DE3122814A1 - "n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-((2-hydroxypropyl)aryl)adenosine oder -adenine, verfahren zu deren herstellung sowie diesselben enthaltende pharmazeutische praeparate" - Google Patents

"n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-((2-hydroxypropyl)aryl)adenosine oder -adenine, verfahren zu deren herstellung sowie diesselben enthaltende pharmazeutische praeparate"

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DE3122814A1 DE19813122814 DE3122814A DE3122814A1 DE 3122814 A1 DE3122814 A1 DE 3122814A1 DE 19813122814 DE19813122814 DE 19813122814 DE 3122814 A DE3122814 A DE 3122814A DE 3122814 A1 DE3122814 A1 DE 3122814A1
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Robert Wallis Wilmette Ill. Hamilton
Richard Elliott Lee Evanston Ill. Henderson
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    • A61P9/12—Antihypertensives
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    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Description

Unsere Nr. 23 384 Ka/br
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
N -^12-Hydroxypropyl) aryl7*adenosine oder -adenine, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft N -/"(2-Hydroxypropyl) aryl 7-adenosine und -adenine und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.
Da die Ät. iologie der meisten Fälle von Hypertension unbekannt ist, ist die Suche nach wirksamen antihypertensiven Mitteln großenteils empirisch,und gegenwärtig werden verschiedene Klassen von Mitteln zur allgemeinen antihypertensiven Therapie angewandt.
Während eine Vielzahl von wirksamen Mitteln existiert, wird aufgrund der signifikanten nachteiligen Nebeneffekte, die durch alle wirksamen antihypertensiven Mittel bewirkt werden; und aufgrund der häufig auftretenden Notwendigkeit, periodisch die Mittel zu wechseln, die Forschung nach weiteren Mitteln fortgesetzt.
Von verschiedenen Derivaten von Adenosin und Adenin wurde berichtet, daß sie verschiedene pharmazeutische Wirksamkeiten
31228H
d.h. antivirale Wirksamkeit, Blutcholesterin erniedrigende Wirksamkeit und cardivaskuläre Wirksamkeiten aufweisen. Auf dem cardiovaskulären Gebiet wurde berichtet, daß die Adenosinderiväte als Coronardilatoren, die zur Behandlung von Angina pectoris, Coronarinsuffizienz und Myocardinfarkt nützlich sind, und als Blutplättchenaggregations-inhibitoren brauchbar sind.
Es wurde berichtet, daß durch N -Substitution Adenosinderiväte, die als ar.tihyper tensive Mittel nützlich sind, hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wird z.B. auf CA 82:32 C(1957); CA83:71866m (1975); CA82:17136 (1975) verwiesen.
g
Durch N -Substitution wurden ebenfalls Mittel hergestellt, die stark variierende Wirksamkeiten, d.h. coronardilatierende und Blutplättchenaggregation inhibierende Wirksamkeiten ( CA81:78l93g(1974)) , antipolytische und anticholesterämische Wirksamkeit (CA84:150915a(1976)), Antitumorwirksamkeit (Current Abstracts of Chemistry 58, Nr. 605, 231440 (1975)), wachstumsfördernde Wirksamkeit (CA76:55126v (1972)), aufweisen.
Von N -Adenosinderivaten wurde berichtet, daß sie auf die Herz- und Blutzirkulation, insbesondere auf die Coronarzirkulation (NE68, 12083) wirken und von N -ß-naphthylurid -aralkyl-, -phenyl- und -benzyl-substituierten Adenosinen wurde berichtet, daß sie coronardilatierende und blutplättchenaggregation- inhibierende Wirksamkeiten aufweisen.
Erfindungsgemäß werden N -(2-hydroxypropyl)-aryl-substituierte Adenosine und Adenine bereitgestellt, die wirksame antihypertensive Mittel sind. Die Wirksamkeit ist, aufgrund der stark variierenden Brauchbarkeiten von N -substituierten , Adenosinen und Adeninen völlig überraschend.
Die erfindungsgemäßen N -substituierten Adenosine und Adenine werden durch die allgemeine Formel I
NH-CHο-CH-CHo-O-Ri
worin R.. einen Naphthylrest, einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen Biphenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder den 1-ß-Ribosylrest bedeuten, dargestellt. Von der vorliegenden Erfindung werden auch die pharmazeutisch aktzeptabeln Salze dieser Verbindungen umfaßt.
Wenn R~ der vorstehenden Formel ein.Wasserstoffatom bedeutet/
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen N -substituierte Adenine der allgemeinen Formel II
OH " .-·■";
NH-CH2-CH-CH2-O-R1
II H
worin R1 die vorstehend für die Formel I angegebene Bedeutung besitzt.
Wenn R- den 1-ß-Ribosylrest bedeutet, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen N -substituierte Adenosine der allgemeinen Formel III
OH
NH-Ci^-CH-CH2-Q-R1
-N.
III
HO OH
worin R* die vorstehend für die Formel I angegebene Bedeutung besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antihypertensive Mittel nützlich, wenn sie oral an hypertensive Patienten (Säugetiere, einschließlich Menschen) in Dosen von 1,5 bis 150 mg/kg täglich, vorzugsweise von 15 bis 50 mg/kg täglich,verabreicht werden.
Die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung der Formel I ist das N -£2-Hydroxy-3-(1-naphthalinyloxy)propyl/adenosin. Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen N -Z^-Hydroxy-S-d-naphthalinyloxy)propyl7~9H-purin-6-amin, N -/5~(4-Acety!phenoxy)-2~hydroxypropyl7adenosin,
N -£3-(3-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropyl/adenosin, N {3-£(1,1'-Biphenyl7-2-yloxy)-2-hydroxypropyl "I adenosin und N-£2-Hydroxy-3-/"( 2-propeny.l) phenoxy7propylj adenosin.
Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zuerst an spontan hypertensiven Ratten bestimmt. Eine anfängliche intragastrische Dosis von 50 mg/kg wurde απ männliche,11 bis 16 Wochen alte,spontan hypertensive Ratten (erhalten von Laboratory Animal Supply Co., Indianapolis, Indiana, 46241), nachdem sie mindestens 1 Woche vor der Verwendung im Käfig gehalten wurden, verabreicht. Der Anfangsblutdruck wurde durch.einen Caudal-Plethysmograph unmittelbar vor Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung gemessen. Die Blutdruckbestimmungen wurden 4 Stunden und 24 Stunden nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung wiederholt. Es wurde gefunden, daß bei dieser Untersuchung Dosen von 15 mg/kg (oral) der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung den Blutdruck signifikant erniedrigen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung
propyHj^adenosin
Herstellung von N -/2-Hydroxy-3-(1-naphthalinyloxy)-
5,0 g (0,0174 Mol) 6-Chlorpurin-ribosid, 3,79 g (0,0174 Mol) (1-Naphthalinyloxy)-2-hydroxy-propylamin, 3,52 g (0,0348 Mol) Triethylamin und 100 ml wasserfreies Ethanol wurden 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wurde aus
wurde N -^-
Ethanol oder Methanol kristallisiert. Das solvatierte resultierende Produkt wurde unter hohem Vakuum getrocknet/ wobei bei einer Temperatur gerade unterhalb seines Schmelzpunktes erhitzt wurde und die Temperatur, wenn der Schmelzpunkt anstieg, erhöht wurde, bis das gesamte Solvat verschwunden war.
Beispiel 2
Herstellung von N -/S-Hydroxy-3-(1-naphthalinyloxy)-propy!lJr-9H-purin-6-amin
Durch Verwendung von 2,69 g (0,0174 Mol) 6-Chlorpurin anstelle des 6-Chlorpurin-ribosid im Verfahren von Beispiel 1 ydroxy-S-n-naphthalinyloxyJpropylJ^^H-erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von N -/3-(4-^cetylphenoxy) -2-hydroxy-propy!L7-adenosin '
Unter Verwendung von 3,65 g (0,017 Mol) (4-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropylamin anstelle von 2-Hydroxy-(1-naphthaiiny1-oxy)propylamin in Beispiele wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 N -£3-(4-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropyl7-adenosin erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von N -/3-(3-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropy17-adenosln ~^_
Unter Verwendung von 3,65 g (0,017 Mol) 2-Hydroxy-3-acetyl~
3 12 28 H
phenoxypropylamin anstelle von 2-Hydroxy-1-naphthalinyloxypropylamin in Beispiel 1 wurde N -/3-(3-Acetylphenoxy) 2-hydroxypropyl7adenpsin erhalten.
Beispiel 5
Herstellung von N - £3-/"(1 /1 '-Biphenyl) -2-yloxy.7-2-hydroxy~ Xy-adenosin
Unter Verwendung von (1,1'-Biphenyl-2-yloxy)-2-hydroxypropylamin als fVusgangsmaterial in Beispiel 1 wurde N - {3-£( 1,1' -Biphenyl) -2-yloxy_7-2-hydroxypropyl$ adenosin erhalten.
Beispiel 6
Herstellung von N -jf2-Hydroxy-3-/"(2-propenyl) phenoxy^ propyl j adenosin
Unter Verwendung von 3,61 g (0,0174 Mol) 2-Hydroxy-3-(propenylphenoxy)propylamin als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 wurde N -£2-Hydroxy-3-/["(2-propenyl)phenoxy7-propyljadenosin erhalten.
Beispiel 7
Herstellung von Ν*>-/3- (4-Acetylphenoxy) -2-hydroxypropyIj- 9H-purin-6-amin *" '_
Wurden in Beispiel 2 als Ausgangsmaterial 3,65 g (0,0174 Mol) 3-(4-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropylamin verwendet und gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 gearbeitet, so wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
■· * * S
■31228U - 11 -
Beispiel 8
Herstellung von N -£3-(3-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropyl7-9H-purin-6~amln "
Wurden in Beispiel 2 als Ausgangsmaterial 3,65 g (0,0174 Mol) 3-(3-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropylamin verwendet und wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, so wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 9 .
Herstellung von N -^3-/Td ,1 '-Biphenyl) -2-yloxyj7-2-hydroxypropylj -9H-purin-6-amin
Wurdei in Beispiel 2 als Ausgangsmaterial 4,88 g (0,0174 Mol) 3-£t1,1'-Biphenyl)-2-yloxx7-2-hydroxypropylamin eingesetzt und wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 gearbeitet, so wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 10
Herstellung von N -£2-Hydroxy-3-/f(2-propenyl)phenoxx7-propylj -9H-purin-6-amin
Wurden in Beispiel 2 als Ausgangsmaterial 3,61 9 (0,0174 Mol) 2-Hydroxy-3-(2-propenylphenoxy)-propylamin eingesetzt und wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 gearbeitet, so würde die gewünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 11
Herstellung
propyladenos in
Herstellung von N -3-(4-Acetylamidophenoxy)-2-hydroxy-
Wurden in Beispiel 2 3,90 g (0,0174 Mol) 4-Acetylamidophenoxy-
2-hydroxypropylamin als Ausgangsmaterial eingesetzt und wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 gearbeitet, so wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 12
Herstellung von N -3-(3-Acetylamidophenoxy)-2-hydroxypropyladenosin
Wurden im Beispiel 2 als Ausgangsmaterial 3,90 g (0,0174 MoI) 3-(4-Acetylamidophenoxy)-2-hydroxypropylamin verwendet und wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 gearbeitet, so wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral verabreicht und zur oralen Verabreichung in geeignete Dosierungsformen formuliert.
Feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granula.·. In solchen festen Dosierungsformen wird die wirksame Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel,"wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Solche Dosierungsformen können ebenfalls, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen als die inerten Verdünnungsmittel, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen ebenfalls Puffer umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit enterischen überzügen hergestellt werden.
Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, die gewöhnlich
": :..:*-V .. 31228U
in der Technik verwendet werden, wie Wasser, enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Gemische ebenfalls Adjuvantien, wie Netzmittel, Emulgiermittel uhd Suspendiermittel, und Süßmittel, Geschmacksmittel und parfümierende Mittel umfassen.

Claims (12)

31228H BTlL, WOLPF & BEIL RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSt 58 . FRANKFURT AM MAIN 80 Pa te η tan sprüc he:
1. N -Substituierte Adenosine oder Adenine der allgemeinen Formel
OH ι
NH-CH2-CH-CH2-Q-Ri
worin R.. einen Naphthylrest, einen Acetylphenylrest, einen 2-Propenylphenylrest oder einen 1,2-Biphenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen 1-ß-Ribosyl-rest bedeuten, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. -
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 einen 1-ß-Ribosylrest bedeutet und die Verbindung die allgemeine Formel ·
OH I
NH-CH2-CH-CH2-O-Ri
[QO
'VJ HO OH
·'·..'·■»·':..r .:. 3Ί228Ί4
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, aufweist.
3. N - ^2-Hydroxy-3-/"(-propenyl)phenoxy_JpropylJ-adenosin, als Verbindung nach Anspruch 2.
4. N -/3-(3-Acety!phenoxy)-2-hydroxypropylJadenosin^ als Verbindung nach Anspruch 2.
5. N -/3-(4-Acetylphenoxy)-2-hydroxypropyLTadenosin, als Verbindung nach Anspruch 2.
6. N -[2-Hydroxy-3-(1-naphthalinyloxy)propyl/adenosin^ als Verbindung nach Anspruch 2.
7. N - Ζ3-/Π1 f 1 '-Biphenyl) -2-yloxy_2r-2-hydroxypropyl_J adenosin, als Verbindung nach Anspruch 2.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R? der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.
9. N -£2-Hydroxy-3-(1-naphthalinyloxy)propyl/-9H-purin-6-amin, als Verbindung nach Anspruch
10. Verfahren -zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R R2
worin R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Chloratom bedeutet, in Gegenwart einer Base mit
einem Amin der allgemeinen Formel
OH
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
11. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es zur oralen Verabreichung geeignet ist.
DE19813122814 1980-06-09 1981-06-09 "n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-((2-hydroxypropyl)aryl)adenosine oder -adenine, verfahren zu deren herstellung sowie diesselben enthaltende pharmazeutische praeparate" Withdrawn DE3122814A1 (de)

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