DE2440596C3 - N-P-N'-CyclohexyW'-Meftyl-N'-methylenAe,dibrom-phenylj -3-alkoxy- 4-acyloxy-benzamidhydrochlorid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents
N-P-N'-CyclohexyW'-Meftyl-N'-methylenAe,dibrom-phenylj -3-alkoxy- 4-acyloxy-benzamidhydrochlorid-Derivate, deren Herstellung und VerwendungInfo
- Publication number
- DE2440596C3 DE2440596C3 DE2440596A DE2440596A DE2440596C3 DE 2440596 C3 DE2440596 C3 DE 2440596C3 DE 2440596 A DE2440596 A DE 2440596A DE 2440596 A DE2440596 A DE 2440596A DE 2440596 C3 DE2440596 C3 DE 2440596C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mol
- ethoxy
- preparation
- found
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 31
- -1 dibromophenyl Chemical group 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFDSMZGWVHEDHT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O QFDSMZGWVHEDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQTRREPKGJIABH-UHFFFAOYSA-N brovanexine Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CC(Br)=CC=2Br)CN(C)C2CCCCC2)=C1 DQTRREPKGJIABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001835 brovanexine Drugs 0.000 description 4
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- WTPDKEAYVAXNRO-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC(C)=O WTPDKEAYVAXNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HFLISCKXBOUGLF-UHFFFAOYSA-N (4-carbonochloridoyl-2-ethoxyphenyl) butanoate Chemical compound C(C)OC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(CCC)=O HFLISCKXBOUGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRZKSSFRGXBQKU-UHFFFAOYSA-N (4-carbonochloridoyl-2-methoxyphenyl) acetate Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1OC(C)=O YRZKSSFRGXBQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFRLXNYZKZUYGH-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-propanoyloxybenzoic acid Chemical compound C(C)OC=1C=C(C(=O)O)C=CC1OC(CC)=O BFRLXNYZKZUYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZFFBLCFZVDAQB-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-3-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC(C)=O QZFFBLCFZVDAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXGODGVOTCGMDN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(C(C)C)=O Chemical compound C(C)OC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(C(C)C)=O KXGODGVOTCGMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATKPZGMJEFZXEA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(C)=O Chemical compound C(C)OC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(C)=O ATKPZGMJEFZXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYXDZTVFEFAYNS-UHFFFAOYSA-N CCCC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC Chemical compound CCCC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DYXDZTVFEFAYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHUUJUGUOIESY-UHFFFAOYSA-N CCCC(OC(C=CC(C(O)=O)=C1)=C1OCC)=O Chemical compound CCCC(OC(C=CC(C(O)=O)=C1)=C1OCC)=O YXHUUJUGUOIESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGRDBVQPOBJPLL-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(C(C)C)=O Chemical compound COC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(C(C)C)=O NGRDBVQPOBJPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXBAHSNAVIGEDJ-UHFFFAOYSA-N (4-carbonochloridoyl-2-methoxyphenyl) butanoate Chemical compound COC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(CCC)=O FXBAHSNAVIGEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDJSSCRLRZQFFR-UHFFFAOYSA-N (4-carbonochloridoylphenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 YDJSSCRLRZQFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYFVAGHDPOPBV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoyloxy)benzoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O GIYFVAGHDPOPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUPEAZDBDSMPK-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-(2-methylpropanoyloxy)benzoic acid Chemical compound C(C)OC=1C=C(C(=O)O)C=CC1OC(C(C)C)=O YSUPEAZDBDSMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGJHJQELYHLBW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(2-methylpropanoyloxy)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC(=O)C(C)C RMGJHJQELYHLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPYETDBTVUTDQ-UHFFFAOYSA-N 4-propanoyloxybenzoic acid Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MNPYETDBTVUTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- MSTSPUWZMWMDSF-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(CC)=O Chemical compound C(C)OC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1OC(CC)=O MSTSPUWZMWMDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLSNKMBGPFNOA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C=C(C(=O)O)C=CC1OC(CCCC)=O Chemical compound C(C)OC=1C=C(C(=O)O)C=CC1OC(CCCC)=O POLSNKMBGPFNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMVENFKSRWGHV-UHFFFAOYSA-N CCCCC.P.Cl.Cl.Cl Chemical compound CCCCC.P.Cl.Cl.Cl LBMVENFKSRWGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
CdX
- HCl (I)
(HD
OR,
worin Ri eine Methoxy- oder Äthoxygruppe und R2
Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren -tür Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a^-Dibrcm-Na-cyclohexyl-Na-methyltoIuol-
<x,2-diamin mit einem Benzoylhalogenid, das die Substituenten R und R2 trägt, in einem nichtpolaren
.organischen Lösungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur / ekämpfung von Krankheiten des
Respirationstraktes.
durch Behandlung der entsprechenden Carbonsäure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel hergestellt Die
Gruppe R2 wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel
C(K)H
(IV)
durch Acylieren mit einem Anhydrid (R2)2O oder einem
Acylhalogenid (R2X) eingeführt
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Gemäß der dort wiedergegebenen Definition kann R2
eine Acetyl-, Propionyl-, Bulyryl-, Isobutyryl- oder
Valerianylgruppe sein.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen,
das wie folgt durchgeführt wird:
DasS-S-Dibrom-Na-cycIohexyl-Na-methylloIuoI-rx^-
diaminder Formel
B r
Br
CH2 N
\n2
(II)
wird mil einem Acylhalogenid der folgenden Struktur
COX
(III)
Herstellung des als Ausgangsstoff dienenden
S.S-Dibrom-Na-cyclohexyl-Na-methyitoluoI-
a,2-diamins aus seinem Hydrochlorid
41,26 g (0,1 Mol) 3,5-Dibrom-Na-cyclohexyl-Na-methyltoluol-a^-diamin-hydrochlorid
mit dem Schmelzpunkt von 246 —248°C (unter Zersetzung) werden in
300 ml 1 n-NaOH suspendiert und mit drei Teilen von 15OmI Benzol extrahiert. Die drei Extrakte werden
vereint, mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, mit
Emfärbungskohle behandelt und abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei die
Temperatur unter 40-450C gehalten wird. Als Rückstand hinterbleibt eine rot-orange gefärbte, viskose
Mischung, die aus absolutem Äthanol umkristallisiert
■55 wird.
Nach zwei oder drei Umkristallisationen (die Anzahl der Umkristallisationen hängt von der Reinheit des
Ausgangsmaterials ab) erhält man das Produkt als weißes kristallines Pulver vom F = 51-53°C in einer
Ausbeute (Mittel berechnet aus mehreren Ansätzen) von 26,03 g (69% der Theorie),
Analyse für CnFbON2Br;
Berechnet:
C 44,70, H 5,36, N 7,45, Br 42,49;
gefunden:
gefunden:
C 44,71-44,86, H 5,47-5,36, N 7,51-7,42,
Br 42,30-42,43,
Br 42,30-42,43,
a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-hydroxybenzoesäure
(Äthylvanillinsäure)
(Äthylvanillinsäure)
Eine Lösung von 42,5 g (0,25 Mol) AgNO3 in 250 ml
destilliertem Wasser wird unter Rühren mit 11,0 g (0,27
Mol) NaOH, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser, behandelt
Das Siiberoxid, das als schwerer, braun gefärbter
Feststoff ausfällt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und gut entwässert Der feuchte Feststoff wird
anschließend in 500 ml destilliertem Wasser unter ausreichendem Rühren suspendiert und 50,0 g(l,25 Mol)
NaOH werden zugesetzt.
Die Suspension wird auf 55—600C erwärmt und diese
Temperatur wird beibehalten, während 41,6 g (0,25 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxybenzaldehyd (Äthylvanillin, handelsübliches
Produkt) langsam in geringen Anteilen unter Rühren ziifessetzt werden. Die Oxydation des
Aldehyds zur Säure setzt nach einigen Minuten unter Wärmeentwicklung ein, weshalb der Kolben mit der
Reaktionsmischung in ein eiskaltes Wasserband eingebracht wird, um die Temperatur auf dem gewünschten
Niveau zu halten. Nach 20 Minuten wird das während der Umsetzung gebildete metallische Silber abfiltriert
und mit warmem destilliertem Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereint und mit
einem Schwefeldioxidstrom zwei bis drei Minuten behandelt. Anschließend wird die Mischung mit
6 η-Salzsäure auf Mn pH-Wert 2-3 angesäuert. Die
3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure fällt als weißer Feststoff aus, der abfiltriert und mit destilliertem Wasser
gewaschen und schließlich aus Wasser umkristallisiert wird. Er wird im Vakuum bei einer "i ;mperatur unter
500C getrocknet. Man erhält 39,5 g (86,6% der Ausbeute) eines weißen kristallinen Pulvers vom
F= 166—168°C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht:
182,00 g/Äq (theoretisch 182,18 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 183,14 g/Mol
(Theorie 182,18 g/Mol).
Analyse für C9H10O4:
Berechnet: C 59,34, H 5,53;
gefunden: C 59,42 - 59,30. H 5.61 - 5,53.
Das als Nebenprodukt dieser Umsetzung erhaltene Silber kann erneut nach Umwandlung in AgNOj durch
Behandlung mit Salpetersäure verwendet werden.
b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoesäure 72,87 g (0,4 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure
werden in 1000 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst und unter Rühren bis zum Rückfluß erwärmt; anschließend
werden 31,64 g (0,4 Mol) Pyridin zugesetzt und eine Lösung von 34,98 g (0,44 Mol) Acetylchlorid in 200 ml
wasserfreiem Äthyläther wird ohne Verzögerung zugetropft. Diese Zugabe muß in etwa 30-45 Minuten
erfolgt sein, worauf 1,5 Stunden weitergerührt und unter Rückflußbedingungen gehalten wird. Die Mischung
wird zur Abkühlung auf Raumtemperatur slehengelas' seh und das bei der Umsetzung gebildete Pyridinhydröchlorid
wird durch Filtrieren abgetrennt.
Der Äthyläther wird im Vakuum bis auf ein geringes Volumen verdampft und nach dem Abkühlen auf
5 —10°C wird die 3^Äthoxy^4-acetoxy^benzoesäure
ibfiltriert, mit einer geringen Menge Äthyläther
gewaschen und schließlich gut vom Lösungsmittel befreit.
Das Produkt wird nach der in Beispiel 3 für 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoesäure zu beschreibende
Arbeitsweise gereinigt Man erhält so 72,1 g (80,4% Ausbeute) eines weißen kristallinen Produkts vom
F= 151 -153°C. Acidimetriscii bestimmtes Äquivalentgewicht: 225,03 g/Äq (Theorie 224,22 g/Äq); osmometrisch
bestimmtes Molekulargewicht: 224,!2g/Mo| (Theorie 224,22 g/Mol).
Analyse für Cn HI2O5:
Berechnet: C 58,93, H 5,39;
gefunden: C 58,81-58,96, H 5,40-5,43.
c) Herstellung von 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoylchlorid
44,84 g (0,2 Mol) 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoesäure und 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentachlorid werden
gut in einem Kolben vermischt und anschließend in einem Wasserbad bis zum Rückfluß erwärmt
Beim Aufhören der Entwicklung von HCl-Dämpfen ist die Reaktionsmisehung eine Flüssigkeit die sich aus
dem gewünschten Acylchlorid, gelöst in dem Phosphoroxychlorid, das sich als Nebenprodukt der Reaktion
bildet zusammensetzt Letzteres wird durch Destillation im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe (15 — 20 mm Hg)
entfernt und schließlich vird der Rückstand unter einem Druck von 1 mm Hg destilliert. Die Fraktion, die
zwischen 115 und 120°C destilliert, wird gesammelt und
wird bei Raumtemperatur fest. Man erhält 30,7 g (63,2% Ausbeute) eines weiÜ-gelblichen Feststoffs, der HCI-Dämpfe
entwickelt, wenn er der feuchten Luft ausgesetzt wird; F = 34,36° C.
Analyse für C11H11O4CI:
Berechnet:
C 54,45, H 4,57, Cl 14,61:
gefunden:
C 54,32-54,48, H 4,60-4,59, Cl 14,:" - 14.54.
d) Herstellung von N-[2-(N'-Cyc!ohexyl-N'-methyl-
N'-methyien)-4,6-dibrom-phenyl]-3-äthoxy-4-acetoxy-
benzamid-hydrochlorid
45,40 g (0,11 Mol) 3.5-Dibrom-N't-cyclohexyl-N<*-methyltoluol-a,2-diamin
werden in 300 ml 1 n-NaOH suspendiert und die Mischung wird mit drei Teilen von
150 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden vereint, mit wasserfreiem Na2SÜ4 getrocknet
und mit Aktivkohle behandelt. Diese Lösung wird unter Rühren zu 24,27 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoyl-chlorid,
gelöst in 150 ml wasserfreiem, siedendem Benzol getropft Bei beendeter Zugabe wird eine
weitere Stunde unter Sieden gehalten.
Wenn die Lösung abkühlt, fällt das N-[2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyI-N'-methylen)-4.6-dibrom-phenyl]-3·
äthoxy^-aeetoxy-benzamid-hydrochlorid als gelblichkristalliner Feststoff aus. der abfiltriert wird. Das
Rohprodukt wird gut mit wasserfreiem Benzol gewaschen, anschließend mit Äthyläther und schließlich aus
absolutem Äthanol umkristallisiert. Die Anzahl der erforderlichen Umkristalllsationen hängt von der
Reinheit des Rohproduktes ab. Man erhält so 26,5 g (42,8% Ausbeute) eines völlig weißem kristallinen
Feststoffes vom F=235-237° C.
30
35
40
Analyse für C2S
Berechnet:
C 48,53, H 5,05, N 4,53, Br 25,83, Cl 5,73;
gefunden:
b) Herstellung von 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoyIchlorid
42,04 g (0,2 Mol) S-Methoxy^-aceioxy-benzoesäure
(hergestellt gemäß Beispiel 3) werden mit 60 ml (0,8 MoI) frisch destilliertem Thionylchlorid unter Rückflußbedingungen
erwärmt, bis kein HCl und SO2 mehr entwickelt werden. Das überschüssige Thionylchlorid
wird im Vakuum mit einer Wasserstrahlpumpe (15 — ?0 mm Hg) abgezogen und schließlich wird der
Rückstand im Vakuum von 1 mm Hg destilliert.
Die Fraktion, die zwischen 120 und 123°C destilliert,
wird gesammelt und wird beim Abkühlen auf Raumtemperatur fest. Man erhält einen weißen, gelblichen
Feststoff, der HCI-Dämpfe entwickelt, wenn er der feuchten Luft ausgesetzt wiH. Die Ausbeute beträgt
27,9 g (61,0% der Theorie); F = 58-59° C.
Analyse für CioHqO,CI:
Berechnet:
C 52,53. H 3.97. CI 15.51:
gefunden:
C 52.48 - 52.60. H 3.89 - 4.02. Cl 15.71 - 1 5,35.
c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N' methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-3-melhoxy-4-acetoxy-benzamid-hydrochlorid
(BROVANEXINE(I.N.N.-WHO)
C 48,44-48,66, H 5,01-5,15, N 4,54-4,55, Br 25,73-25,86, C| 5,7-5,80.
a) Herstellung von S-Methoxy^-acetoxy-benzoesäure
(O-Acetylvanillinsäure)
67,25 g (0,24 MoI) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Vanillinsäure, im Handel erhältlich) werden mit 81,67 g
(0,8 Mol) Essigsäureanhydrid und 0,5 ml konz. H2SO4
während 15 Minuten unter Rühren bei 58-600C behandelt Beim Kühlen der Mischung werden 800 ml
destilliertes Wasser zugesetzt, so daß die 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoesäure
ausfällt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend in 500 ml absolutem Äthanol gelöst; die Lösung wird mit
Akiivkohle behandelt, abfiltriert und anschließend wird diese alkoholische Lösung langsam in 2000 ml siedendes
Wasser gegossen. Nach dem Kühlen wird ein rein weißer kristalliner Feststoff vom F=147-148°C in
einer Ausbeute von 68,6 g (81,6% der Theorie) erhalten. Acidimetrisch bestimmtes _ Äquivalenzgewicht:
210,66 g/Äq (Theorie 210,19 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 209,98 g/Mol (Theorie
210,19 g/Mol).
Analyse für C10H T0O5:
Berechnet: C 57.14, H 4,80;
gefunden: C 5657-57.21. H 4,76-4,7.
gefunden: C 5657-57.21. H 4,76-4,7.
Eine Lösung von 56,42 g (0,5 Mol) S.
clohexyl-N'-methyltoluol-a^-diamin (hergestellt gemäß
der Methode von Beispiel 1) in 500 ml wasserfrei= em Chloroform wird unter Rühren bis zur Rückflußtemperatur
erwärmt. Anschließend wird eine Lösung von 38,86 g (0,17 Mol)3-Methoxy-4-acetoxy-benzoyl-chlorid
(hergestellt gemäß Beispiel 3b) in 250 ml wasserfreiem Chloroform tugetfopft. Nach beendeter Zugabe wird
die Reaktionsmischung eine weitere Stunde unter Rückflußbedingurtgen erwärmt, bis sie transparent wird.
Die Lösung wird abkühlen gelassen und anschließend nacheinander mit 5% NaHCO3,5 n-HC! und schließlich
mit uestilliertem Wasser gewaschen, um jede möglichen
Spuren nicht umgesetzter Produkte zu entfernen. Es wird anschließend mit wasserfreiem Na2SO.) getrocknet,
mit Entfärbungskohle behandelt und das Chloroform wird im Vakuum entfernt. Der erhaltene feste
Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Nach zwei Umkristallisationen erhält man 73,7
Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs
F=236-239° C.
Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs
F=236-239° C.
Analyse für C24H29O4N2Br2Cl:
Berechnet:
C 47,66, H 4,83, N 4,63, Br 26,42, CI 5,86;
gefunden:
gefunden:
C 47,61-47,68, H 4,79-4,84, N 4,58-4,68
Br 26,39 - 26.44, Cl 5,79 - 5,90.
Br 26,39 - 26.44, Cl 5,79 - 5,90.
a) Herstellung von 3-Mettu.xy 4-propionoxybenzoesäure(O-Propionyl-vanillinsäure)
67,25 g (0,4 MoI) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure werden mit 101,11g (0,8 MoI) Propionsäureanhydrid
ui.d 0.5 ml konz. H2SO4 bei 6O0C während 20 Minuten
unter Rühren behandelt. Nach dem Kühlen werden 1000 ml eiskaltes Wasser zugesetzt und das gewünschte
Produkt fällt als weißer Feststoff aus. Die Reinigung erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Man erhält so
74,61 g (83,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Pulvers vom F= 129- 131 C. Acidimetrisch bestimmtes
Äquivalentgewicht: 225,09 g/Äq (Theorie 224,22 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht
223.91 g/Mol (Theorie 224,22 g/Mol).
AnalysefürCnHiiO5:
Berechnet: C 58,93, H 5.39;
gefunden: C 58.80 - 58.92. H 5,44 - 5,43.
Λη b) Herstellung von 3-Methoxy-
4-propionoxy-benzoylchIorid
Nach der in Beispiel 3b beschriebenen Arbeitsweise werden 44,84 g (0,2 Mol) S-Methoxy^-propionoxy-benzoesäure
(Beispiel 4) mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 30,6 g (63% der Ausbeute) einer
viskosen Flüssigkeit, die praktisch farblos ist und bei 110-1150C (immHg) destilliert und HCI-Dämpfe
entwickelt, wenn sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.
Analyse fürCnHnO4CI:
Berechnet:
C 54,45. H 4,57. Cl 14,61:
gefunden:
C 54,30-54,40, H 4,60-4,64, Cl 14,51 - 14.70.
c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-
N'-methyI-N'-methylen)-4.6-dibrom-phenyI]-
S-methoxy^-propionoxy-benzamid-hydrochlorid
Nach der in Beispiel 3c) beschriebenen Arbeitsweise werden56,42g(0,15Mol)3,5-Dibrom=N^cyclohexyl-N*-
methyltöluol-«,2-diamin, hergestellt gemäß Beispiel 1,
mit 41,25 g (0,17 MoI) S-Methoxy^-propionoxy-benzoylchlorid,
umgesetzt. Auf diese Weise erhält man 72,4 g (80,0% Ausbeute) eines weißen kristallinen
Feststoffs vom F=212-214° C.
Analyse
Berechnet:
Berechnet:
C 48,53, H 5,05, N 4,53, Br 25,83,Cl 5,73;
gefunden:
C4839-48.61, H 5,02-5,02, N 4,58-4,48,
Br 25,71-25,82, Cl 5,79-5,79.
a) Herstellung von 3-Methoxy-4-butyroxybenzoesäure(O-Buiyryl-vanillinsäure)
Nach der in Beispiel 4a) beschriebenen Methode werden 67,25 g (0,4 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure
mit 126,55 g (0,8 Mol) Buttersäureanhydrid umgesetzt. Man erhält 69,7 g (73,1% Ausbeute) eines
weißen kristallinen Pulvers vom F= 117 — 119°C.
Äcidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 239.46 g/Äq (Theorie 238.25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes
Molekulargewicht: 237.86 g/Mol (Theorie 238,25 g/Mol).
Analyse furC^HnOs:
Berechnet: C 60,50, H 5.92;
gefunden: C 60,49-59,90, H 6,07-5,91.
b) Herstellung von 3-Methoxy-4-butyroxy-benzoylchIorid
Nach der in Beispiel 3b) beschriebenen Arbeitsweise werden 47,65 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-butyroxy-benzoesäure
(Beispiel 5) mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 32,9 g (64,2% Ausbeute) einer
praktisch farblosen viskosen Flüssigkeit, die bei 105-110°C im Vakuum von 1 mm Hg destilliert und
HCI-Dämpfe entwickelt, falls sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.
Analyse für Ci2Hi3O4Cl:
Berechnet:
C 56.15, H 5,10; Cl 13,81;
gefunden:
C 55,97 -56,20. H 5,07-5,18,
Cl 13.72-13,94.
c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-
N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-
S-methoxy^-butyroxy-benzamid-hydrochlorid
75.23 g (0,2 Mol) S^
thyltoluol-a^-diamin (Beispiel 1) werden mit 56,47 g
(0,22 Mol) S-Methoxy^-butyroxy-benzoylchlorid nach
der Arbeitsweise von Beispiel 3c) umgesetzt Man erhält so 92,6 g (73,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen
Feststoffs vom F= 190-192° C.
Analyse für C26H33O4N2Br2Cl:
Berechnet:
C 4935, H 5,26, N 4,43, Br 25,25, Cl 5,60;
gefunden:
C 4930-4932, H 5,18-53, N 4,48-432,
Br 2539 - 2531, Cl 532 - 5,63.
weißen kristallinen Feststoffs vom F=143-145°C. Äcidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht:
238,36 g/Äq (Theorie 238,25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargesvicht: 237,92 g/Mol (Theorie
238,25 g/Mol).
Analyse für C12H14O5:
Berechnet: C 60,50, H 5,92;
gefunden: C60,32-60,48, H 5,89-5,94.
b) Herstellung von 3-Methoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid
Gemäß Beispiel 3b) werden 47,65 g (0,2 Mol) 3-Meihoxy-4-isobutyroxy-benzoesäure
mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 33,5 g (65,3% Ausbeute) einer fast farblosen viskosen Flüssigkeit, die
zwischen 115 und 120°C unter einem Druck von 1 mm Hg destilliert und HCI-Dämpfe entwickelt, wenn
sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.
Analyse für Ci2HjO4CI:
Berechnet:
C 55,15. H 5.10. Cl 13.81;
gefunden:
C 56,03 - 56,20. H 5,12 - 5,04. Cl 14,03 - 13,97.
gefunden:
C 56,03 - 56,20. H 5,12 - 5,04. Cl 14,03 - 13,97.
c) i-ferstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-
N'-methyI-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-
3-methoxy-4-isobutyroxy-benzamid-hydroch!orid
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 3c) werden 75,23 g (0,2 Mol) S.S-Dibrom-N^-cyclohexyl-N^-methyltolucl-(X,2-diamin
(hergestellt gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1) mit 56,47 g (0,22 Mol) 3-Methoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid umgesetzt.
Man erhält 103,9 g (82,1% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F=216 - 219° C.
Analyse für C26H33N2O4:
Berechnet:
Berechnet:
C 49,35, H 5,26, N 4,43, Br 25,25, Cl 5,60;
gefunden:
gefunden:
C 49,23-49,40, H 5,18-5,28, N 4,40-4,46.
Br 25,28 - 2534, CI 5,58 - 5,70.
Br 25,28 - 2534, CI 5,58 - 5,70.
:- 45 B e i s ρ i e 1 7
a) Herstellung von S-Methoxy^-valerianoxybenzoesäure(O-Valerianylvanillinsäure)
Nach der in Beispiel 4a) beschriebenen Methode werden 33,62 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure
mit 7450 g (0,4 Mol) Valeriansäureanhydrid bei 70—80°C während 30 Minuten in Anwesenheit von
0,5 ml konz. H2SO4 als Katalysator umgesetzt wobei
man 51,3 g (84,6% Ausbeute) eines weißen kristallinen Produkts vom F=I00-102°C erhält Äcidimetrisch
bestimmtes Äquivalentgewicht: 253,15 g/Äq (Theorie 252,27 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht:
25130 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).
a) Herstellung von S-Methoxy-^isobutyroxybenzoesäure(O-Isobutyrylvanillinsäure)
Nach der in Beispiel 4a) beschriebenen Arbeitsweise werden 67,25 g (0,4 MoI) S-Methoxy-^hydroxybenzoesäure
mit 126,55 g (0,8 Mol) Isobuttersäureanhydrid umgesetzt Man erhält 82,1 g (86,2% Ausbeute) eines
Analyse für Ci3Hi6O5:
Berechnet: C 6130, H 639;
gefunden: C 61,80-61,88, N 63-6,40.
b) Herstellung von 3-Methoxy-4-vaIerianoxy-benzoylchlorid
Nach der in Beispiel 3b) beschriebenen Arbeitsweise werden 37,84 g (0,15 Mol) S-Methoxy-^valerianoxybenzoesäure
mit 44 ml (0,6 Mol) Thionylchlorid umge-
15
20
25
setzt. Man erhält 27,2 g (67,0% Ausbeute) einer praktisch farblosen viskosen Flüssigkeit, die bei
90 —95°C unter einem Druck von I mm Hg destilliert
Und HCl-Dämpfe entwickelt, wenn sie feuchter Luft ausgesetzt wird.
AF.iäriyse für C13H15O4CI:
Berechnet:
G 57,68, H5,58( Cl 13,10;
gefunden:
C 57.79-57,70, H 5,49-5,59, CI 12,96-13,15.
c) Herstellung von N-[2-(N'-CycIohexyl-
N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyI]-
S-methoxy^-valerianoxy-benzamid-hydrochlorid
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 3c) werden 75,23 g (0,2 Mol) S.S-Dibrom-NKcycIohexyl-N^methyltoiuol-Ä,2-diamin
(Beispiel 1) mit 59,bö g J-Methoxy-4-valerianoxybenzoylchlorid
umgesetzt. Man erhält 101,7 g (78,6% Ausbeute) eines weißen kristallinen
Feststoffs vom F = 201 -203°C.
Analyse KSrC27H3SN2O4Br2CI:
Berechnet:
C 50,12, H 5.45, N 4,33, Br 24,71. Cl 5,48;
gefunden:
C 50.00-50,20, H 5,38-5,47, N 4,27-4,35
Br 24,71 - 24,74, Cl 5,40 - 5,50.
Obwohl die Arbeitsweise der Beispiele 3 - 7 auf alle in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Produkte
angewendet werden kann, können einige dieser Derivate auch ohne Isolierung des 3,5-Dibrom-NÄ-cyclohexyl-N^-methyltoIuol-a^-diamins,
so wie im Beispiel 2d) beschrieben, hergestellt werden. Diese Methode ist einfacher und weniger aufwendig, jedoch
sind in allen Fällen die Ausbeuten deutlich niedriger, da das erhaltene Produkt weniger rein ist und eine weitere
Reinigung erfordert. Im folgenden sind noch einige Beispiele für diese Arbeitsweise angegeben.
a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoesäure
Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Arbeitsweise werden 72,87 g (0,4 Mol) S-Äthoxy^-hydroxy-benzoesäure
(erhalten gemäß Beispiel 2) mit 40,71 g (0,44 Mol) Propionylchlorid in Anwesenheit von 31,64 g (0,4 Mol)
Pyridin umgesetzt Man erhält so 79,5 g (83,4% Ausbeute) eines kristallinen Pulvers vom
F= 145 —147°C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht:
238,15 g/Äq (Theorie 238,25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 238,42 g/Mol
(Theorie 238,25 g/Mol).
Analyse für Ci2HhOs:
Berechnet: C 60,50, H 5,92;
gefunden: C 60,56 -60,70, H 5,87-5,95.
b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoyIchIorid
Nach der in Beispiel 2c) beschriebenen Arbeitsweise werden 47,60 g (0,2 Mol) 3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoesäure
mit 45,82 g (0,22 Mo!) Phosphorpentachlorid
umgesetzt. Man erhält 29,4 g (57,2% Ausbeute) eines weißen, sehr leicht gelblichen Feststoffs, der HCl-Dämpfe
entwickelt, wenn er der feuchten Luft ausgesetzt wird; F=39 - 41 ° C.
Analyse für Ci2Ht3O4Cl:
Berechnet:
C 56,15, H 5,10, Cl 13,81;
gefunden:
C55,97-56,18, H 5,07-5,17, Cl 13,77-13,82.
c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methyIen)-4,6-dibrom-phenyl]-S-äthoxy^-propionoxy-benzamid-hydrochlorid
Nach der in Beispiel 2d) beschriebenen Arbeitsweise werden45,50 g(0,11 Molp.S-Dibrom-N^cyclohexyl-N«-
methyltoluol-a,2-diamin-hydrochlorid mit 25,66 g (0,1 Mol) S-Äthoxy^-propionoxy-benzylchlorid (Beispiel
19) umgesetzt. Man erhält 29,9 g (47,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom
F = 232-234° C.
Analyse TUrC26H33N2O4Br2CI:
Berechnet:
C 49,35. H 5,26, N 4,43, Br 25,25. Cl 5,60;
gefunden:
C 49,32-49,40, H 5,15-5,30, N 4,36-4,48
Br 24.99-25,30. CI 5,59-5,62.
JO
35
40
a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoesäure
Nach der in Beispiel 2b) angegebenen Arbeitsweise werden 54,65 g (0,3 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure
(Beispiel 2) mit 35,16 g (0,33 Mol) Butyrylchlorid in
Anwesenheit von 27,73 g (0,33 Mol) Pyridin umgesetzt. Man erhält 63,0 g (83,2% Ausbeute) eines weißen
kristallinen Feststoffs vom F=115-117°C. Acidimetrisch
bestimmtes Äquivalentgewicht: 253,45 g/Äq (Theorie 252,27 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht:
251,18 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).
Analyse für Q3H16O5:
Berechnet: C 61,90, H 6,39;
gefunden: C61.79-61.94, H 6,36-6,45
b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoylchlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2c) werden 37,84 g (0,15MoI) 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoesäure
mit 34,36 g (0,165MoI) Phosphorpentachlorid umgesetzt.
Man erhält 273 g (67,2% Ausbeute) eines weißen, sehr leicht gelblichen Feststoffs, der raucht, wenn er
feuchter Luft ausgesetzt wird; F=34 -36°C.
55
60 Analyse für C
Berechnet:
C 57,68, H 5,58, Cl 13,10;
gefunden:
C 57,52-57,70, H 5,53 -5,62, Ci 12,97-13,15.
c) Herstellung von N-[2-(N'-CycIohexyl-N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyi]-S-äthoxy-^butyroxy-benzamid-hydrochlorid
Nach der in Beispiel 2d) beschriebenen Arbeitsweise werden 45.50 g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-N<I-cycIohexyI-Na-methyltoluol-a,2-diamin
mit 27,07 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoylchIorid
umgesetzt Man erhält 33,06 g (51,1% Ausbeute) eines weißen kristallinen
Feststoffs vom F=212-214°C.
20
25
30
Analyse für C27H35N2O4Br2CI:
Berechnet:
C 5,13, H 5,45, N 4,33, Br 24,70, Cl 5,48;
gefunden:
C 50,25-50,10, H 5,52-5,43, N 4,31-4,36,
Br 24,75-24,8fv Cl 5,44-5,45.
Beispiel 10
a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-isobutyroxy-benzoesäure
Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Arbeitsweise werden 72,87 g (0,4 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure
(Beispiel 2) mit 46,88 g (0,44 Mol) Isobutyrylchlorid in Anwesenheit von 31,64 g (0,4 Mol) Pyridin
umgesetzt. Man erhält 78,3 g (77,6% Ausbeute) eines weiSen kristallinen Pulvers vom F= 155 157° C.
Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 253,41 g/Äq (Theorie 252,27 g/Äq); osmometrisch bestimmtes
Molekulargewicht: 251,92 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).
Analyse für C13H16O5:
Berechnet: C 61,90, H 6,39;
gefunden: C 61,87-61,86, H 6,40-6,41.
b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid
50,45 g (0,2 Mol) S-Äthoxy^-isobutyroxy-benzoesäure
werden mit 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentachlorid nach der in Beispiel 2c) beschriebenen Arbeitsweise
umgesetzt. Man erhält 35,4 g (65,3% Ausbeute) eines weißen, leicht gelblichen Feststoffes, der HCI-Dämpfe
entwickelt, wenn er feuchter Luft ausgesetzt wird. F=50-52°C.
Analyse für C13H15O4CI:
Berechnet:
C 57,68, H 5,58, Cl 12,10;
gefunden:
C 57,74-57,70, H 5,60-5,52, Cl 13,20-13,04
c) Herstellung von N-[2-(N'-CyclohexyI-
N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-
S-äthoxy-^-isobutyroxy-benzamid-hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2d) werden 45,40 g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-Na-cyclohexyl-NÄ-methyltoluol-a,2-diamin-hydrochlorid
mit 27,07 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid umgesetzt. Man erhält 33,79 g (52,2% Ausbeute) eines weißen
kristallinen Feststoffs vom F=216-218°C.
Analyse für C27H35N2O4Br2Cl:
Berechnet:
C 50,13, H 5,45, N 433, Br 24,71, Cl 5,48;
gefunden:
C49,98-50,20, H 538-5,51, N 433-438,
Br 24,64-24,88, Cl 5,54-5,43.
a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-valerianoxy-benzoesäure
Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Methode werden 54,65 g (0,3 Mol) S-Äthoxy-^-hydroxy-benzoesäure
(Beispiel 2) mit 39,79 g (033 Mol) Valerianylchlorid in Anwesenheit von 23,73 g (03 Mol) Pyridin
umgesetzt. Man erhält 64,1 g (80,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Pulvers vom F=I 16—1180C.
Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 267,48 g/Äq (Theorie 266,29 g/Äq); osmometrisch bestimmtes
Molekulargewicht: 265,89 g/Mol (Theorie 266,29 g/Mol).
Analyse für Ci4Hi8O5:
Berechnet: C 63,15, H 6,81;
gefunden: C 62,94 - 63,30, H 6,90 - 6,73.
b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-valerianoxy-benzoyIchlofid
Gemäß der in Beispiel 2c) beschriebenen Arbeitsweise werden 53,26 g (0,2 Mol) S-Äthoxy^-valerianoxybenzoesäure
mit 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentanhlorid behandelt. Man erhält 33,9 g (68,3% Ausbeute) einer
viskosen, fast farblosen Flüssigkeit, die bei 95-!000C
unter einem Druck von 1 mm Hg destilliert und raucht, wenn sie feuchter Luft ausgesetzt wird.
Analyse für Ci4Hi7O4Ci:
Berechnet:
C 59,06, H 6,02, Cl 12,45;
gefunden:
C 58,94-59,02, H 5,97-6,08, Cl 12,47-12,53.
c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-
N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-
S-äthoxy^-valerianoxy-benzamid-hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2d) werden 45,40 g (0,11MoI) 3,5-Dibrom-N«-cyclohexyl-Na-methyltoluol-a,2-diamin-hydrochlorid
mit 28,47 g (0,1 Mol) S-Äthoxy^-valerianoxy-benzoylchlorid umgesetzt. Man
erhält 32,8 g (49,6% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F= 181 - 183° C.
Analyse WrC28H37N2O4Br2Cl:
Berechnet:
C 50,89, H 5,64, N 4,24, Br 24,18, Cl 5,36;
gefunden:
C 50,82-5035, H 5,60-5,61, N 4,22-4,31,
Br 24,08 - 24,22, Cl 5,40 - 5,38.
Die pharmakokinetischen, pharmakologischen und pharmakodynamischen Untersuchungen, die mit zehn in
den Beispielen 2 bis 11 beschriebenen Endprodukten durchgeführt wurden, ergaben ähnliche Ergebnisse.
Aus diesem Grunde wird die Anwendung dieser neuen Verbindungen auf dem therapeutischen Gebiet
unter Verwendung von N-[-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-
N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-3-methoxy-4-acetoxy-benzamid-hydrochlorid
als Beispiele veranschaulicht.
1. Pharmakokinetik
Das Produkt wird nach oraler, rektaler und parenteraler Verabreichung gut absorbiert. Beim
Kaninchen wird die maximale Plasma-Konzentration zwischen 3 und 4 Stunden nach oraler Verabreichung
erreicht, nach zehn Stunden ist das Produkt praktisch verschwunden. Nach rektaler Verabreichung wird das
Maximum zwischen vier und fünf Stunden später &reicht und das Produkt ist nach zehn Stunden nicht
feststellbar. Die parenterale Verabreichung bewirkt einen maximalen Blutspiegel nach drei Stunden, acht
Stunden nach der Verabreichung wird kein Produkt mehr im Blut gefunden.
40
45
55
60
Brovanexine wird im Prinzip durch die Niere ausgeschieden. 72 Stunden nach der Verabreichung sind
69% durch den Urin ausgeschieden, der Parameter ί Ui (mittlere Zeit der renalen Ausscheidung) rVcist den Wert
von 48 Stunden auf.
2. Pharmakologie
a) Mucolytische Wirkung
a) Mucolytische Wirkung
Die mucolytische Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Methode von
B ο y d et al. (S. Pharmacol. Exptl. Therap., 73, 65, 1941;
Farmacol Rev., vol. 6521, 1954; Arzneimittel Forsch. 22, 612,1972) bestimmt.
Es wurde gefunden, daß eine direkte Beziehung zwischen der verabreichten Dosis und der mucolytischen
Wirkung, gemessen durch Änderung der Viskositat des 5fcr!chia!rnuCuS beim Ksninchen besteht. Ein?
intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg vermindert die Visko&kät des Mucus um 50%.
b) Ansteigen des Expektorationsvolumens
Dieser Parameter wurde nach der Methode von E η g e 1 h ο r η et al. (Arzneimittel Forsch. 13,474,1963)
bestimmt. Eine intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg beim Kaninchen bewirkt einen Expektorationsanstieg
von 275%, bezogen auf das Grundniveau.
3. Pharmakodynamik
Hohe Dosen der neuen Produkte bewirken ein übergangsweises Ansteigen des arteriellen Drucks bei
anästhesierten Ratten, ohne feststellbare Modifizierungen der Herzfrequenz oder des EKGs.
Orale Dosierungen von 500 mg/kg bei der Maus bewirken lediglich eine leichte Senkung der spontanen
motorischen Aktivität.
4. Akute Toxizität
Die zehn untersuchten Produkte zeigten eine sehr geringe Toxizität. Die folgenden Daten entsprechen den
mit Brovanexine gefundenen Ergebnissen.
6. Klinische Untersuchungen
| Tier | LD50 | LD50 | LD50 | 45 |
| (mg/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | ||
| oral | irtrape- | rektal | ||
| ritoneal | ||||
| Maus | 3000 | _ | 50 | |
| Ratte | 1000 | 1000 | — | |
| Kaninchen | 2000 | 1000 | 500 | |
| Hund | 500 | — |
5. Chronische Toxizität
Untersuchungen der chronischen Toxizität beim Hund, der sechs Monate mit oralen Dosea zwischen 50
und 200 mg/kg pro Tag behandelt wurde (äquivalent zum 50—200fachen der therapeutischen Dosis des
Menschen) zeigten, daß das Produkt keinen Einfluß auf das Verhalten, das Körpergewicht oder die hämatischen
oder biochemischen Konstanten der behandelten Tiere aufweist.
Im Hinblick auf die Ergebnisse dieser Untersuchungen der akuten und chronischen Toxizität kann
geschlossen werden, daß die Produkte praktisch atoxisch sind.
55
60
65 Die mit Brovanexine an Patienten mit akuten oder chronischen Erkrankungen des höheren Respirationstrakts, denen vier orale Dosierungen von 15 mg täglich
verabreicht wurden, durchgeführten Untersuchungen bewiesen, daß dieses Produkt eine sehr gute Wirksamkeit
aufweist. Seine Verabreichung erzeugt eine r&che Verminderung der Symptomatologie des Prozesses,
wobei die mucolytische Wirkung sehr klar hervortritt, nicht lediglich im Anstieg des Volumens des Mucus und
in der Verminderung seiner Viskosität, sondern auch in histologischer Hinsicht, da das Produkt dazu geeignet
ist, den bereits gebildeten pahtologischen Mucus durch Zerstörung und Verminderung der Anzahl der Mikrofibrillen
von Mucin zu denaturalisieren.
Die gastrische und rektale Toleranz des Produkts ist sehr gut; es gnb niemals Schwierigkeiten, die dazu
zwangen, die Behandlung zu modifizieren oder zu unterbrechen. Die zur Darlegung der allgemeinen
Toleranz des Produkts untersuchten Parameter bewiesen auch die Abwesenheit von sonstigen Nebenwirkungen
dieser neuen Verbindungen.
7. Pharmakotechnik
Die vorteilhaften physikochemischen Eigenschaften der neuen Verbindungen erlauben eine sehr weite
pharmakotechnische Handhabung. Ihre chemische Stabilität und ihre günstigen organoleptischen Charakteristika
ermöglichen die Herstellung flüssiger, sehr gut verträglicher Präparate. Da der Wirkstoff ein
Feststoff ist, sind auch feste Präparate wie Suppositorien, Tabletten, Pillen und Hartgelatinekapseln sehr gut
verwendbar.
Beispielsweise können die flüssigen Präparate Excipienten wie Sirup, Carboxymethylcellulose und Sorbit
(Sorbital) enthalten. Es können auch andere übliche Zusatzstoffe hinzugefügt werden, wie Süßungsmittel
und geschmacksgebende Mittel, Konservierungsmittel und antimikrobielle Mittel wie Methyl-p-hydroxy-benzoate
und Propyt-p-hydroxybenzoate. Die Excipienten,
die in den festen Präparaten verwendet w z.-den können,
sind die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Produkte wie Suppositorienmasse, Talcum, Aerosil,
Magnesiumstearat oder Lactose.
8. Posologie
Im allgemeinen ist die mittlere Dosis für Erwachsene 1-2 mg/kg Körpergewicht/Tag. Für Kinder kann die
halbe Dosierung verabreicht werden. Jedoch können in manchen Fällen, falls notwendig, diese Dosierungen
verdoppelt werden.
Als Beispiele werden folgende feste Präparate aufgeführt:
a) Tabletten, Kapseln oder Pillen mit 25 mg des aktiven Prinzips,
b) Suppositorien mit einer Dosierung von 30 mg/Sup. (Erwachsene) und 15 mg/Sup. (Kinder).
Flüssige Präparate:
Sirup, dosiert mit 250 mg/100 ml.
Sirup, dosiert mit 250 mg/100 ml.
Posologie:
Tabletten, Kapseln und Pillen:
Erwachsene: 3—4 täglich.
Kinder:] -2täglich.
15
Suppositorien:
Erwachsene 1 —3 täglich, dosiert mit 30 mg. Kinder 1 —3 täglich, dosiert mit 15 mg.
Sirup: 5
Erwachsene: 3 Löffel (jeweils etwa 10 ml) täglich. Kinder: 3 Teelöffel (jeweils etwa 5 ml) täglich.
Claims (1)
- Patentansprüche:1, N-ß-CN'-Cyclohexyl-N'-Methyl-N'-rnethylen- ^B-dlbrom-phenylJ-S-alkoxy-^acyloxy-benzamidhydrochlorid-Derivate der allgemeinen Formelin an sich bekannter Weise umgesetzt, wobei X ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chloratom.Die Herstellung der Ausgangsmaterialien erfolgt nach üblichen Methoden. So wird das 3,5-Dibrom-N«- cycIohexyI-Na-methyItoluol-a,2-diamin durch Behandlung des Hydrochlorids des S^-Dibrom-Na-cycIohexyl-Na-methyltoluol-oi^-diamins, das im Handel erhältlich ist, mit einem Alkali hergestellt. Auf ebenfalls bekannte Weise werden die Halogenide der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES73418443A ES418443A1 (es) | 1973-08-24 | 1973-08-24 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-n'ciclohexil-n'- metil-n'metilen)-4,6-dibromo-fenil)-3-metoxi-4-acetoxi-ben- zamida, hidrocloruro. |
| ES429200A ES429200A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-(n'-ciclohexil-n'- metil-n'-metilen)-4,6-dibromo-fenil) - 3-etoxi-4-acetoxi- benzamida, hidrocloruro. |
| ES429206A ES429206A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-(n'-ciclohexil-n'- metil-n'-metilen)-4,6-dibromo-fenil) - 3-metoxi-4-isobutiro-xibenzamida, hidrocloruro. |
| ES429202A ES429202A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-(n'-ciclohexil-n'- metil-n'-metilen)-4,6-dibromo-fenil) - 3-metoxi-4-propiono- xibenzamida, hidrocloruro. |
| ES429201A ES429201A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-(n'-ciclohexil-n'- metil-n'-metilen)-4,6-dibromo-fenil)-3-metoxi-4-butiroxi- benzamida, hidrocloruro. |
| ES429207A ES429207A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-(n'-ciclohexil-n'- metil-n'-metilen)-4,6-dibromo-fenil) - 3-etoxi-4-4butiroxi- benzamida, hidrocloruro. |
| ES429199A ES429199A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2- (n'ciclohexil-n'- metil-n'metilen) -4,6-dibromo-fenil) -3 -metoxi -4- valeria-noxibenzamida, hidrocloruro. |
| ES429205A ES429205A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-(n'-ciclohexil-n'- metil-n'-metilen)-4,6-dibromo-fenil) - 3-etoxi-4-propioxi- benzamida, hidrocloruro. |
| ES429204A ES429204A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-(n'-ciclohexil-n' -metil - n'metilen)-4,6-dibromo-fenil)-3-etoxi-4 - valeriano-xi - benzamida, hidrocloruro. |
| ES429203A ES429203A1 (es) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Procedimiento para la obtencion de n-(2-(n'ciclohexil - n'-metil - n'metilen)-4-6-dibromo-fenil) - 3-etoxi -4isobutire-xi-benzamida, hidrocloruro. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2440596A1 DE2440596A1 (de) | 1975-03-27 |
| DE2440596B2 DE2440596B2 (de) | 1979-05-10 |
| DE2440596C3 true DE2440596C3 (de) | 1980-01-03 |
Family
ID=27579289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2440596A Expired DE2440596C3 (de) | 1973-08-24 | 1974-08-23 | N-P-N'-CyclohexyW'-Meftyl-N'-methylenAe,dibrom-phenylj -3-alkoxy- 4-acyloxy-benzamidhydrochlorid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2440596C3 (de) |
| FR (1) | FR2259595B1 (de) |
| GB (1) | GB1432904A (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1248702B (it) * | 1990-06-06 | 1995-01-26 | Yason Srl | Agente antitussivo e mucoregolatore,sua preparazione e composizioni farmaceutiche |
| US11547123B2 (en) | 2019-08-16 | 2023-01-10 | The Folger Coffee Company | Methods for reducing negative flavor attributes in coffee and compositions therefrom |
-
1974
- 1974-08-20 GB GB3650274A patent/GB1432904A/en not_active Expired
- 1974-08-22 FR FR7428846A patent/FR2259595B1/fr not_active Expired
- 1974-08-23 DE DE2440596A patent/DE2440596C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2440596A1 (de) | 1975-03-27 |
| FR2259595B1 (de) | 1978-07-28 |
| GB1432904A (en) | 1976-04-22 |
| FR2259595A1 (de) | 1975-08-29 |
| DE2440596B2 (de) | 1979-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2155558C2 (de) | Trifluormethyl-diphenyl-imidazole und deren Verwendung | |
| DE69412109T2 (de) | Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2516554A1 (de) | Thienyl- und thiaethylverbindungen | |
| DE2756216A1 (de) | Phenylalkylhydroxamsaeuren, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
| DE2659580A1 (de) | Entzuendungshemmendes mittel | |
| DE68911776T2 (de) | Konjugierte Oxybutenolide zur Behandlung von Ulcera. | |
| DE2440596C3 (de) | N-P-N'-CyclohexyW'-Meftyl-N'-methylenAe,dibrom-phenylj -3-alkoxy- 4-acyloxy-benzamidhydrochlorid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE2833986C2 (de) | ||
| DE1965711C3 (de) | l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH629780A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzolsulfonylharnstoffen. | |
| EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| CH630895A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen. | |
| DE1957769C3 (de) | 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2244265A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE68915133T2 (de) | Antiretrovirale aryloxy-substituierte Furanketone. | |
| DE3005359A1 (de) | O-alkoxycarbonylphenyl-ester der flufenaminsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1947226C3 (de) | 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung | |
| CH533619A (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten | |
| DE3043446C2 (de) | ||
| DE2536170A1 (de) | Neue flavon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69219588T2 (de) | Oxaza substituierte phosphine | |
| DE1936747C3 (de) | 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-4-hydroxymethyl-S.S-dioxopyrazolidin-halbsuccinat | |
| DE2850485B2 (de) | 2- {4- [3-Methyl-thienyl (2)] -phenyl} -propionsäure, pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Bekämpfung von rheumatischen Schmerzzuständen und Entzündungen | |
| AT337709B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phthalazonderivaten | |
| DE2242375C3 (de) | 1,4-Disubstituierte 6-Nitro-2(1 H(-chinazolinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |