、ＢおよびＲは前記と同じであり、ｎ
ｏは１または２を表わし、Ｘはノ＼ロゲン原子を表わし
、Ｈｏは、ｎｏが１であり、ＡがＣ−０基でありＢがＮ
Ｈ基であって、Ｒが水素原子に　Ｈ３Ｕ　ｔｌＪ 基でありＢがＣ−８基であって、Ｒが水素原子でわし、
ｎｏが２であり、ＡがＣ−０基でありＢがＮｉ１基であ
って、Ｒが水素原子であるときはわし、またｎｏが２で
あり、ＡがＮｉｌ基でありＢがＣ−８基であって、Ｒが
水素原子であるときはＬ；　Ｒ１３Ｌ；　ｈｓ この反応は、ベンゼン、アルコール、ジオキサンのよう
な溶媒中で、室温から使用溶媒の還流温度の範囲内で行
なう。ハロゲン化水素酸と結合する塩基としては、式（
Ｖ）　ＩＩＭ’で示される化合物そのものや炭酸アルカ
リ、トリエチルアミンなどが用いられる。反応時間は多
くの場合２時間から２４時間とする。
また、スキーム（１）またはスキーム（２）で示す方法
と類似の方法に従って反応させることにより製造された
一般式（ｖＩ）： （式中、Ｒおよびｎは前記と同じであり、Ｘ”は表わし
、ｎが１であって、Ｒが水素原子であるｎが２であって
、Ｒが水素原子であるときはされる化合物と三硫化リン
とを反応させることにより一般式（１″’）： （式中、Ｒ，ｎおよびＨ”は前記と同じ）で示される芳
容族化合物が製造される。
つぎに実施例および参考製造例に基づ（為で本発明を説
明するが、本発明はそれらの実施例のみに限定されるも
のではない。
参考製造例１ １１−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピオニル］
−５，１１−ジヒドロ−ｅｌｌ−ピリド−［２，３−ｂ
ｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンの製造 １ｌ−（２−クロロプロピオニル）−５，１１−ジヒド
ロ−６１１−ピリド［２，３−ｂｌ［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン（ｌ１ｇ）とピペリジン（５，６５
ｇ）のベンゼン（３５０ｍｌ）懸濁液を２０時間撹拌し
な力（ら還流した。その後反応混合物を室温に冷却し、
ン濾過し、集めた固形物を水で洗浄した。
９５″エタノールから結晶化させると、融点２３８〜２
４０℃（分解）のｌｌ−［２−（ピペリジン−１−イル
）プロピオニル］−５，１１−ジヒドロ−６１！−ピリ
ド［２，３−ｂｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ンが３．５ｇえられた。
元素分析値： 計算値（％）：Ｃ１３８，５５、Ｈ６，３３、Ｎ　１５
．９９実測値（％）：Ｃ６８，８２、Ｈ６，４７、Ｎ　
１Ｂ、１４参考製造例２ １１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）アセチル］−５
゜１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ［１，
４］ベンゾジアゼピン−８−オンの製造 １ｌ−（２−クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−
６１１−ピリド［２，３−ｂｌ［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−６−オン（１５ｇ）とへキサメチレンイミン（１
０，３４ｇ　）のベンゼン（４００ｍｌ）懸濁液を２０
時間撹拌しながら還流した。その後反応混合物を室温に
冷却し、ン濾過、えられた固形物を水で洗浄した。９５
°エタノールから結晶化させることにより、融点１９９
〜２００℃の１１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）ア
セチル］−５，ＬＬ−ジヒドロ−６１１−ピリド［２，
３−ｂｌ［１，４１ベンゾジアゼピン−６−オンが８　
ｇ　（４３，８％）えられた。
元素分析値； 計算値（％）：Ｃ８８，５５、Ｈ６，３３、Ｎ　１５．
９９実測値（％）：Ｃ８８，３３，１１８，５４、Ｎ　
１５．７５参考製造例３ １１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−５
，１１−ジヒドロ−６１１−ピリド［２，３−ｂｌ［＋
、４］ベンゾジアゼピン−６−オンの製造 ■−メチルピペリジンー４−カルボキシル酸塩酸塩の塩
化物（４，７ｇ）を５，１１−ジヒドロ−６１＋−ピリ
ド［２，３−ｂｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン（５ｇ）とトリチルアミン（７，５ｍ１）のジメチル
ホルムアミド（２００ｍｌ）の溶液に加えた。この反応
混合物を２４時間９０℃に加熱した。溶媒を真空下で蒸
発させ残留物を１０％酢酸（１５０ｍｌ）に溶解させた
。
この溶液を塩化メチレンで洗浄、チャコールで脱色、炭
酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ８にアルカリ化、塩化メ
チレン（ｌｏＯｍｌ　ｘ　５　）で抽出、その操作をく
り返した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥蒸
留し、残留物をエタノール−エチルエーテルより結晶化
させることにより、融点２６５〜２６７℃（分解）の１
ｌ−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−５，
１１−ジヒドロ−６１１−ピリド［２，３−ｂｌ［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンが２．４ｇ　（３０％
）えられた。
元素分析値： 計算値（％）：Ｃ８７，８４、Ｈ５，９９、Ｎ　ＩＢ、
６５実Ｍ１値（％）：Ｃ６７，８１、Ｈ６，０ｇ、Ｎ　
１６．５３参考製造例４ １１−［３−（ヘキサメチレンイミノ）プロピオニル］
−５，１１−ジヒドロ−１５Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンの製造 １ｌ−（３−クロロプロピオニル）−５，ｔｔ−ジヒド
ロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ［１，４１ベンゾジア
ゼピン−６−オン（４，５ｇ）とへキサメチレンイミン
（３，３７ｍ１）のジオキサン（５０ｍｌ）懸濁液を２
時間撹拌しながら還流した。その後この反応混合物を室
温に冷却し、ン濾過した。えられた固形物を９５″エタ
ノールより結晶化させることにより、融点２１７〜２１
８℃の１１−［３−（ヘキサメチレンイミノ）プロピオ
ニル］−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２、３−
ｂｌ［１，４］−ベンゾジアゼピン−６−オンが３ｇ（
５５％）えられた。
元素分析値： 計算値（％）：Ｃ８９，２１、Ｈ８，６４、Ｎ　１５．
３７実測値（％）：Ｃ８９，４２、Ｈｆｉ、７３、Ｎ　
１５．２０実施例１ １１−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）アセ
チル］−６．１１−ジヒドロ−５１１−ピリド［２，３
−ｂｌ［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンの製造 １ｌ−（２−クロロアセチル）−６，１１−ジヒドロ−
３Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ［１，５］ベンゾジアゼピ
ン−５−オン（２，９ｇ）と２−メチルピペリジン（２
，３７ｍ１）のジオキサン（３０ｍｌ）懸濁液を２時間
撹拌しながら還流した。冷却および浄過の後、えられた
固形物を無水エタノールから結晶化させることにより、
融点２４８〜２４９℃（分解）の１１−［２−（２−メ
チルピペリジン−１−イル）アセチル］−６．１１−ジ
ヒドロ−５１１−ピリド［２，３−ｂｌ［１，５］ベン
ゾジアゼピン−５−オンが　１．３ｇ　（３７，２％）
えられた。
元素分析値： 計算値（％）：Ｃ８８，５５，１１６，３３、Ｎ　１５
．９９実測値（％）：Ｃ６８，３５、ＩＩ　Ｂ、１７、
Ｎ　１５．８８実施例２ １１−［２−（４−メチルビペラジン−１−イル）アセ
チル］−５，１１−ジヒドロ−１１−ピリド［２，３−
ｂｌ［１，４コベンゾジアゼピン−６−チオンの製造 １１−［２−（４−メチルピペラジン引−イル）アセチ
ル］−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
ｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンニ塩酸塩（１
０，８ｇ　）と５硫化リン（８，１ｇ）のピリジン（１
２５ｍｌ）懸濁液を７時間撹拌しながら還流した。
冷却、ン濾過した後、えられた固形物をクロロホルム（
５００ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液を液中固形物が消
失するまで炭酸ナトリウム飽和溶液でくり返し洗浄した
。有機溶媒層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸留し、残留
物をまずアセトニトリルから、ついでメタノールから結
晶化させると、融点２４０〜２４１℃の１１−［２−（
４−メチルピペラジン−■−イル）アセチル］−５，１
１−ジヒドロ−６１１−ピリド［２，３−ｂｌ［１，４
］ベンゾジアゼピン−６−チオンが２−７ｇ　（３０９
６）えられた。
元素分析値： 計算値（％）：Ｃ８２，１０、ＩＩ　５．７８、Ｎ　１
９．０Ｂ実測値（１）：Ｃ８２，３２、ＩＩ　５．８４
、Ｎ　１９．０Ｂ参考製造例５ １１−［２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イル］アセチル］−５，１１−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ［ｌ、４］ベンゾジアゼピン
−６−オンの製造 ｌ−ピペラジンプロパノール（８ｇ）を１ｌ−（２−ク
ロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−６１１−ピリド
［２，３−ｂｌ［１，４１ベンゾジアゼピン−６−オン
（１５ｇ）と無水炭酸ナトリウム（１５ｇ）の無水エタ
ノール（２５０ｍｌ）懸濁液中に加えた。この混合物を
６時間撹拌しながら還流させた後冷却した。塩類は浄過
によって除いた。透明な溶液を蒸発させて乾燥させ、残
留物をアセトニトリルから結晶化させることにより、融
点２１５〜２１６℃の１１−［２−［４−（４−ヒドロ
キシプロピル）ピペラジン−１−イルコアセチル］５．
ＬＬ−ジヒドロ−ａｌｌ−ピリド［２，３−ｂｌ［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンが８．５ｇ（４１％）
えられた。
元素分析値： 計算値（％）：Ｃ６３，７８、ＩＩ　６．３７、Ｎ　１
７．７０実測値Ｃ％’ｌ：ＣＢ３．６２　、Ｈ８，４１
、Ｎ　１７．６４参考製造例６ １１−（２−クロロブチリル）−５，１１−ジヒドロ−
６１１−ピリド［２，３−ｂｌ−［１，４］−ベンゾジ
アゼピン−６−オンの製造 ２−クロロブチリルクロライド（７２，２ｍ１）を５゜
１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ［ｌ、４
］ベンゾジアゼピン−６−オン（１００ｇ）とトリエチ
ルアミン（１０７ｍｌ）のジオキサン（１，９，１）　
）懸濁液に加えた。
この混合物を２時間撹拌しながら還流し、その後煮沸し
ながら浄過した。ン戸液を蒸発させて乾燥し、残留物を
アセトニトリルから結晶化させることにより、融点２０
７〜２０９℃の１ｌ−（２−クロロブチリル）−５，１
１−ジヒドロ−〇ｌ＋−ピリド［２゜３−ｂｌ［１，４
］ベンゾジアゼピン−６−オンがＢｏｇ（４０，２％）
えられた。
元素分析値： 計算値（％）：Ｃｅｏ、ｇｅ　、Ｈ４，４７、Ｎ　１３
．３１実１ｌｊＪ値（％）：Ｃ６０，８４、Ｈ４，４７
、Ｎ　１３．２８参考製造例７〜３９ 下記の一般式で示される化合物において置換基Ｒ°を第
１表に示すものに変えた化合物を実施例１〜２および参
考製造例１〜６と同様にして製造した。
えられた各化合物の収率、融点および元素分析値を第１
表に示す。
ＣＯＲ’ 実施例３〜８　。
下記の一般式で示される化合物において、置換基Ｈ′を
第２表に示すものに変えた化合物を実施例１〜２および
参考製造例１〜６と同様にして製造した。
えられた各化合物の収率、融点および元素分ｔＪｉ値を
第２表に示す。
［以下余白］ 参考製造例４０〜４４ 下記の一般式で示される化合物において、置換基Ｒ°を
第３表に示すものに変えた化合物を実施例１〜２および
参考製造例１〜６と同様にして製造した。
えられた各化合物の収率、融点および元素分析値を第３
表に示す。
［以下余白］ 本発明の化合物についてそのラットにおける抗胃液分泌
、抗コリン作用及びマウスにおける急性毒性及び抗ムス
カリン作用について、対照薬ピレンゼピンと比較検討し
た。
〔幽門結紮ラットでの胃酸分泌〕
下記の要領で、５ｈａｙ　Ｉｌ、、Ｋａｉａｒｏｖ　Ｓ
、Ａ、、　Ｐｅｔｓ。
Ｓ、Ｓ、、Ｍｅｒａｎｅｅ　Ｄ、、　Ｇｒｕｅｎｓｔｅ
ｉｎ　Ｍ、、　５ｌｐｌｅｔ　Ｈ，。
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｃｒｏｌｏｇｙ、　５．４３（１９
４５）の方法をわずかに改変して用いた。
４８時間絶食させた体重１５０±５ｇの雄性Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。幽門結紮は４時間
行なった。供試化合物は結紮直後に経口投与した。結果
を第４表および第５表に示す。
〔ラットでのカルバコール誘発唾液分泌〕Ｒ，Ｔｕｒｎ
ｅｒ　’Ｓｃｒｅｅｎｌｎｇ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　１ｎＰ
ｈａｒｏ＋ａｃｏｌｏｇｙ’　ｐａｇ、　１３７．　Ａ
ｃａｄｅｍｌｃ　Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　＆　Ｌｏｎｄｏｎ　１９８５に掲載
されたＲ、Ｔｕｒｎｅｒ″Ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｏｌ
ｙｔ１ｃ　Ａｇｅｎｔｓ’に述べられている方法をわず
かに改変して用いた。
２４時間絶食した平均体重１５０±５ｇの雄性Ｓｐｒａ
−ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。唾液分泌はカ
ルバコール１　ｍｇ　／　ｋｇを腹腔内投与することに
より誘発した。供試化合物はコリン作動性刺激を与える
１時間前に経口投与した。結果を第４表に示す。
〔ムスカリニック　レセプターとの相互作用〕ムスカリ
ニツクレセプターに対する作用は、Ｈ，１，Ｙａｍａｍ
ｕｒａとＳ、Ｈ，５ｎｙｄｅｒ、　　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ
、Ａｃａｄ。
Ｓｃ１．、７１．１７２５〜１７２９（１９７４）の方
法をわずかに改変して用い、ラット大脳皮質のレセプタ
ーへの３　Ｈ−ＱＮＢ結合に対する各種濃度の供試化合
物の置換能で評価した。結果を第４表に示す。
［抗潰瘍作用（ストレス潰瘍）］ レープ・フランセ・デチュードΦクリニックａ　工ａビ
オロジック、■、３４３（１９６１）　（ＲｅｖｕｅＦ
ｒａｎｃａｌｓｅ　ｄ’　Ｅｔｕｄｅｓ　Ｃ１１ｎｉｑ
ｕｅｓ　ｅｔＢｌｏｌｏｇｌｑｕｅｓ、　Ｉｆ、３４３
．１９８１）にしたがってラットを冷水に浸し、固定す
ることにより行なった。
結果を第５表に示す。
〔急性毒性〕
急性毒性は平均体重２０±２ｇの５ｗ１ｓｓ系マウスに
供試化合物を経口投与することにより調べた。観察期間
は１４日とした。各用量について１０匹のマウスを用い
て調べた。結果を第４表および第５表に示す。
［以下余白コ 第５表の結果から、本発明の化合物が奏する効果は、類
似の構造を有する公知の化合物が奏する効果に比し、は
るかにすぐれたものであり、かかる効果は第５表の「抗
潰瘍作用（ストレス潰瘍）」の試験において本発明の化
合物のＥＤ５゜値がピレンゼピンのＥＤｓｏ値に対して
数分の１という少量であり、実施例番号４の化合物にお
いては約１７５でしかなく、かつ「幽門結紮ラットでの
胃酸分泌」においてもすぐれた効果を有することから明
らかである。
本発明はまた臨床的に化合物ｍを用いる目的でなされる
あらゆる工業的に適用可能−な手法を含む。このような
基本的な本発明の手法として配合剤があり、これは経口
、非経口または局所適用に適し、式（Ｉ）の化合物また
はその適当な塩乃少なくとも１つを有効成分として含ん
でおり、場合によっては薬剤学的手法としてよく用いら
するキャリアーをも含有する。
このような配合剤の例としてカプセル剤、糖大錠、錠剤
、シロップ剤、軟膏、注射用減菌バイアルなどがある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＡはＣ＝Ｏ基またはＮＨ基を表わし、Ｂは、Ａ
    がＣ＝Ｏ基であるときＮＨ基を、ＡがＮＨ基であるとき
    Ｃ＝Ｓ基を表わし、Ｒは水素原子またはメチル基を表わ
    し、ｎは０、１または２を表わし、Ｍは、ｎが０であっ
    て、ＡがＣ＝Ｏ基でありＢがＮＨ基であるときは▲数式
    、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼を、ＡがＮＨ基であり ＢがＣ＝Ｓ基であるときは▲数式、化学式、表等があり
    ます▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ｎが１で
    あり、ＡがＣ＝Ｏ基でありＢがＮＨ基であって、Ｒが水
    素原子であるときは▲数式、化学式、表等があります▼
    または▲数式、化学式、表等があります▼を、Ｒが メチル基であるときは▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ｎが
    １であり、Ａ がＮＨ基でありＢがＣ＝Ｓ基であって、Ｒが水素原子で
    あるときは▲数式、化学式、表等があります▼または▲
    数式、化学式、表等があります▼ を、Ｒがメチル基であるときは▲数式、化学式、表等が
    あります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ｎが２
    であり、Ａが Ｃ＝Ｏ基でありＢがＮＨ基であって、Ｒが水素原子であ
    るときは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を、Ｒがメチル基で
    あるときは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼を表わし、また ｎが２であり、ＡがＮＨ基でありＢがＣ＝Ｓ基であって
    、Ｒが水素原子であるときは▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼を、Ｒがメチ
    ル基であると きは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
    化学式、表等があります▼を表わす）で示 される芳香族化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
    有効成分とする抗ムスカリン剤。
JP63328777A 1983-05-17 1988-12-26 芳香族化合物を有効成分とする抗ムスカリン剤 Pending JPH01199971A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8321134A IT1212742B (it) 1983-05-17 1983-05-17 Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
IT21134A/83 1983-05-17

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59098462A Division JPS6016976A (ja) 1983-05-17 1984-05-16 芳香族化合物およびその製法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH01199971A true JPH01199971A (ja) 1989-08-11

Family

ID=11177245

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59098462A Granted JPS6016976A (ja) 1983-05-17 1984-05-16 芳香族化合物およびその製法
JP63328777A Pending JPH01199971A (ja) 1983-05-17 1988-12-26 芳香族化合物を有効成分とする抗ムスカリン剤

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59098462A Granted JPS6016976A (ja) 1983-05-17 1984-05-16 芳香族化合物およびその製法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4556653A (ja)
EP (1) EP0125607B1 (ja)
JP (2) JPS6016976A (ja)
AT (1) ATE38227T1 (ja)
DE (1) DE3474822D1 (ja)
IT (1) IT1212742B (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1212743B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0213293B1 (de) * 1985-06-27 1992-01-02 Dr. Karl Thomae GmbH In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3529372A1 (de) * 1985-08-16 1987-02-19 Dompe Farmaceutici Spa Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JPS6256489A (ja) * 1985-09-04 1987-03-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT8721978A0 (it) * 1987-09-21 1987-09-21 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici triciclici.
DE3820345A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820347A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin
US5264432A (en) * 1989-07-31 1993-11-23 Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones
WO1993013777A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Merck & Co., Inc. Method of using m1-selective antimuscarinic pyridobenzodiazepinones in axial myopia therapy
US5716952A (en) * 1992-03-18 1998-02-10 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
JP2651317B2 (ja) * 1992-06-18 1997-09-10 扶桑薬品工業株式会社 核酸の検出法
US5686445A (en) * 1993-07-29 1997-11-11 American Cyanamid Company Pyridobenzoxazepine and pyridobenzothiazepine vasopressin antagonists
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2934594B1 (en) 2012-12-18 2019-09-04 Almirall, S.A. Cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities .
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1505795A (fr) * 1965-12-17 1967-12-15 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11
JPS4992097A (ja) * 1972-09-06 1974-09-03
US3966736A (en) * 1975-04-07 1976-06-29 The Upjohn Company 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones
JPS57167984A (en) * 1981-03-10 1982-10-16 Chi Erure Chi Co Ji Richieruka Manufacture of 11-(2'-substituted)acetyl- 5, 11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)- benzodiazepine-6-one or acid addition salt of same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI49509C (fi) * 1968-08-20 1975-07-10 Thomae Gmbh Dr K Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi.
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
US3727046A (en) * 1971-01-04 1973-04-10 D Woods Vehicle travel speed control and monitoring method and apparatus
US4210648A (en) * 1977-05-31 1980-07-01 Boehringer Ingelheim Gmbh II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
DE2724478C2 (de) * 1977-05-31 1986-05-22 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2724434A1 (de) * 1977-05-31 1979-02-22 Thomae Gmbh Dr K Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2724501A1 (de) * 1977-05-31 1978-12-21 Thomae Gmbh Dr K Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3028001A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3204403A1 (de) * 1982-02-09 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1505795A (fr) * 1965-12-17 1967-12-15 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11
JPS4992097A (ja) * 1972-09-06 1974-09-03
US3966736A (en) * 1975-04-07 1976-06-29 The Upjohn Company 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones
JPS57167984A (en) * 1981-03-10 1982-10-16 Chi Erure Chi Co Ji Richieruka Manufacture of 11-(2'-substituted)acetyl- 5, 11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)- benzodiazepine-6-one or acid addition salt of same

Also Published As

Publication number Publication date
DE3474822D1 (en) 1988-12-01
EP0125607A3 (en) 1985-08-07
EP0125607B1 (en) 1988-10-26
EP0125607A2 (en) 1984-11-21
IT1212742B (it) 1989-11-30
US4556653A (en) 1985-12-03
JPS6016976A (ja) 1985-01-28
IT8321134A0 (it) 1983-05-17
ATE38227T1 (de) 1988-11-15
JPH0314313B2 (ja) 1991-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH01199971A (ja) 芳香族化合物を有効成分とする抗ムスカリン剤
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
CA1150253A (en) Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them
PT88899B (pt) Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
EP0126366B1 (en) Quaternary salts of dibenzo(1,4)diazepinone, pyrido-(1,4)benzodiazepinone, pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activity thereof
JPS6216952B2 (ja)
CH649995A5 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten.
CS247094B2 (en) Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on
DE1695132A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
US4032640A (en) 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4337260A (en) Imidazopyridine-spiro-piperidine compounds
US5077295A (en) Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
JPS6011711B2 (ja) テトラヒドロチオピラノピラゾ−ル類
US4843085A (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
KR0128975B1 (ko) 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제
US3314948A (en) Heterocyclic compounds
US3478022A (en) 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines
JP2875605B2 (ja) ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体
EP0488008A1 (de) Heterocyclisch substituierte Piperazinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR850001038B1 (ko) 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법
US3700663A (en) Dibenzothiazepine ethers