DE2143590A1

DE2143590A1 - 1-Nitrosopyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2143590A1
Application number: DE19712143590
Authority: DE
Inventors: Grover Cleveland Pottersvilte NJ. Helsley (V.StA.)
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1970-08-31
Filing date: 1971-08-31
Publication date: 1972-03-09
Also published as: GB1304650A; CH533618A; JPS4921136B1; AU3272071A; FR2103640A1; CA921925A; US3694458A; ES394542A1; ZA715771B; FR2103640B1

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND DIPl.-iNG. W. NIEMANN DR. M. KOHLtR DIFI.-iNG. C GERNHARDT

MÖNCHEN

TELEFON: 55 54 7«
TELEGRAMME: KARPATENT

W. 4o 603/71 HS

HAMBURG

8000 MÖNCHEN 15,

NUSSBAUMSTRASSE10

3o. August 1971

A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)

1-Nitrosopyrrolidine und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf gewisse neue heterocyclische Verbindungen, die als 1-Nitrosopyrrolidine bezeichnet werden können,-und betrifft insbesondere 1-Nitroso-3-(mono- und disubstituierte)pyrrolidine«

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind durch die folgende allgemeine Formel

N-NO

(D

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in der

B Wasserstoff und Hydroxy,.und

E p(-Phenyl- 0(-hydroxybenzyl, p( -niederes-Alkyl- q{ -hydroxybenzyl, (A -niederes-Alkyl-sK-hydroxy-p-trifluormethylbenzyl, Phenyl, Trifluormethylphenyl und 3,5-di-niederes-Alkylphenoxy sein kann· r

Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen erwiesene Brauchbarkeit als krampflösende Mittel in Tieren, wie dies durch anerkannte pharmakologische Arbeitsweisen bestimmt wurde. Wenn unter Verwendung der supramaximalen Elektroshock-Technik von Toman, J.E.P. u.a., J. Keurophysiol. j}, 47 (1946) in Mäusen Krämpfe erzeugt wurden, wurde ein krampflösender Schutz geboten, wenn die Verbindungen intraperitoneal in Dosen von 2o bis 2oo mg/kg und vorzugsweise von 2o bis 80 mg/kg verabreicht wurden· Die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 boten bemerkenswerten Schutz gegen durch Pentylentetrazol-induzierte Krämpfe in Mäusen, wenn sie intraperitoneal in Dosen von 3o bis 2oo mg/kg und vorzugsweise von 4o bis loo mg/kg verabreicht wurden. Die Arbeitsweise von Swinyard u.a., J. Pharm. Exptl., Therap. I06, 319 (1952) wurde angewendet.

Die pharmakologischen Werte für die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt. Die ED₅ -Werte wurden unter Anwendung der Arbeitsweise von Litchfield and Wilcoxin, J· Pharm. Exptl. Therap., JJ6, 99 (1949) bestimmt.

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-1-

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Tabelle I

.--	R	\ N-NO.	55	- ...-f -
Beispiel	H	Elektroschock , ' ■ ED₅₀ R mq.Ag.	25	Pentylentetrazo^- ED₅₀ mg./kq. ^%
1	H	-C(OH)(C₆Hs)₂		72
2	H	-C(OH)(C₆H₅)C₃H₇.	. 31
3	OH	-C(OH)(^-CF₃C₆H)CH₃
k		3-CP₃-C₆H₄

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer 1-Nitrosopyrrolidine, die als krampflösende Mittel brauchbar sind.

Bei der Definition der Symbole der vorstehenden Pormal I und wo sie sonst in der Beschreibung und den Ansprüchen auftreten, haben die Ausdrücke die folgende Bedeutung:

Der Ausdruck "niederes-Alkyl« schließt gerad- und verzweigtkettige Reste bis zu 8 Kohlenstoffatomen ein

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und wird beispielsweise durch Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl od.dgl., dargestellt.

Me neuen Verbindungen gemäß der Erfindung mit einem Nitrosubstituenten in der 1-Stellung des Pyrrolidinkerns sind durch Reaktion eines 3-(mono- und disubstituierten) pyrrolidins mit Natriumnitrit in einem wäßrigen sauren Medium hergestellt. Das ausgewählte Pyrrolidin ist in verdünnter Mineralsäure, vorzugsweise verdünnter Ghlorwasserstoffsäure,gelöst. Eine wäßrige Lösung von Natriumnitrit wird langsam zu der gerührten wäßrigen sauren Lösung zügegeben, die zwischen einer Temperatur von etwa 5o bis etwa 8o°0 und vorzugsweise bei etwa 7o°C gehalten wird. Die gerührte Reaktionsmischung wird bei etwa 7o°C während einer zusätzlichen Zeitdauer von etwa 1 bis 3 Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt,und das rohe Produkt wird entweder aus der abgekühlten Reaktionsmischung ausgefällt oder mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert. Das rohe Produkt wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Vakuumdestillation gereinigt.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Arbeitsweisen und Beispielen näher erläutert.

Herstellung von Zwischenprodukten

Die 3-(mono- und disubstituierten)Pyrrolidinzwischenprodukte, die bei der Herstellung der neuen 1-Nitroso-3-(mono- und disubstituierten)pyrrolidine gemäß der Erfindung verwendet werden, sind bekannt und sind entweder in den US-Patentschriften 2 787 264 und 3 479 37o beschrieben oder sie können durch die darin beschriebenen

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Arbeitsweisen hergestellt werden. Andere Zwischenprodukte können gemäß der nachstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

Arbeitsweise 1 3-(m-IErif luormethy !phenyl) pyrrolidinhydrochlorid

Eine Lösung von 11,5 g (o,o5 Mol) 3-(m-Trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinol in 2oo ml 6n-Salzsäure mit einem Gehalt von 4 g eines lo^igen Palladium-auf-Holzkohlekatalysators wurde in Wasserstoff bei' einem Druck' von 3 Atmosphären geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Nach Abkühlen wurde die Suspension filtriert und mit 5obigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Das sich abscheidende öl wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft. Das nicht-viskose zurückbleibende Öl hatte ein Gewicht von 7,1 g (Ausbeute 65$)· Eine ätherische Lösung der freien Base wurde mit einer Äther-Chlorwasserstoff-Lösung behandelt und das Hydrochlorid, das sich beim Stehenlassen bildete, wurde aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert; das Hydrochloridsalz hatte einen Schmelzpunkt von 111 bis 113⁰C.

Analyse: berechnet für C₁₁H₁₅ClNP₅ C 52,49 H 5,21 N 5,57 gefunden C 52,34 H 5,28 N 5,54

Arbeitsweise 2

l-Benzyl-3-(3«5-dimethylphenoxy)pyrrolidinhydrochlorid

Eine gerührteMischung von 244 g (2,o Mol) 3,5-Dimethylphenol, 391 g (2,ο Mol) l-Benzyl-3-chlorpyrrolidin,

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Io8 g (2,o Mol) Natriummethoxyd und 1 Liter Dimethylformamid ,wurde. 16 Stunden auf Ho bis 114⁰C erhitzt, abgekühlt und mit 1 Liter Wasser behandelt. Das sich abscheidende öl wurde mit Benzol extrahiert und nachfolgend mit 5$igem Hatriumhydroxyd und Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol aus der getrockneten Lösung verdampft· Das rückständige Öl wurde bei 145 bis 148°0/o,o5 mm destilliert, das Destillat wog 154 g (Ausbeute 24$) . Ein Teil der freien Base in trockenem Äther wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt und das weiße kristalline Hydrochlorid, welches sich bildete, wurde ^v aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 158 bis 16o,5°C.

Analyse: berechnet für C₁₉H₂₄NOCl C 71,79 H 7,61 ff 4,41 gefunden C 71,64 H 7,58 N 4,45

Arbeitsweise 3 3-( 3« 5-Pime thy !phenoxy )pyrrolidinhydrochlorid

Eine Lösung von 72,g (o,25 Mol) l-Benzyl-3-(3,5-dimethylphenoxy)pyrrolidin in 25o ml 95$igem Äthanol mit einem Gehalt von 4 g eines Palladium-auf-Holzkohlekatalysators wurde in Wasserstoff bei einem Druck- von 3 Atmosphären bei etwa 7o°C geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Nach Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Äthanol verdampft. Das rückständige Öl wurde bei 93 bis 95°C/o,o5 mm destilliert. Das farblose Destillat wog 41 g (Ausbeute 86$). Ein Teil der freien Base in Isopropanol wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende weiße Salz

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wog 5,9 g und hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 135⁰G.

Analyse: berechnet für C₁₂H₁₈NOCl C 63,29 H 7,97 N 6,15 gefunden C 63,39 H 7,94 N 6,25.

B ei s ρ i e 1 1

1-ffitroso- -/, j/-diphenyi-3~pyrrolidinmethanol

Zu einer Lösung von 15 g (o,o59 Mol) e( , (^-Diphenyl-3-pyrrolidinmethanol in 55 ml Ι,Οη-Salzsäure, die bei etwa 7o°C gehalten wurde, wurde langsam eine Lösung von 4,2 g (o,o6l Mol) Natriumnitrit in 2o ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, danach abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft, wobei 9,1 g (55$) des rohen Produkts erhalten wurden, das beim Stehenlassen auskristallisierte. Eine Probe wurde aus Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert und schmolz bei 173 bis 175⁰C

Analyse: berechnet für Ci7%8^li2⁰2 ^c 72,32 H 6,43 N 9,92 gefunden — C 72,64 H 6,38 N 9,84.

Beispiel 2

l-Nitroso-c^-phenyl-cK-propyl-3-pyrrolidinmethanol

Zu einer Lösung von 6,ο g (o,o28 Mol) o( -Phenyl-iK-propyl-3-pyrrolidinmethanol in 29 ml 1,0-n-Salzsäure, die auf einer Temperatur von etwa 7o°C gehalten wurde, wurde langsam eine Lösung von 2,ο g (o,o29 Mol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, abgekühlt und das

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sich bildende kristalline Produkt wurde durch Filtration abgeschieden. Das weiße Produkt wog 4,7 g (69$) und hatte einen Schmelzpunkt von 129 bis 131⁰C Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 131,5 bis 132,5⁰C, nachdem es aus Isopropyläther umkristallisiert worden war·

Analyse:

berechnet	für C₁₄H₂₍	N₂O₂ C	67,	72	H	8	,12	N	11,	28
gefunden		C	67,	75	H	8	,17	U	11,	18

Beispiel 3

l-Nitroso-fX-methyl-cK -(p-trifluormethy!phenyl)-3-pyrrolidinmethanol -

"Zu einer gerührten lösung von 3,9 g (o,"ol5 Mol) <?<'-Methyl-0(-(p-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol in 60 ml o,25n-Salzsäure, die bei einer Temperatur von etwa 7o°C gehalten wurde, wurde langsam eine Lösung von 1,1 g (o,ol5 Mol) Natriumnitrit in 2o ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 60 und 7o°C gerührt und dann abgekühlt. Der sich im Verlauf der Reaktion bildende weiße Peststoff wurde durch Filtration abgeschieden und aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 2,5 g (58$) des Produkts erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von Io5 bis lo6°C hatte.

Analyse: berechnet für ^ci3^Hi5^i<3^N2⁰2 ^G 54,16 ^{H 5}»^{25 N 9}>72 gefunden C 53,92 H 5,23 N 9,56,

Beispiel 4

l-Nitroso-3- (m- trifluormethy !phenyl) -3-pyrrolidinol

Zu einer lösung von 5,ο g (o,o22 Mol) 3~(m-Trifluormethy lphenyl)-3-pyrrolidinol in 5o ml Wasser und 1,9 ml konzentrierter Salzsäure, die bei einer Temperatur von

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etwa 7o°C gehalten wurde, wurde langsam eine Lösung von 1,6 g (o,o23 Mol) Natriumnitrat in 25 ml Wasser gegeben» Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur zusätzlich 2 Stunden gerührt, abgekühlt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, über .Magnesiumsulfat.getrocknet und das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft. Das beim Triturieren oder Zermahlen mit Isopropyläther auskristallisierte rückständige Öl wurde aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert, wobei 2,8 g (49$) des weißen Produkts erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von Io4 bis. lo5°C hatte.

Analyse: berechnet für C₁₁H₁₁P₅N₃O₂ 0 5o,77 H 4,26 N lo,77 gefunden C 5o,74 H 4,23 N lo,84

Beispiel 5

l-Nitroso-3-(m--trifluormethy !phenyl) pyrrolidin

Zu einer gerührten Lösung von 5,8 g (o,o27 Mol) 3-(m-Trifluormethylphenyl) pyrrolidin in 54 ml 0,Sn-SaIzsäure, das auf einer Temperatur von etwa 7o°C gehalten wurde, wurde langsam eine Lösung von 1,9 g (o,o27 Mol) Natriumnitrit in 3o al_Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur zusätzlich zwei Stunden gerührt, danach abgekühlt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nachfolgend mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel aus der getrockneten Lösung verdampft worden war, wurde das rückständige öl bei einer Temperatur zwischen 122 und 124⁰O/ o,o5 mm destilliert. Das leicht gelbe, nicht-viskose Öl hatte ein Gewicht von 2,9 g (Ausbeute 44$).

Analyse: berechnet für O₁₁H₁₁P₃IT₂ ⁰ ° 54,o9 H 4,54 N 11,47 gefunden C 53,92 H 4,56 N 11,29.

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Beispiel 6
l-Nitroso-3-(3,5-dimethy!phenoxy)pyrrolidin

Zu einer Lösung von 3o g (o,l6 Mol) 3-(3,5-Dimethylphenoxy)pyrrolidin, in. 164 ml 1,0-n-Salzsäure, die auf einer Temperatur von etwa 7o°C gehalten wurde, wurde . langsam eine Lösung von 11,3 g (o,164 Mol) Natriumnitrit in 4o ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde "bei der gleichen Temperatur zusätzlich 2 Stunden gerührt, danach abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel aus der getrockneten Lösung bei verringertem Druck verdampft, wobei 31,6 g (92$) eines Öls, das bei 12o°C/o,o3 mm destilliert worden war, erhalten wurden.

Analyse: berechnet für C₁₂ ^Hi₆ ^N2°2 C 65,43 H 7,32 N 12,72 gefunden C 65,29 H 7,37 N 12,62.

Formulierung; und Verabreichung

. Brauchbare Zubereitungen, die wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipiens enthalten, können gemäß der gebräuchlichen Technologie und gebräuchlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Die Verbindungen werden danach in einer geeigneten Form zur oralen oder parenteralen Verabreichung vorgelegt. So sind beispielsweise die Zubereitungen für orale Verabreichung fest oder flüssig und sie können die Form von Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten und Suspensionen haben, wobei diese Zubereitungen Träger oder Excipiens umfassen, die zweckmäßig in der pharmazeutischen Technik verwendet werden. Geeignete Tablettierexcipiens umfassen Lactose, Kartoffel- und Maisstärke,

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Talk, Gelatine und Stearin und Salicylsäure, Magnesiumstearat sowie Polyvinylpyrrolidon.

Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger oder Exeipiens eine sterile, parenteral annehmbare Flüssigkeit, z.B. Wasser, oder ein parenteral annehmbares öl,
z.B. in Ampullen abgefülltes Arachisöl, sein. ^r

Vorteilhafterweise können die Zubereitungen in Form von Dosierungseinheiten zusammengesetzt werden, wobei jede Einheit fähig ist, eine festgelegte Dosis von aktiven Bestandteilen zu liefern. Tabletten, Kapseln, überzogene Tabletten und Ampullen sind Beispiele für bevorzugte Dosierungseinheitsformen gemäß der Erfindung. Jede Dosierungseinheit, die. für orale Verabreichung vorgesehen ist, kann zweckmäßig 1 bis 5o mg und vorzugszugsweise 5 bis
2o mg des aktiven Bestandteils enthalten. Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. eine solche Menge, daß eine
geeignete wirksame Dosierung in Übereinstimmung mit der angewandten Dosierungsform erhalten wird. Offensichtlich können verschiedene Einheitsdosierungsformen etwa zur
gleichen Zeit verabreicht werden.

Nachstehend werden Beispiele von Zubereitungen gemäß der Erfindung gegeben.

1. Kapseln

Es werden Kapseln von 1, 2o und 5o mg eines aktiven Bestandteils je Kapsel hergestellt. Bei höheren Mengen
des aktiven Bestandteils kann eine Verminderung der Menge an Lactose vorgenommen werden.

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Typische Mischung für die umhüllung	Gesamt:	Je Kapsel_T mg
Aktiver Bestandteil		lo,o
Lactose	291,7
Stärke .	"· 129,o
Mägnesiumstearat	4r3 _t
	435,Q
2. Tabletten

Nachstehend wird eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von 5o mg aktivem BestaÄdteil Je tablette angegeben» Die Formulierung kann für andere Stärken von aktivem Bestandteil durch Einstellung des Gewichts von Dicalciumphosphat angewendet werden·

5o mg Tablette

Bestandteile . Je Tablette» fflff

aktiver Bestandteil 5o_ro

lactose 9o,o

miostärke 2o_} ο

Getreidestärke -— 38,ο

Calciumsteax'at 2, ο

Gesamt 2oo,o

Der aktive Bestandteil, die Lactose, die Stärken und das Dicalciumphosphat, wenn dieses vorliegt, werden gleichförmig gemischt. Die Mischung wird dann unter Verwendung von Wasser als Granuliermittel granuliert. Die nassen Granulate werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,4 mm (eight mesh screen) gedruckt und bei. einer Temperatur zwischen 6o und 71_rl°G (14o und 16o°F) getrocknet. Die getrockneten Granulate werden

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durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,ο mm (ten-mesh screen) gedrückt, mit der geeigneten Menge des Calciumstearate gemischt und die Granulate in einer geeigneten Tablettenpresse in Tabletten umgewandelt.

3· Injizierbare 236ige sterile

Lösung Je com

Aktiver Bestandteil Zo mg

Konservierungsmittel,

25.B. Chlorobutanol o,5

Wasser für die In^izierung q.s.

.(in der erfor-/· derlichen Menge)

Die Lösung wurde hergestellt, durch Filtration geklärt, in Phiolen abgefüllt, abgeschmolzen und im Autoklaven behandelt.

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Claims

Patentansprüche
1-Nitrosopyrrolidin der allgemeinen Formel

N-NO

in-der-..-.. :-L::-j
■ R Wasserstoff oder Hydroxy, und

B (A-Phenyl-^-hydroxybenzyl,
hydroxybenzyl, C^ -niederes-Alkyl-iX-hydroxy-p-trifluormethylbenzyl, Phenyl, Trifluormethylphenyi oder 3,5-diniederes-Alkylphenoxy bedeuten.
2. l-Nitroso-i^ , 0(-diphenyl-3-pyrrolidinmethanol.
3 · 1-Nitroso- i7i -propyl- 0(-phenyl-3--pyrrolidinmethanol.
4. l-Nitroso-cK-methyl-C^-ip-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol.
5· l-Nitroso-3-(m-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinol.
6. 1-Nitroso-3-(m-trifluormethylphenyi)pyrrolidin.
7· 1-Nitros0-3-(3,5-dimethylphenoxy)pyrrolidin.
8. Verfahren zur Herstellung von 1-Nitrosopyrrolidinen der allgemeinen Formel

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BAD ORJGINAL

(ι)

N-NO

E Wasserstoff oder Hydroxy, and t

H cA -Bienyl-iK-hydroxybenzyl, qC -niederes-AXkyl--^ hydroxybenzyl» o( -niederes-Aliyl-OC-i^droxy-p-trifluormethylbenzyl, Hieoyl* Trifluormetliylplieanyl oder 3,5-diniederes-Aliylp]i8B.oxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein pyrrolidin der allgemeinen !Formel '

in der R und E die vorstehend angegebene Bedeutung haben» nitrosiert wird.

BAD ORIGINAL

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