DE2440596C3

DE2440596C3 - N-P-N'-CyclohexyW'-Meftyl-N'-methylenAe,dibrom-phenylj -3-alkoxy- 4-acyloxy-benzamidhydrochlorid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE2440596C3
Application number: DE2440596A
Authority: DE
Inventors: Emilia Francia Barra; Antonio Carmelo Dr.- Chem. Marin Moga
Original assignee: Laboratorios Fher SA
Current assignee: Boehringer Ingelheim Espana SA
Priority date: 1973-08-24
Filing date: 1974-08-23
Publication date: 1980-01-03
Also published as: DE2440596B2; FR2259595B1; DE2440596A1; FR2259595A1; GB1432904A

Description

CdX

- HCl (I)

(HD

OR,

worin Ri eine Methoxy- oder Äthoxygruppe und R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. Verfahren -tür Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a^-Dibrcm-Na-cyclohexyl-Na-methyltoIuol- <x,2-diamin mit einem Benzoylhalogenid, das die Substituenten R und R₂ trägt, in einem nichtpolaren .organischen Lösungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt.

3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur / ekämpfung von Krankheiten des Respirationstraktes.

durch Behandlung der entsprechenden Carbonsäure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel hergestellt Die Gruppe R2 wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel

C(K)H

(IV)

durch Acylieren mit einem Anhydrid (R2)2O oder einem Acylhalogenid (R2X) eingeführt

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Gemäß der dort wiedergegebenen Definition kann R2 eine Acetyl-, Propionyl-, Bulyryl-, Isobutyryl- oder Valerianylgruppe sein.

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen, das wie folgt durchgeführt wird:

DasS-S-Dibrom-Na-cycIohexyl-Na-methylloIuoI-rx^- diaminder Formel

B r

Br

CH₂ N

\n₂

(II)

wird mil einem Acylhalogenid der folgenden Struktur COX

(III)

Beispiel 1

Herstellung des als Ausgangsstoff dienenden

S.S-Dibrom-Na-cyclohexyl-Na-methyitoluoI-

a,2-diamins aus seinem Hydrochlorid

41,26 g (0,1 Mol) 3,5-Dibrom-Na-cyclohexyl-Na-methyltoluol-a^-diamin-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 246 —248°C (unter Zersetzung) werden in 300 ml 1 n-NaOH suspendiert und mit drei Teilen von 15OmI Benzol extrahiert. Die drei Extrakte werden vereint, mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, mit Emfärbungskohle behandelt und abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei die Temperatur unter 40-45⁰C gehalten wird. Als Rückstand hinterbleibt eine rot-orange gefärbte, viskose Mischung, die aus absolutem Äthanol umkristallisiert

■55 wird.

Nach zwei oder drei Umkristallisationen (die Anzahl der Umkristallisationen hängt von der Reinheit des Ausgangsmaterials ab) erhält man das Produkt als weißes kristallines Pulver vom F = 51-53°C in einer Ausbeute (Mittel berechnet aus mehreren Ansätzen) von 26,03 g (69% der Theorie),

Analyse für CnFbON₂Br;

Berechnet:

C 44,70, H 5,36, N 7,45, Br 42,49;
gefunden:

C 44,71-44,86, H 5,47-5,36, N 7,51-7,42,
Br 42,30-42,43,

Beispiel 2

a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-hydroxybenzoesäure
(Äthylvanillinsäure)

Eine Lösung von 42,5 g (0,25 Mol) AgNO₃ in 250 ml destilliertem Wasser wird unter Rühren mit 11,0 g (0,27 Mol) NaOH, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser, behandelt

Das Siiberoxid, das als schwerer, braun gefärbter Feststoff ausfällt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und gut entwässert Der feuchte Feststoff wird anschließend in 500 ml destilliertem Wasser unter ausreichendem Rühren suspendiert und 50,0 g(l,25 Mol) NaOH werden zugesetzt.

Die Suspension wird auf 55—60⁰C erwärmt und diese Temperatur wird beibehalten, während 41,6 g (0,25 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxybenzaldehyd (Äthylvanillin, handelsübliches Produkt) langsam in geringen Anteilen unter Rühren zii_fessetzt werden. Die Oxydation des Aldehyds zur Säure setzt nach einigen Minuten unter Wärmeentwicklung ein, weshalb der Kolben mit der Reaktionsmischung in ein eiskaltes Wasserband eingebracht wird, um die Temperatur auf dem gewünschten Niveau zu halten. Nach 20 Minuten wird das während der Umsetzung gebildete metallische Silber abfiltriert und mit warmem destilliertem Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereint und mit einem Schwefeldioxidstrom zwei bis drei Minuten behandelt. Anschließend wird die Mischung mit 6 η-Salzsäure auf Mn pH-Wert 2-3 angesäuert. Die 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure fällt als weißer Feststoff aus, der abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen und schließlich aus Wasser umkristallisiert wird. Er wird im Vakuum bei einer "i ;mperatur unter 50⁰C getrocknet. Man erhält 39,5 g (86,6% der Ausbeute) eines weißen kristallinen Pulvers vom F= 166—168°C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 182,00 g/Äq (theoretisch 182,18 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 183,14 g/Mol (Theorie 182,18 g/Mol).

Analyse für C9H10O4:

Berechnet: C 59,34, H 5,53;

gefunden: C 59,42 - 59,30. H 5.61 - 5,53.

Das als Nebenprodukt dieser Umsetzung erhaltene Silber kann erneut nach Umwandlung in AgNOj durch Behandlung mit Salpetersäure verwendet werden.

b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoesäure 72,87 g (0,4 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure werden in 1000 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst und unter Rühren bis zum Rückfluß erwärmt; anschließend werden 31,64 g (0,4 Mol) Pyridin zugesetzt und eine Lösung von 34,98 g (0,44 Mol) Acetylchlorid in 200 ml wasserfreiem Äthyläther wird ohne Verzögerung zugetropft. Diese Zugabe muß in etwa 30-45 Minuten erfolgt sein, worauf 1,5 Stunden weitergerührt und unter Rückflußbedingungen gehalten wird. Die Mischung wird zur Abkühlung auf Raumtemperatur slehengelas' seh und das bei der Umsetzung gebildete Pyridinhydröchlorid wird durch Filtrieren abgetrennt.

Der Äthyläther wird im Vakuum bis auf ein geringes Volumen verdampft und nach dem Abkühlen auf 5 —10°C wird die 3^Äthoxy^4-acetoxy^benzoesäure ibfiltriert, mit einer geringen Menge Äthyläther gewaschen und schließlich gut vom Lösungsmittel befreit.

Das Produkt wird nach der in Beispiel 3 für 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoesäure zu beschreibende Arbeitsweise gereinigt Man erhält so 72,1 g (80,4% Ausbeute) eines weißen kristallinen Produkts vom F= 151 -153°C. Acidimetriscii bestimmtes Äquivalentgewicht: 225,03 g/Äq (Theorie 224,22 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 224,!2g/Mo| (Theorie 224,22 g/Mol).

Analyse für C_n HI₂O₅:

Berechnet: C 58,93, H 5,39;

gefunden: C 58,81-58,96, H 5,40-5,43.

c) Herstellung von 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoylchlorid

44,84 g (0,2 Mol) 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoesäure und 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentachlorid werden gut in einem Kolben vermischt und anschließend in einem Wasserbad bis zum Rückfluß erwärmt

Beim Aufhören der Entwicklung von HCl-Dämpfen ist die Reaktionsmisehung eine Flüssigkeit die sich aus dem gewünschten Acylchlorid, gelöst in dem Phosphoroxychlorid, das sich als Nebenprodukt der Reaktion bildet zusammensetzt Letzteres wird durch Destillation im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe (15 — 20 mm Hg) entfernt und schließlich vird der Rückstand unter einem Druck von 1 mm Hg destilliert. Die Fraktion, die zwischen 115 und 120°C destilliert, wird gesammelt und wird bei Raumtemperatur fest. Man erhält 30,7 g (63,2% Ausbeute) eines weiÜ-gelblichen Feststoffs, der HCI-Dämpfe entwickelt, wenn er der feuchten Luft ausgesetzt wird; F = 34,36° C.

Analyse für C11H11O4CI:

Berechnet:

C 54,45, H 4,57, Cl 14,61:

gefunden:

C 54,32-54,48, H 4,60-4,59, Cl 14,:" - 14.54.

d) Herstellung von N-[2-(N'-Cyc!ohexyl-N'-methyl-

N'-methyien)-4,6-dibrom-phenyl]-3-äthoxy-4-acetoxy-

benzamid-hydrochlorid

45,40 g (0,11 Mol) 3.5-Dibrom-N'^t-cyclohexyl-N<*-methyltoluol-a,2-diamin werden in 300 ml 1 n-NaOH suspendiert und die Mischung wird mit drei Teilen von 150 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden vereint, mit wasserfreiem Na2SÜ4 getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Diese Lösung wird unter Rühren zu 24,27 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoyl-chlorid, gelöst in 150 ml wasserfreiem, siedendem Benzol getropft Bei beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde unter Sieden gehalten.

Wenn die Lösung abkühlt, fällt das N-[2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyI-N'-methylen)-4.6-dibrom-phenyl]-3·

äthoxy^-aeetoxy-benzamid-hydrochlorid als gelblichkristalliner Feststoff aus. der abfiltriert wird. Das Rohprodukt wird gut mit wasserfreiem Benzol gewaschen, anschließend mit Äthyläther und schließlich aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Die Anzahl der erforderlichen Umkristalllsationen hängt von der Reinheit des Rohproduktes ab. Man erhält so 26,5 g (42,8% Ausbeute) eines völlig weißem kristallinen Feststoffes vom F=235-237° C.

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35

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Analyse für C₂S

Berechnet:

C 48,53, H 5,05, N 4,53, Br 25,83, Cl 5,73;

gefunden:

b) Herstellung von 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoyIchlorid

42,04 g (0,2 Mol) S-Methoxy^-aceioxy-benzoesäure (hergestellt gemäß Beispiel 3) werden mit 60 ml (0,8 MoI) frisch destilliertem Thionylchlorid unter Rückflußbedingungen erwärmt, bis kein HCl und SO₂ mehr entwickelt werden. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum mit einer Wasserstrahlpumpe (15 — ?0 mm Hg) abgezogen und schließlich wird der Rückstand im Vakuum von 1 mm Hg destilliert.

Die Fraktion, die zwischen 120 und 123°C destilliert, wird gesammelt und wird beim Abkühlen auf Raumtemperatur fest. Man erhält einen weißen, gelblichen Feststoff, der HCI-Dämpfe entwickelt, wenn er der feuchten Luft ausgesetzt wiH. Die Ausbeute beträgt 27,9 g (61,0% der Theorie); F = 58-59° C.

Analyse für CioHqO,CI:

Berechnet:

C 52,53. H 3.97. CI 15.51:

gefunden:

C 52.48 - 52.60. H 3.89 - 4.02. Cl 15.71 - 1 5,35.

c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N' methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-3-melhoxy-4-acetoxy-benzamid-hydrochlorid

(BROVANEXINE(I.N.N.-WHO)

C 48,44-48,66, H 5,01-5,15, N 4,54-4,55, Br 25,73-25,86, C| 5,7-5,80.

Beispiel 3

a) Herstellung von S-Methoxy^-acetoxy-benzoesäure (O-Acetylvanillinsäure)

67,25 g (0,24 MoI) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Vanillinsäure, im Handel erhältlich) werden mit 81,67 g (0,8 Mol) Essigsäureanhydrid und 0,5 ml konz. H₂SO₄ während 15 Minuten unter Rühren bei 58-60⁰C behandelt Beim Kühlen der Mischung werden 800 ml destilliertes Wasser zugesetzt, so daß die 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoesäure ausfällt.

Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend in 500 ml absolutem Äthanol gelöst; die Lösung wird mit Akiivkohle behandelt, abfiltriert und anschließend wird diese alkoholische Lösung langsam in 2000 ml siedendes Wasser gegossen. Nach dem Kühlen wird ein rein weißer kristalliner Feststoff vom F=147-148°C in einer Ausbeute von 68,6 g (81,6% der Theorie) erhalten. Acidimetrisch bestimmtes _ Äquivalenzgewicht: 210,66 g/Äq (Theorie 210,19 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 209,98 g/Mol (Theorie 210,19 g/Mol).

Analyse für C10H T0O5:

Berechnet: C 57.14, H 4,80;
gefunden: C 5657-57.21. H 4,76-4,7.

Eine Lösung von 56,42 g (0,5 Mol) S. clohexyl-N'-methyltoluol-a^-diamin (hergestellt gemäß der Methode von Beispiel 1) in 500 ml wasserfrei= em Chloroform wird unter Rühren bis zur Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend wird eine Lösung von 38,86 g (0,17 Mol)3-Methoxy-4-acetoxy-benzoyl-chlorid (hergestellt gemäß Beispiel 3b) in 250 ml wasserfreiem Chloroform tugetfopft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine weitere Stunde unter Rückflußbedingurtgen erwärmt, bis sie transparent wird.

Die Lösung wird abkühlen gelassen und anschließend nacheinander mit 5% NaHCO₃,5 n-HC! und schließlich mit uestilliertem Wasser gewaschen, um jede möglichen Spuren nicht umgesetzter Produkte zu entfernen. Es wird anschließend mit wasserfreiem Na₂SO.) getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und das Chloroform wird im Vakuum entfernt. Der erhaltene feste Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Nach zwei Umkristallisationen erhält man 73,7
Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs
F=236-239° C.

Analyse für C₂₄H₂₉O₄N₂Br₂Cl:

Berechnet:

C 47,66, H 4,83, N 4,63, Br 26,42, CI 5,86;
gefunden:

C 47,61-47,68, H 4,79-4,84, N 4,58-4,68
Br 26,39 - 26.44, Cl 5,79 - 5,90.

Beispiel 4

a) Herstellung von 3-Mettu.xy 4-propionoxybenzoesäure(O-Propionyl-vanillinsäure)

67,25 g (0,4 MoI) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure werden mit 101,11g (0,8 MoI) Propionsäureanhydrid ui.d 0.5 ml konz. H₂SO₄ bei 6O⁰C während 20 Minuten unter Rühren behandelt. Nach dem Kühlen werden 1000 ml eiskaltes Wasser zugesetzt und das gewünschte Produkt fällt als weißer Feststoff aus. Die Reinigung erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Man erhält so 74,61 g (83,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Pulvers vom F= 129- 131 C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 225,09 g/Äq (Theorie 224,22 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht 223.91 g/Mol (Theorie 224,22 g/Mol).

AnalysefürCnHiiO₅:

Berechnet: C 58,93, H 5.39;

gefunden: C 58.80 - 58.92. H 5,44 - 5,43.

_Λη b) Herstellung von 3-Methoxy-

4-propionoxy-benzoylchIorid

Nach der in Beispiel 3b beschriebenen Arbeitsweise werden 44,84 g (0,2 Mol) S-Methoxy^-propionoxy-benzoesäure (Beispiel 4) mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 30,6 g (63% der Ausbeute) einer viskosen Flüssigkeit, die praktisch farblos ist und bei 110-115⁰C (immHg) destilliert und HCI-Dämpfe entwickelt, wenn sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.

Analyse fürCnHnO₄CI:

Berechnet:

C 54,45. H 4,57. Cl 14,61:

gefunden:

C 54,30-54,40, H 4,60-4,64, Cl 14,51 - 14.70.

c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-

N'-methyI-N'-methylen)-4.6-dibrom-phenyI]-

S-methoxy^-propionoxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der in Beispiel 3c) beschriebenen Arbeitsweise werden56,42g(0,15Mol)3,5-Dibrom=N^cyclohexyl-N*- methyltöluol-«,2-diamin, hergestellt gemäß Beispiel 1, mit 41,25 g (0,17 MoI) S-Methoxy^-propionoxy-benzoylchlorid, umgesetzt. Auf diese Weise erhält man 72,4 g (80,0% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F=212-214° C.

Analyse
Berechnet:

C 48,53, H 5,05, N 4,53, Br 25,83,Cl 5,73;

gefunden:

C4839-48.61, H 5,02-5,02, N 4,58-4,48,

Br 25,71-25,82, Cl 5,79-5,79.

Beispiel 5

a) Herstellung von 3-Methoxy-4-butyroxybenzoesäure(O-Buiyryl-vanillinsäure)

Nach der in Beispiel 4a) beschriebenen Methode werden 67,25 g (0,4 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure mit 126,55 g (0,8 Mol) Buttersäureanhydrid umgesetzt. Man erhält 69,7 g (73,1% Ausbeute) eines weißen kristallinen Pulvers vom F= 117 — 119°C. Äcidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 239.46 g/Äq (Theorie 238.25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 237.86 g/Mol (Theorie 238,25 g/Mol).

Analyse furC^HnOs:

Berechnet: C 60,50, H 5.92;

gefunden: C 60,49-59,90, H 6,07-5,91.

b) Herstellung von 3-Methoxy-4-butyroxy-benzoylchIorid

Nach der in Beispiel 3b) beschriebenen Arbeitsweise werden 47,65 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-butyroxy-benzoesäure (Beispiel 5) mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 32,9 g (64,2% Ausbeute) einer praktisch farblosen viskosen Flüssigkeit, die bei 105-110°C im Vakuum von 1 mm Hg destilliert und HCI-Dämpfe entwickelt, falls sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.

Analyse für Ci₂Hi₃O₄Cl:

Berechnet:

C 56.15, H 5,10; Cl 13,81;

gefunden:

C 55,97 -56,20. H 5,07-5,18,

Cl 13.72-13,94.

c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-

N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-

S-methoxy^-butyroxy-benzamid-hydrochlorid

75.23 g (0,2 Mol) S^

thyltoluol-a^-diamin (Beispiel 1) werden mit 56,47 g (0,22 Mol) S-Methoxy^-butyroxy-benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 3c) umgesetzt Man erhält so 92,6 g (73,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F= 190-192° C.

Analyse für C₂₆H₃₃O₄N₂Br₂Cl:

Berechnet:

C 4935, H 5,26, N 4,43, Br 25,25, Cl 5,60;

gefunden:

C 4930-4932, H 5,18-53, N 4,48-432,

Br 2539 - 2531, Cl 532 - 5,63.

weißen kristallinen Feststoffs vom F=143-145°C. Äcidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 238,36 g/Äq (Theorie 238,25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargesvicht: 237,92 g/Mol (Theorie 238,25 g/Mol).

Analyse für C12H14O5:

Berechnet: C 60,50, H 5,92;

gefunden: C60,32-60,48, H 5,89-5,94.

b) Herstellung von 3-Methoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid

Gemäß Beispiel 3b) werden 47,65 g (0,2 Mol) 3-Meihoxy-4-isobutyroxy-benzoesäure mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 33,5 g (65,3% Ausbeute) einer fast farblosen viskosen Flüssigkeit, die zwischen 115 und 120°C unter einem Druck von 1 mm Hg destilliert und HCI-Dämpfe entwickelt, wenn sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.

Analyse für Ci₂HjO₄CI:

Berechnet:

C 55,15. H 5.10. Cl 13.81;
gefunden:
C 56,03 - 56,20. H 5,12 - 5,04. Cl 14,03 - 13,97.

c) i-ferstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-

N'-methyI-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-

3-methoxy-4-isobutyroxy-benzamid-hydroch!orid

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 3c) werden 75,23 g (0,2 Mol) S.S-Dibrom-N^-cyclohexyl-N^-methyltolucl-(X,2-diamin (hergestellt gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1) mit 56,47 g (0,22 Mol) 3-Methoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid umgesetzt. Man erhält 103,9 g (82,1% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F=216 - 219° C.

Analyse für C₂₆H₃₃N₂O₄:
Berechnet:

C 49,35, H 5,26, N 4,43, Br 25,25, Cl 5,60;
gefunden:

C 49,23-49,40, H 5,18-5,28, N 4,40-4,46.
Br 25,28 - 2534, CI 5,58 - 5,70.

:- 45 B e i s ρ i e 1 7

a) Herstellung von S-Methoxy^-valerianoxybenzoesäure(O-Valerianylvanillinsäure)

Nach der in Beispiel 4a) beschriebenen Methode werden 33,62 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure mit 7450 g (0,4 Mol) Valeriansäureanhydrid bei 70—80°C während 30 Minuten in Anwesenheit von 0,5 ml konz. H₂SO₄ als Katalysator umgesetzt wobei man 51,3 g (84,6% Ausbeute) eines weißen kristallinen Produkts vom F=I00-102°C erhält Äcidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 253,15 g/Äq (Theorie 252,27 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 25130 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).

Beispiel 6

a) Herstellung von S-Methoxy-^isobutyroxybenzoesäure(O-Isobutyrylvanillinsäure)

Nach der in Beispiel 4a) beschriebenen Arbeitsweise werden 67,25 g (0,4 MoI) S-Methoxy-^hydroxybenzoesäure mit 126,55 g (0,8 Mol) Isobuttersäureanhydrid umgesetzt Man erhält 82,1 g (86,2% Ausbeute) eines

Analyse für Ci₃Hi₆O₅:

Berechnet: C 6130, H 639;

gefunden: C 61,80-61,88, N 63-6,40.

b) Herstellung von 3-Methoxy-4-vaIerianoxy-benzoylchlorid

Nach der in Beispiel 3b) beschriebenen Arbeitsweise werden 37,84 g (0,15 Mol) S-Methoxy-^valerianoxybenzoesäure mit 44 ml (0,6 Mol) Thionylchlorid umge-

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setzt. Man erhält 27,2 g (67,0% Ausbeute) einer praktisch farblosen viskosen Flüssigkeit, die bei 90 —95°C unter einem Druck von I mm Hg destilliert Und HCl-Dämpfe entwickelt, wenn sie feuchter Luft ausgesetzt wird.

AF.iäriyse für C13H15O4CI:

Berechnet:

G 57,68, H5,58₍ Cl 13,10;

gefunden:

C 57.79-57,70, H 5,49-5,59, CI 12,96-13,15.

c) Herstellung von N-[2-(N'-CycIohexyl-

N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyI]-

S-methoxy^-valerianoxy-benzamid-hydrochlorid

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 3c) werden 75,23 g (0,2 Mol) S.S-Dibrom-NKcycIohexyl-N^methyltoiuol-Ä,2-diamin (Beispiel 1) mit 59,bö g J-Methoxy-4-valerianoxybenzoylchlorid umgesetzt. Man erhält 101,7 g (78,6% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F = 201 -203°C.

Analyse KSrC₂₇H₃SN₂O₄Br₂CI:

Berechnet:

C 50,12, H 5.45, N 4,33, Br 24,71. Cl 5,48;

gefunden:

C 50.00-50,20, H 5,38-5,47, N 4,27-4,35

Br 24,71 - 24,74, Cl 5,40 - 5,50.

Obwohl die Arbeitsweise der Beispiele 3 - 7 auf alle in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Produkte angewendet werden kann, können einige dieser Derivate auch ohne Isolierung des 3,5-Dibrom-N^Ä-cyclohexyl-N^-methyltoIuol-a^-diamins, so wie im Beispiel 2d) beschrieben, hergestellt werden. Diese Methode ist einfacher und weniger aufwendig, jedoch sind in allen Fällen die Ausbeuten deutlich niedriger, da das erhaltene Produkt weniger rein ist und eine weitere Reinigung erfordert. Im folgenden sind noch einige Beispiele für diese Arbeitsweise angegeben.

Beispiel 8

a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoesäure

Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Arbeitsweise werden 72,87 g (0,4 Mol) S-Äthoxy^-hydroxy-benzoesäure (erhalten gemäß Beispiel 2) mit 40,71 g (0,44 Mol) Propionylchlorid in Anwesenheit von 31,64 g (0,4 Mol) Pyridin umgesetzt Man erhält so 79,5 g (83,4% Ausbeute) eines kristallinen Pulvers vom F= 145 —147°C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 238,15 g/Äq (Theorie 238,25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 238,42 g/Mol (Theorie 238,25 g/Mol).

Analyse für Ci₂HhOs:

Berechnet: C 60,50, H 5,92;

gefunden: C 60,56 -60,70, H 5,87-5,95.

b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoyIchIorid

Nach der in Beispiel 2c) beschriebenen Arbeitsweise werden 47,60 g (0,2 Mol) 3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoesäure mit 45,82 g (0,22 Mo!) Phosphorpentachlorid umgesetzt. Man erhält 29,4 g (57,2% Ausbeute) eines weißen, sehr leicht gelblichen Feststoffs, der HCl-Dämpfe entwickelt, wenn er der feuchten Luft ausgesetzt wird; F=39 - 41 ° C.

Analyse für Ci₂Ht₃O₄Cl:

Berechnet:

C 56,15, H 5,10, Cl 13,81;

gefunden:

C55,97-56,18, H 5,07-5,17, Cl 13,77-13,82.

c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methyIen)-4,6-dibrom-phenyl]-S-äthoxy^-propionoxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der in Beispiel 2d) beschriebenen Arbeitsweise werden45,50 g(0,11 Molp.S-Dibrom-N^cyclohexyl-N«- methyltoluol-a,2-diamin-hydrochlorid mit 25,66 g (0,1 Mol) S-Äthoxy^-propionoxy-benzylchlorid (Beispiel 19) umgesetzt. Man erhält 29,9 g (47,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F = 232-234° C.

Analyse TUrC₂₆H₃₃N₂O₄Br₂CI:

Berechnet:

C 49,35. H 5,26, N 4,43, Br 25,25. Cl 5,60; gefunden:

C 49,32-49,40, H 5,15-5,30, N 4,36-4,48 Br 24.99-25,30. CI 5,59-5,62.

JO

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Beispiel 9

a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoesäure

Nach der in Beispiel 2b) angegebenen Arbeitsweise werden 54,65 g (0,3 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Beispiel 2) mit 35,16 g (0,33 Mol) Butyrylchlorid in Anwesenheit von 27,73 g (0,33 Mol) Pyridin umgesetzt. Man erhält 63,0 g (83,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F=115-117°C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 253,45 g/Äq (Theorie 252,27 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 251,18 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).

Analyse für Q3H16O5:

Berechnet: C 61,90, H 6,39;

gefunden: C61.79-61.94, H 6,36-6,45

b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoylchlorid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2c) werden 37,84 g (0,15MoI) 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoesäure mit 34,36 g (0,165MoI) Phosphorpentachlorid umgesetzt. Man erhält 273 g (67,2% Ausbeute) eines weißen, sehr leicht gelblichen Feststoffs, der raucht, wenn er feuchter Luft ausgesetzt wird; F=34 -36°C.

55

60 Analyse für C

Berechnet:

C 57,68, H 5,58, Cl 13,10;

gefunden:

C 57,52-57,70, H 5,53 -5,62, Ci 12,97-13,15.

c) Herstellung von N-[2-(N'-CycIohexyl-N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyi]-S-äthoxy-^butyroxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der in Beispiel 2d) beschriebenen Arbeitsweise werden 45.50 g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-N<^I-cycIohexyI-N^a-methyltoluol-a,2-diamin mit 27,07 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoylchIorid umgesetzt Man erhält 33,06 g (51,1% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F=212-214°C.

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25

30

Analyse für C₂₇H₃₅N₂O₄Br₂CI:

Berechnet:

C 5,13, H 5,45, N 4,33, Br 24,70, Cl 5,48;

gefunden:

C 50,25-50,10, H 5,52-5,43, N 4,31-4,36,

Br 24,75-24,8fv Cl 5,44-5,45.

Beispiel 10

a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-isobutyroxy-benzoesäure

Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Arbeitsweise werden 72,87 g (0,4 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Beispiel 2) mit 46,88 g (0,44 Mol) Isobutyrylchlorid in Anwesenheit von 31,64 g (0,4 Mol) Pyridin umgesetzt. Man erhält 78,3 g (77,6% Ausbeute) eines weiSen kristallinen Pulvers vom F= 155 157° C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 253,41 g/Äq (Theorie 252,27 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 251,92 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).

Analyse für C13H16O5:

Berechnet: C 61,90, H 6,39;

gefunden: C 61,87-61,86, H 6,40-6,41.

b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid

50,45 g (0,2 Mol) S-Äthoxy^-isobutyroxy-benzoesäure werden mit 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentachlorid nach der in Beispiel 2c) beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt. Man erhält 35,4 g (65,3% Ausbeute) eines weißen, leicht gelblichen Feststoffes, der HCI-Dämpfe entwickelt, wenn er feuchter Luft ausgesetzt wird. F=50-52°C.

Analyse für C13H15O4CI:

Berechnet:

C 57,68, H 5,58, Cl 12,10;

gefunden:

C 57,74-57,70, H 5,60-5,52, Cl 13,20-13,04

c) Herstellung von N-[2-(N'-CyclohexyI-

N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-

S-äthoxy-^-isobutyroxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2d) werden 45,40 g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-N^a-cyclohexyl-N^Ä-methyltoluol-a,2-diamin-hydrochlorid mit 27,07 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid umgesetzt. Man erhält 33,79 g (52,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F=216-218°C.

Analyse für C₂₇H₃₅N₂O₄Br₂Cl:

Berechnet:

C 50,13, H 5,45, N 433, Br 24,71, Cl 5,48;

gefunden:

C49,98-50,20, H 538-5,51, N 433-438,

Br 24,64-24,88, Cl 5,54-5,43.

Beispiel 11

a) Herstellung von 3-Äthoxy-4-valerianoxy-benzoesäure

Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Methode werden 54,65 g (0,3 Mol) S-Äthoxy-^-hydroxy-benzoesäure (Beispiel 2) mit 39,79 g (033 Mol) Valerianylchlorid in Anwesenheit von 23,73 g (03 Mol) Pyridin

umgesetzt. Man erhält 64,1 g (80,2% Ausbeute) eines weißen kristallinen Pulvers vom F=I 16—118⁰C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 267,48 g/Äq (Theorie 266,29 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 265,89 g/Mol (Theorie 266,29 g/Mol).

Analyse für Ci₄Hi₈O₅:

Berechnet: C 63,15, H 6,81;

gefunden: C 62,94 - 63,30, H 6,90 - 6,73.

b) Herstellung von 3-Äthoxy-4-valerianoxy-benzoyIchlofid

Gemäß der in Beispiel 2c) beschriebenen Arbeitsweise werden 53,26 g (0,2 Mol) S-Äthoxy^-valerianoxybenzoesäure mit 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentanhlorid behandelt. Man erhält 33,9 g (68,3% Ausbeute) einer viskosen, fast farblosen Flüssigkeit, die bei 95-!00⁰C unter einem Druck von 1 mm Hg destilliert und raucht, wenn sie feuchter Luft ausgesetzt wird.

Analyse für Ci₄Hi₇O₄Ci:

Berechnet:

C 59,06, H 6,02, Cl 12,45;

gefunden:

C 58,94-59,02, H 5,97-6,08, Cl 12,47-12,53.

c) Herstellung von N-[2-(N'-Cyclohexyl-

N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-

S-äthoxy^-valerianoxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2d) werden 45,40 g (0,11MoI) 3,5-Dibrom-N«-cyclohexyl-N^a-methyltoluol-a,2-diamin-hydrochlorid mit 28,47 g (0,1 Mol) S-Äthoxy^-valerianoxy-benzoylchlorid umgesetzt. Man erhält 32,8 g (49,6% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom F= 181 - 183° C.

Analyse WrC₂₈H₃₇N₂O₄Br₂Cl:

Berechnet:

C 50,89, H 5,64, N 4,24, Br 24,18, Cl 5,36;

gefunden:

C 50,82-5035, H 5,60-5,61, N 4,22-4,31,

Br 24,08 - 24,22, Cl 5,40 - 5,38.

Die pharmakokinetischen, pharmakologischen und pharmakodynamischen Untersuchungen, die mit zehn in den Beispielen 2 bis 11 beschriebenen Endprodukten durchgeführt wurden, ergaben ähnliche Ergebnisse.

Aus diesem Grunde wird die Anwendung dieser neuen Verbindungen auf dem therapeutischen Gebiet unter Verwendung von N-[-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-

N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl]-3-methoxy-4-acetoxy-benzamid-hydrochlorid als Beispiele veranschaulicht.

1. Pharmakokinetik

Das Produkt wird nach oraler, rektaler und parenteraler Verabreichung gut absorbiert. Beim Kaninchen wird die maximale Plasma-Konzentration zwischen 3 und 4 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht, nach zehn Stunden ist das Produkt praktisch verschwunden. Nach rektaler Verabreichung wird das Maximum zwischen vier und fünf Stunden später &reicht und das Produkt ist nach zehn Stunden nicht feststellbar. Die parenterale Verabreichung bewirkt einen maximalen Blutspiegel nach drei Stunden, acht Stunden nach der Verabreichung wird kein Produkt mehr im Blut gefunden.

40

45

55

60

Brovanexine wird im Prinzip durch die Niere ausgeschieden. 72 Stunden nach der Verabreichung sind 69% durch den Urin ausgeschieden, der Parameter ί Ui (mittlere Zeit der renalen Ausscheidung) rVcist den Wert von 48 Stunden auf.

2. Pharmakologie
a) Mucolytische Wirkung

Die mucolytische Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Methode von B ο y d et al. (S. Pharmacol. Exptl. Therap., 73, 65, 1941; Farmacol Rev., vol. 6521, 1954; Arzneimittel Forsch. 22, 612,1972) bestimmt.

Es wurde gefunden, daß eine direkte Beziehung zwischen der verabreichten Dosis und der mucolytischen Wirkung, gemessen durch Änderung der Viskositat des 5fcr!chia!rnuCuS beim Ksninchen besteht. Ein? intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg vermindert die Visko&kät des Mucus um 50%.

b) Ansteigen des Expektorationsvolumens

Dieser Parameter wurde nach der Methode von E η g e 1 h ο r η et al. (Arzneimittel Forsch. 13,474,1963) bestimmt. Eine intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg beim Kaninchen bewirkt einen Expektorationsanstieg von 275%, bezogen auf das Grundniveau.

3. Pharmakodynamik

Hohe Dosen der neuen Produkte bewirken ein übergangsweises Ansteigen des arteriellen Drucks bei anästhesierten Ratten, ohne feststellbare Modifizierungen der Herzfrequenz oder des EKGs.

Orale Dosierungen von 500 mg/kg bei der Maus bewirken lediglich eine leichte Senkung der spontanen motorischen Aktivität.

4. Akute Toxizität

Die zehn untersuchten Produkte zeigten eine sehr geringe Toxizität. Die folgenden Daten entsprechen den mit Brovanexine gefundenen Ergebnissen.

6. Klinische Untersuchungen

Tier	LD50	LD₅₀	LD50	45
	(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)
	oral	irtrape-	rektal
		ritoneal
Maus	3000	_		50
Ratte	1000	1000	—
Kaninchen	2000	1000	500
Hund	500		—

5. Chronische Toxizität

Untersuchungen der chronischen Toxizität beim Hund, der sechs Monate mit oralen Dosea zwischen 50 und 200 mg/kg pro Tag behandelt wurde (äquivalent zum 50—200fachen der therapeutischen Dosis des Menschen) zeigten, daß das Produkt keinen Einfluß auf das Verhalten, das Körpergewicht oder die hämatischen oder biochemischen Konstanten der behandelten Tiere aufweist.

Im Hinblick auf die Ergebnisse dieser Untersuchungen der akuten und chronischen Toxizität kann geschlossen werden, daß die Produkte praktisch atoxisch sind.

55

60

65 Die mit Brovanexine an Patienten mit akuten oder chronischen Erkrankungen des höheren Respirationstrakts, denen vier orale Dosierungen von 15 mg täglich verabreicht wurden, durchgeführten Untersuchungen bewiesen, daß dieses Produkt eine sehr gute Wirksamkeit aufweist. Seine Verabreichung erzeugt eine r&che Verminderung der Symptomatologie des Prozesses, wobei die mucolytische Wirkung sehr klar hervortritt, nicht lediglich im Anstieg des Volumens des Mucus und in der Verminderung seiner Viskosität, sondern auch in histologischer Hinsicht, da das Produkt dazu geeignet ist, den bereits gebildeten pahtologischen Mucus durch Zerstörung und Verminderung der Anzahl der Mikrofibrillen von Mucin zu denaturalisieren.

Die gastrische und rektale Toleranz des Produkts ist sehr gut; es gnb niemals Schwierigkeiten, die dazu zwangen, die Behandlung zu modifizieren oder zu unterbrechen. Die zur Darlegung der allgemeinen Toleranz des Produkts untersuchten Parameter bewiesen auch die Abwesenheit von sonstigen Nebenwirkungen dieser neuen Verbindungen.

7. Pharmakotechnik

Die vorteilhaften physikochemischen Eigenschaften der neuen Verbindungen erlauben eine sehr weite pharmakotechnische Handhabung. Ihre chemische Stabilität und ihre günstigen organoleptischen Charakteristika ermöglichen die Herstellung flüssiger, sehr gut verträglicher Präparate. Da der Wirkstoff ein Feststoff ist, sind auch feste Präparate wie Suppositorien, Tabletten, Pillen und Hartgelatinekapseln sehr gut verwendbar.

Beispielsweise können die flüssigen Präparate Excipienten wie Sirup, Carboxymethylcellulose und Sorbit (Sorbital) enthalten. Es können auch andere übliche Zusatzstoffe hinzugefügt werden, wie Süßungsmittel und geschmacksgebende Mittel, Konservierungsmittel und antimikrobielle Mittel wie Methyl-p-hydroxy-benzoate und Propyt-p-hydroxybenzoate. Die Excipienten, die in den festen Präparaten verwendet w z.-den können, sind die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Produkte wie Suppositorienmasse, Talcum, Aerosil, Magnesiumstearat oder Lactose.

8. Posologie

Im allgemeinen ist die mittlere Dosis für Erwachsene 1-2 mg/kg Körpergewicht/Tag. Für Kinder kann die halbe Dosierung verabreicht werden. Jedoch können in manchen Fällen, falls notwendig, diese Dosierungen verdoppelt werden.

Als Beispiele werden folgende feste Präparate aufgeführt:

a) Tabletten, Kapseln oder Pillen mit 25 mg des aktiven Prinzips,

b) Suppositorien mit einer Dosierung von 30 mg/Sup. (Erwachsene) und 15 mg/Sup. (Kinder).

Flüssige Präparate:
Sirup, dosiert mit 250 mg/100 ml.

Posologie:

Tabletten, Kapseln und Pillen:

Erwachsene: 3—4 täglich.

Kinder:] -2täglich.

15

Suppositorien:

Erwachsene 1 —3 täglich, dosiert mit 30 mg. Kinder 1 —3 täglich, dosiert mit 15 mg.

Sirup: ₅

Erwachsene: 3 Löffel (jeweils etwa 10 ml) täglich. Kinder: 3 Teelöffel (jeweils etwa 5 ml) täglich.

Claims

Patentansprüche:

1, N-ß-CN'-Cyclohexyl-N'-Methyl-N'-rnethylen- ^B-dlbrom-phenylJ-S-alkoxy-^acyloxy-benzamidhydrochlorid-Derivate der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise umgesetzt, wobei X ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chloratom.

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien erfolgt nach üblichen Methoden. So wird das 3,5-Dibrom-N«- cycIohexyI-Na-methyItoluol-a,2-diamin durch Behandlung des Hydrochlorids des S^-Dibrom-Na-cycIohexyl-Na-methyltoluol-oi^-diamins, das im Handel erhältlich ist, mit einem Alkali hergestellt. Auf ebenfalls bekannte Weise werden die Halogenide der allgemeinen Formel