DE2440596A1

DE2440596A1 - Neue benzamid-derivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2440596A1
Application number: DE2440596A
Authority: DE
Inventors: Barra Emilia Francia; Moga Antonio Carmelo Dr Marin
Original assignee: J Uriach y Cia SA
Current assignee: Noucor Health SA
Priority date: 1973-08-24
Filing date: 1974-08-23
Publication date: 1975-03-27
Also published as: DE2440596C3; FR2259595B1; DE2440596B2; FR2259595A1; GB1432904A

Description

Neue Benzamid-Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zus ammens et zungen^

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die eine niucolytische Wirkung, insbesondere eine excitosekretorische (Vermehrung der Bronchialsekretion) Wirkung besitzen und den Mucus verflüssigen, wodurch diese Verbindungen vorteilhafte therapeutische Anwendungsmöglichkeiten besitzen,,

Die chemische Struktur der erfindungsgernässen Verbindungen entspricht dem N-/2-(N'~Methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl/· 3-alkoxy~4-acyloxy-benzamid-hydrochlorid der folgenden Formel

Er

^CH ₃\ /

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• HCl

worin R₁ eine Alkoxygruppe mit niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe ist und Rp Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht bedeutet.

In den vorstehenden Definitionen bedeutet der Ausdruck "mit niedrigem Molekulargewicht", dass die Gruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome in einer linearen oder verzweigten Kette aufweist.

Gemäss den vorstehenden Definitionen kann Rp beispielsweise eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- oder Valerianylgruppe sein.

Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen, das wie folgt durchgeführt wird:

Das 3,5-Dibrom-N ⁶^ -cyclohexyl-N ^-methyltoluol- Qi,2-diamin der Formel

^VNH₂
Br
wird mit einem Acylhalogenid umgesetzt, das die Reste R₁ und R₂ trägt, das folgende Struktur COX

aufweist, worin X ein Halogenatom ist. Als Acylhalogenide sind insbesondere die Chloride nützlich und beispielsweise können folgende Reste angewendet v/erden:

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O=C-

OCH-

OCOCH-

O=C-

- 3 —

OCH-

OCOCH2CII2CH3

OCOCH₂CH₃

O=C-

o=c-

OCH₂CH₃

OCOCH₂CH₃

O=C-

OCH₂CH₃

OCOCH^ ^CH3 O=C-

OCOCH:

O=C-

OCH₂CH₃

OCOCH₂CH₂CH₃

O=C-

OCH₂CH₃ OCOCH₂CH₂CH₂Ch₃

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Die Herstellung der Ausgangsmaterialien erfolgt nach üblichen Methoden. So wird das 3,5-Dibrom-N ^-cyclohexyl-N^-methyltoluol-06,2-diamin durch Behandlung des 3>5-Dibrom~N⁶^-cyclohexyl ■ N^-methyltoluol- oC,2-diamins, das im Handel erhältlich ist,
mit einem Alkali hergestellt. Auf gleiche Weise werden die Halogenide der Formel „_A

UUa.

durch Behandlung der entsprechenden Carbonsäure mit einem
geeigneten Halogenierungsmittel hergestellt. Die Gruppe R
wird in eine Verbindung der Formel COOH

durch Acylieren mit einem Anhydrid halogenid (RpX) eingebracht.

oder einem Acyl-

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 3>5-Dibrom-N⁰^-cyclohexyl-N -methyltoluol-(^,2-diamin aus seinem Hydrochlorid

41,26.g (0,1 Mol) 3,5-DiDrOm-N^-cyclohexyl-N^-methyltoluol- oC, 2lPhydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 246-248 C (unter
Zersetzung) werden in 300 ml In-NaOH suspendiert und mit drei

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Teilen von 150 ml Benzol extrahiert. Die drei Extrakte werden vereint, mit wasserfreiem Na₂SO- getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei die Temperatur unter 40-45°C gehalten wird. Als Rückstand hinterbleibt eine rot-orange gefärbte, viskose Mischung, die aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird.

Nach zwei oder drei Umkristallisationen.(die Anzahl der Umkristallisationen hängt von der Reinheit des Ausgangsmaterials ab) erhält man das Produkt als weisses kristallines Pulver vom F = 51-53⁰C in einer Ausbeute (Mittel berechnet aus mehreren Ansätzen) von 26,03 g (69% der Theorie).

Analyse: C^H₂₀N₂Br

ber. 44,70% C 5,36% H 7,45% N 42,49% Br gef. 44,71-44,86 C;5,47-5,36% H;7,51-7,42% N; 42,30-42,43%

Br

Beispiel 2

Herstellung von 3-Äthoxy-4-hydroxybenzoesäure (Äthylvanillinsäure )

Eine Lösung von 42,5 g (0,25 Mol) AgNO-* in 250 ml destilliertem Wasser wird unter Rühren mit 11,0 g (0,27 Mol) NaOH, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser, behandelt.

Das Silberoxid, das als schwerer, braun gefärbter Feststoff ausfällt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und gut entwässert. Der feuchte Feststoff wird anschliessend in 500 ml destilliertem Wasser unter ausreichendem Rühren suspendiert und 50,0 g (1,25 Mol) NaOH werden zugesetzt.

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Die Suspension wird auf 55-6O⁰C erwärmt und diese Temperatur wird "beibehalten, während 41,6 g (0,25 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxybenzaldehyd (Äthylvanillin, handelsübliches Produkt) langsam in geringen Anteilen unter Rühren zugesetzt werden. Die Oxydation des Aldehyds zur Säure setzt nach einigen Minuten unter Wärmeentwicklung ein, weshalb der Kolben mit der Reaktionsmischung in ein eiskaltes Wasserbad eingebracht wird, um die Temperatur auf dem gewünschten Niveau zu halten. Nach 20 Minuten wird das während der Umsetzung gebildete metallische Silber abfiltriert und mit warmem destilliertem Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereint und mit einem Schwefeldioxidstrom zwei bis drei Minuten behandelt. Anschliessend wird die Mischung mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2-3 angesäuert. Die 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure fällt als weisser Feststoff aus, der abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen und schliesslich aus Wasser umkristallisiert wird. Er wird im Vakuum bei einer Temperatur unter 50⁰C getrocknet. Man erhält 39»5 g (86,6% Ausbeute) eines weissen kristallinen Pulvers vom F = 166-168⁰C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 182,00 g/Xq (theoretisch 182,18 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 183,14 g/Mol (Theorie 182,18 g/Mol).

Analyse: CgH₁₀O^

ber. 59,34% C 5,53% H
gef. 59,42-59,30% C;5,61-5,53% H

Das als Nebenprodukt dieser Umsetzung erhaltene Silber kann erneut nach Umwandlung in AgNO-, durch Behandlung mit Salpetersäure verwendet werden.

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Beispiel 3

Herstellung von 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoesäure (Ö-Acetylvanillinsäure)

67,25 g (0,24 Mol) 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoesäure (Vanillinsäure", im Handel erhältlich) v/erden mit 81,67 g (0,8 Mol) Essigsäureanhydrid und 0,5 ml konz.HpSO^ während 15 Minuten unter Rühren bei 58-60⁰C behandelt. Beim Kühlen der Mischung werden 800 ml destilliertes Wasser zugesetzt, so dass die 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoesäure ausfällt.

Das so erhaltene Rohprodukt wird anschliessend in 500 ml absolutem Äthanol gelöst; die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und anschliessend wird diese alkoholische Lösung langsam in 2000 ml siedendes Wasser gegossen. Nach dem Kühlen wird ein extrem weisser kristalliner Feststoff vom F = 147-148⁰C in einer Ausbeute von 68,6 g (81,6% der Theorie) erhalten. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalenzgewicht: 210,66 g/Äq (Theorie 210,19 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 209,98 g/Mol (Theorie 210,19 g/Mol).

Analyse C₁₀H₁₀O₅

ber.	4	57	,14% C	,21%	C	4	,80% H	H
gef.	56	,97-57			4	,76-4,7%
Beispiel

Herstellung von 3-Methoxy-4-propionoxy-benzoesäure (O-Propionylvanillinsäure)

67,25 g (0,4 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure werden mit 101,11 g (0,8 Mol) Propionsäureanhydrid und 0,5 ml konz.H

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bei 60 C während 20 Minuten unter Rühren behandelt. Nach dem Kühlen werden 1000ml eiskaltes Wasser zugesetzt und das gewünschte Produkt fällt als weisser Feststoff aus. Die Reinigung erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Man erhält so 74,61 g (83,2% Ausbeute) eines weissen kristallinen Pulvers vom F = 129-131⁰C. Acidimetrisch bestimmtes Aquivalentgewicht: 225,09 g/Äq (Theorie 224,22 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht 223,91 g/Mol (Theorie 224,22 g/Mol).

Analyse CH 0

ber. 58,93% C 5,39% H gef. 58,80-58,92% C 5,44-5,43% H

Beispiel 5

Herstellung von 3-Methoxy-4-butyroxy-benzoesäure (0-Butyrylvanillinsäure)

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode werden 67,25 g (0,4 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure mit 126,55 g (0,8 Mol) Buttersäureanhydrid umgesetzt. Man erhält 69,7 g (73,1% Ausbeute) eines weissen kristallinen Pulvers vom F = 117-119°C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 239,46 g/Äq (Theorie 238,25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 237,86 g/Mol (Theorie 238,25 g/Mol).

Analyse C₁₂H₁^O,-

ber. 60,50% C 5,92% H gef. 60,49-59,90% C 6,07-5,91% H

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Beispiel 6

Herstellung von 3-Methoxy-4-isobutyroxybenzoesäure (O-Isobutyrylvanillinsäure)

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise werden 67,25 g (0,4 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäure mit 126,55 g (0,8 Mol) Isobuttersäureanhydrid umgesetzt. Man erhält 82,1 g (86,2% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 143-145⁰C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 238,36 g/Äq (Theorie 238,25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 237,92 g/Mol (Theorie 238,25 g/Mol).

Analyse C₁ ^^O^

ber. 60,5096 C 5,92% H gef. 60,32-60,48% C 5,89-5,94% H

Beispiel 7

Herstellung von 3-Methoxy-4-valerianoxy-benzoesäure (VaIeriansäure)

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode werden 33,62 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure mit 74,50 g (0,4 Mol) Valeriansäureanhydrid bei 70-80⁰C während 30 Minuten in Anwesenheit von 0,5 ml konz H₂SO^ als Katalysator umgesetzt, wobei man 51,3 g (84,6% Ausbeute) eines weissen kristallinen Produkts vom F = 100-102⁰C erhält. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 253,15 g/Äq (Theorie 252,27 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 251,90 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).

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Analyse

ber. 61,90% C 6,39% H gef. 61,80-61,88% C 6,29-6,40% H

Beispiel 8 Herstellung von 3-Äthoxy-4-acetoxy-ben:goesäure

72,87 g (0,4 Mol) 3-Äthoxy~4-hydroxy~benzoesäure (hergestellt gemäss Beispiel 2) werden in 1000 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst und unter Rühren bis zum Rückfluss erwärmt; anschliessend werden 31»64 g (0,4 Mol) Pyridin zugesetzt und eine Lösung von 34,98 g (0,44 Mol) Acetylchlorid in 200 ml wasserfreiem Äthyläther wird ohne Verzögerung zugetropft. Diese Zugabe muss in etwa 30-45 Minuten erfolgt sein, worauf 1,5 Stunden weitergerührt und unter Rückfluss gehalten wird. Die Mischung wird zur Abkühlung auf Raumtemperatur stehen gelassen und das bei der Umsetzung gebildete Pyridinlry-drochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt.

Der Äthyläther wird im Vakuum bis auf ein geringes Volumen verdampft und nach dem Abkühlen auf 5-10⁰C wird die 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoesäure abfiltriert,mit einer geringen Menge Äthyläther gewaschen und schliesslich gut vom Lösungsmittel befreit.

Das Produkt wird nach der in Beispiel 3 für 3-Methoxy-4-acetoxybenzoesäure beschriebenen Arbeitsweise gereinigt. Man erhält so 72,1 g (80,4% Ausbeute) eines weissen kristallinen Produkts vom F = 151-153 C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 225,03 g/Äq (Theorie 224,22 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 224,12 g/Mol (Theorie 224,22 g/Mol).

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Analyse

ber.	58,	93% C 5,39% H
gef.	58,	81-58,96% C 5,40-5,43% H
Beispiel 9
Herstellung	von	3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoesäure

Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise werden 72,87 g (0,4 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure (erhalten gemäss Beispiel 2) mit 40,71 g (0,44 Mol) Propionylchl'orid in Anwesenheit von 31,64 g (0,4 Mol) Pyridin umgesetzt. Man erhält so 79,5 g (83,4% Ausbeute) eines kristallinen Pulvers vom F = 145-147 C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht; 238,15 g/Äq (Theorie 238,25 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 238,42 g/Mol (Theorie 238,25 g/Mol).

Analyse C₁ pi	*h_ho₃*	,50% C 5,92% H '
ber.	60	,56-60,70% C 5,87-5,95% H
gef.	60
Beispiel 10		3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoesäure
Herstellung	von

Nach der in Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise werden 54,65 g (0,3 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesaure (Beispiel 2) mit 35,16 g (0,33 Mol) Butyrylchlorid in Anwesenheit von 27,73 g (0,33 Mol) Pyridin umgesetzt. Man erhält 63,0 g (83,2% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 115-117⁰C. Acidimetrisch bestimmtes Aquivalentgewicht: 253,45 g/Äq (Theorie

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252,27 g/Ä'q); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 251,18 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).

Analyse C₁₃H₁₅O₅

ber. 61,90% C 6,39% H gef. 61,79-61,94% C 6,36-6,45% H

Beispiel 11 Herstellung von 3-A*thoxy~4-isobutyroxy-benzoesäure

Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise werden 72,87 g (0,4 Mol) 3-Äthoxy~4-hydroxy-benzoesäure (Beispiel 2) mit 46,88 g (0,44 Mol) Isobutyrylchlorid in Anwesenheit von 31,64 g (0,4 Mol) Pyridin umgesetzt. Man erhält 78,3 g (77,6% Ausbeute) eines weissen kristallinen Pulvers vom F = 155-157⁰C. Acidimetrisch bestimmtes Aquivalentgewicht: 253,41 g/Äq (Theorie 252,27 g/Ä'q); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 251,92 g/Mol (Theorie 252,27 g/Mol).

Analyse C₁₃H₁₆O₅

ber. 61,90% C 6,39% H gef. 61,87-61,86% C 6,40-6,41% H

Beispiel 12 Herstellung von 3-A'thoxy-4-valerianoxy-benzoesäure

Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode werden 54,65 g (0,3 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Beispiel 2) mit 39,79 g (0,33 Mol) Valerianylchlorid in Anwesenheit von 23,73 g

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(0,3 Mol) Pyridin umgesetzt. Man erhält 64,1 g (80,2% Ausbeute) eines weissen kristallinen Pulvers vom F = 116-118 C. Acidimetrisch bestimmtes Äquivalentgewicht: 267,48 g/Äq (Theorie 266,29 g/Äq); osmometrisch bestimmtes Molekulargewicht: 265,89 g/Mol (Theorie 266,29 g/Mol).

Analyse C^aH^qO,-

ber.	63	,15% C 6,81% H
gef.	62	,94-63,30% C 6,90-6,73% H
Beispiel 13
Herstellung	von	3-Methoxy-4-acetoxy-benzoylchlorid

42,04 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoesäure (hergestellt gemäss Beispiel 3) werden mit 60 ml' (0,8 Mol) frisch destilliertem Thionylchlorid unter Rückfluss erwärmt, bis kein HCl und SO₂ mehr entwickelt werden. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum mit einer Y/asserpumpe (15-20 mmHg) abgezogen und schliesslich wird der Rückstand im Vakuum von 1 mmHg destilliert.

Die Fraktion, die zwischen 120 und 123°C destilliert, wird gesammelt und wird beim Abkühlen auf Raumtemperatur fest. Man erhält einen weissen, gelblichen Feststoff, der HCl-Dämpfe entwickelt, wenn er der feuchten Luft ausgesetzt wird. Die Ausbeute beträgt 27,9 g (61,0% der Theorie); F = 58-59⁰C.

Analyse C₁₀H₉O^Cl

ber. 52,53% C 3,97% H 15,51% Cl gef. 52,48-52,60% Q-3,89-4,02% H 15,71-15,35% Cl

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Beispiel 14 Herstellung von 3-Methoxy-4-propionoxy-benzoylchlorid

Nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise werden 44,84 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-propionoxy-benzoesäure (Beispiel 4) mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 30,6 g (63% Ausbeute) einer viskosen Flüssigkeit, die praktisch farblos ist und bei 110-115⁰C (1 mmHg) destilliert und HCl-Dämpfe entwickelt, wenn sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.

Analyse C₁₁H₁₁O^Cl

ber. 54,45% C 4,57% H 14,61% Cl gef. 54,30-54,40% C 4,60-4,64% H 14,52-14,70% Cl

Beispiel 15 Herstellung von 3-Methoxy-4-butyroxy-benzoylchlorid

Nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise werden 47,65 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-butyroxy-benzoesäure (Beispiel 5) mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 32,9 g (64,2% Ausbeute) einer praktisch farblosen viskosen Flüssigkeit, die bei 105-110⁰C im Vakuum von 1 mmHg destilliert und HCl-Dämpfe entwickelt, falls sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.

Analyse C₁gHU 0^Cl

ber. 56,15% C 5,10% H 13,81% Cl gef. 55,97-56,20% C 5,07-5,18% H 13,72-13,94% Cl

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Beispiel 16 Herstellung von 3-Methoxy-4-isobutyroxy-benzoesäure

Gemäss Beispiel 13 werden 47,65 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-isobutyroxy-benzoesäure (hergestellt gemäss der in Beispiel 6 beschriebenen Methode) mit 60 ml (0,8 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 33,5 g (65,3% Ausbeute) einer fast farblosen viskosen Flüssigkeit, die zwischen 115- und 12O⁰C unter einem Druck von 1 mmHg destilliert und HCl-Dämpfe entwickelt, wenn sie der feuchten Luft ausgesetzt wird.

Analyse ^SC, ^^O^Cl

ber. 55,15% C 5,10% H 13,81% Cl gef. 56,03-56,20% C 5,12-5,04% H 14,03-13,97% Cl -

Beispiel 17 Herstellung von 3-Methoxy-4-valerianoxy-benzoylchlorid

Nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise werden 37,84 g (0,15 Mol) 3-Methoxy-4-valerianoxy-benzoesäure (Beispiel 7) mit 44 ml (0,6 Mol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 27,2 g (67,0% Ausbeute) einer praktisch farblosen viskosen Flüssigkeit, die bei 90-95⁰C unter einem Druck von 1 mmHg destilliert und HCl-Dämpfe entwickelt, wenn sie feuchter Luft ausgesetzt wird.

Analyse C^H^O^Cl

ber. 57,68% C 5,58% H 13,10% Cl gef. 57,79-57,70% C 5,49-5,59% H 12,96-13,15% Cl '

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Beispiel 18 Herstellung von 3-A*thoxy-4-acetoxy-benzoesäure

44,84 g (0,2 Mol) 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoesäure (hergestellt gemäss Beispiel 8) und 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentachlorid werden gut in einem Kolben vermischt und anschliessend in einem Wasserbad bis zum Rückfluss erwärmt.

Beim Aufhören der Entwicklung von HCl-Dämpfen ist die Reaktionsmischung eine Flüssigkeit, die sich aus dem gewünschten Acylchlorid, gelöst in dem Phosphoroxychlorid, das sich als Nebenprodukt der Reaktion bildet, zusammensetzt. Letzteres wird durch Destillation im Vakuum einer Wasserpumpe (15-20 mmHg) entfernt und schliesslich wird der Rückstand unter einem Druck von 1 mmHg destilliert. Die Fraktion, die zwischen 115 und 120⁰C destilliert, wird gesammelt und wird bei Raumtemperatur fest. Man erhält 30,7 g (63,2.% Ausbeute) eines weiss-gelblichen Feststoffs, der HCl-Dämpfe entwickelt, wenn er der feuchten Luft ausgesetzt wird; F = 34-36⁰C.

Analyse C₁₁H₁₁O^Cl

ber. 54,45% C 4,57% H 14,61% Cl gef. 54,32-54,48% C 4,60-4,59% H 14,71-14,54% Cl

Beispiel 19 Herstellung von 3-A*thoxy-4-propionoxy-benzoylchlorid

Nach der in Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise werden 47,60 g (0,2 Mol) 3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoesäure (Beispiel 9) mit 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentachlorid umgesetzt. Man erhält 29,4 g (57,2% Ausbeute) eines weissen, sehr leicht gelblichen Feststoffs, der HCl-Dämpfe entwickelt, wenn er der feuch-

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ten Luft ausgesetzt wird; F = 39-41⁰C.
Analyse

ber. 56,15% C 5,10% H 13,81% Cl

gef. 55,97-56,18% C 5,07-5,17% H 13,77-13,82% Cl

Beispiel 20 '

Herstellung von 3-Äthoxy-4-butyroxy--benzoylchlorid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 werden 37,84 g (0,15 Mol) 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoesäure (Beispiel 10) mit 34,36 g (0,165 Mol) Phosphorpentachlorid umgesetzt. Man erhält 27,3 g (67,2% Ausbeute) eines weissen, sehr leicht gelblichen Feststoffs, der raucht, wenn er feuchter Luft ausgesetzt wird; F = 34-36°C. . .

Analyse C^^cO^Cl .

ber. 57,68% C 5,58% H 13,10% Cl gef. 57,52-57,70% C 5,53-5,62% H 12,97-13,15% Cl .

Beispiel 21 Herstellung von 3-A'thoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid

50,45 g (0,2 Mol) 3-Äthoxy-4-isobutyroxy-benzoesäure (erhalten gemäss Beispiel 11) werden mit 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentachlorid nach der in Beispiel 18^beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt. Man erhält 35,4 g (65,3% Ausbeute) eines weissen, leicht gelblichen Feststoffs, der HCl-Dämpfe entwickelt, wenn er feuchter Luft ausgesetzt wird. F = 50-52⁰C. ·

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Analyse

ber. 57,68% C 5,58% H 12,10% Cl

gef. 57,74-57,70% C 5,60-5,52% H 13,20-13,04% Cl

Beispiel 22

Herstellung von 3~Äthoxy-4-valerianoxy-benzoylchlorid

Gemäss der in Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise werden 53,26 g (0,2 Mol) 3-Äthoxy-4-valerianoxy~benzoesäure (Beispiel 12) mit 45,82 g (0,22 Mol) Phosphorpentachlorid behandelt. Man erhält 38,9 g (68,3% Ausbeute) einer viskosen, fast farblosen Flüssigkeit, die bei 95-100⁰C unter einem Druck von 1-mmHg destilliert und raucht, wenn sie feuchter Luft ausgesetzt wird.

Analyse C

ber. 59,06% C 6,02% H 12,45% Cl gef. 58,94-59,02% C 5,97-6,08% H 12,47-12,53% Cl

Beispiel 23

Herstellung von N-/2-(N^f-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methylen)~4,6-dibrom-phenyl/^-methoxy^-acetoxy-benzamid-hydrochlorid (BROVANEXINE (I.N.N.-WHO)

Eine Lösung von 56,42 g (0,5 Mol) S^
N^-methyltoluol-06,2-diamin (hergestellt gemäss der Methode von Beispiel 1) in 500 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Rühren bis zur Rückflusstemperatur erwärmt. Anschi is send wird eine'Lösung von 38,86 g (0,17 Mol) 3-Methoxy-4-acetoxy-benzoylchlorid (hergestellt gemäss Beispiel 13) in 250 ml wasserfreiem Chloroform zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktions-

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mischung eine weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt, bis sie transparent wird.

Die Lösung wird abkühlen gelassen und anschliessend nacheinander mit 5% NaHC(X, 5n-HCl und schliesslich mit destilliertem Wasser gewaschen, um jede mögliche Spuren nicht umgesetzter Produkte zu entfernen. Es wird anschliessend mit wasserfreiem NapSO^ getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und das Chloroform wird im Vakuum entfernt. Der erhaltene feste Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Nach zwei Umkristallisationen erhält man 73,7 g (81,2% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 236-239⁰C

Analyse C^H^O^^Br^l

ber. 47,66% C 4,83% H 4,63% N 26,42% Br 5,86% Cl

gef. 47,61 - 4,79 - 4,58 - 26,39 - 5,79 47,68% C 4,84% H 4,68% N 26,44% Br 5,90% Cl

Beispiel 24

Herstellung von N-/2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl/-3-niethoxy-4-propionoxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der in Beispiel 23 beschriebenen Arbeitsweise werden 56,42 g (0,15 Mol) 3,5-Dibrom-N°^-cyclohexyl-N^ot-methyltoluol-06,2-diamin, hergestellt gemäss Beispiel 1, mit 41,25 g (0,17 Mol) 3-Methoxy-4-propionoxy-benzoylchlorid, hergestellt gemäss Beispiel 14, umgesetzt. Auf diese Weise erhält man 72,4 g (80,0% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 212-214⁰C.

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Analyse

ber. 48,53% C 5,05% H 4,53% N 25,83% Br 5,73% Cl

gef. 48,39 - 5,02 - 4,58 - 25,71 - 5,79 -

48,61% C 5,02% H 4,48% N 25,82% Br 5,79% Cl

Beispiel 25

Herstellung von N~/2-(N^>~Cyclohexyl~N^t-methyl~N-methylen)»4'6 dibrom-phenyl/-3-methoxy-4-butyroxy-benzamid~hydrochlorid

75,23 g (0,2 Mol) 3,5-Dibrom-N^o6'-cyclohexyl-N^o6'-methyltoluol-06,2-diamin (Beispiel 1) werden mit 56,47 g (0,22 Mol) 3-Meth oxy-4-butyroxy-benzoylchlorid (Beispiel 15) nach der Arbeitswelse von Beispiel 23 umgesetzt. Man erhält so 92,6 g (73,2% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 190-192⁰C.

Analyse

ber. 49,35% C 5,26% H 4,43% N 25,25% Br 5,60% Cl gef. 49,30 - 5,18 - 4,48 - 25,39 - 5,52 -

49,32% C 5,24% H 4,32% N 25,31% Br 5,63% Cl

Beispiel 26

Herstellung von N-/2-(N^t-Cyclohexyl-N^t-methyl-N^t-methylen)-4,6 dibrom-phenyl/^-methoxy^-isobutyroxy-benzamid-hydrochlorid

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 23 werden 75,23 g (0,2 Mol) 3,5-Dibrom-N ^-cyclohexyl-N °^-methyltoluol- 06,2-diamin (hergestellt gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1) mit 56,47 g (0,22 Mol) 3-Methoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid (Beispiel 16) umgesetzt. Man erhält 103,9 g (82,1% Ausbeute) eines weissen

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kristallinen Feststoffs vom F = 216-219°C.

Αλλο"! "TTOD C* ΐ-Τ W O ·

ber. 49,35% C 5,26% H 4,43% N 25,25% Br 5,60% Cl gef. 49,23 - 5,18 - 4,40 - 25,28 - 5,58 -

49,40% C 5,28% H 4,46% N 25,34% Br 5,70% Cl

Beispiel 27

Herstellung von N-/2-(N'-Cyclohexyl-N^t-methyl-N^t-methylen)-4,6 dibrom-phenyl/^-methoxy^-valerianoxy-benzamid-hydrochlorid

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 23 werden 75,23 g (0,2 Mol) 3,5-Dibrom-N ^-cyclohexyl-N^-methyltoluol- o£,2-diamin (Beisp.1 )mit 59,60 g 3-Methoxy-4-valerianoxy-benzoylchlorid (Beispiel 17) umgesetzt. Man erhält 101,7 g (78,6% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 201-203°C.

Analyse C₉₇H,,-N₉C

ber.	50	,12%	C	5	,45%	H	—	H	4,	33%	N	•	N	24,	71%	Br	5	,48%	Cl
gef.	50	,00 -		5	,38	4,	27 -	24,	71 -		5	,40 -
	50	,20%	C	5	,47%	4,	35%	24,	74%	Br	5	,50%	Cl

Obwohl die Arbeitsweise der letzten fünf Beispiele auf alle in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Produkte angewendet werden kann, wurde auch versucht, einige dieser Derivate ohne Isolieren des 3,5-Dibrom-N⁵^-cyclohexyl-N "^-methyltoluol-<£,2-diamins herzustellen. Diese Methode ist einfacher und weniger aufwendig, jedoch sind in allen Fällen die Ausbeuten deutlich niedriger, da das erhaltene Produkt weniger rein ist und eine weitere Reinigung erfordert. Im folgenden sind einige Beispiele für diese Arbeitsweise angegeben.

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Beispiel 28

Herstellung von N-/2-(N'-Cyclohexyl--N^!--methyl~N^f-methylen)-4,6-dibrom-phenyl/--5-äthoxy-4-acetoxy-benzamid-hydrochlorid

45,40 g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-N^ot-cyclohexyl-N^eC-methyltoluolo6-, 2-diamin werden in 300 ml In-NaOH suspendiert und die Mischung wird mit drei Teilen von 150 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden vereint, mit wasserfreiem NapSO^ getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Diese Lösung wird unter Rühren zu 24,27 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-acetoxy-benzoyl-Chlorid (Beispiel 18), gelöst in 150 ml wasserfreiem, siedenden Benzol? getropft. Bei beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde unter Sieden gehalten.

Wenn die Lösung abkühlt, fällt das N-/2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methylen)-4,6~dibrom~phenyl/-3-äthoxy-4-acetoxybenzamid-hydrochlorid als gelblich-kristalliner Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Rohprodukt wird gut mit wasserfreiem Benzol gewaschen, anschliessend mit Äthyläther und schliesslich aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Die Anzahl der erforderlichen Umkristallxsationen hängt von der Reinheit des Rohprodukts ab. Man erhält so 26,5 g (42,8% Ausbeute) eines völlig weissen, kristallinen Feststoffs vom F = 235-237⁰C.

Analyse C₂EH^₁N₂O^Br₂Cl

ber. 48,53% C 5,05% H 4,53% N 25,83% Br 5,73% Cl

gef. 48,44 - 5,01 - 4,54 - 25,73 - 5,73 -

48,66% C 5,15% H 4,55% N 25,86% Br 5,80% Cl

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Beispiel 29

Herstellung von N- /Z- (N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl/-3-äthoxy-4-propionoxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise werden 45,40 g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-N^-cyclohexyl-N^b^-methyltoluol-0^,2-diamin-hydrochlorid mit 25,66 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-propionoxy-benzoylchlorid (Beispiel 19) umgesetzt. Man erhält 29,9 g (47,2% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 232-234⁰C.

Analyse

ber. 49,35%.C 5,26% H 4,43% N 25,25% Br 5,60% Cl

gef. 49,32 - 5,15 - 4,36 - 24,99 - 5,59 - <

49,40% C 5,30% H 4,48% N 25,30% Br 5,62% Cl

Beispiel 30

Herstellung von N-/2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methylen)-4 _r 6-dibrom-phenyl/-3-äthoxy-4-butyroxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise werden 45,40 g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-N^-cyclohexyl-N^-methyltoluol-0^,2-diamin mit 27,07 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-butyroxy-benzoylchlorid (Beispiel 20) umgesetzt. Man erhält 33,06 g (51,1% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 212-214⁰C.

Analyse C₂yH,cN₂0^₂

ber. 5,13% C 5,45% H 4,33% N 24,70% Br 5,48% Cl

gef. 50,25 - 5,52 - 4,31 - 24,75 -' 5,44 - .

50,10% C 5,43% H 4,36% N 24,80% Br 5,45% Cl

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Beispiel 31

Herstellung von N-/2-(N*-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dit)rom-phenyl/-3-äthoxy~4~isobutyroxy-benzamid--hydrochlorid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 28 werden 45_f4O g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-N^ - cyclohexyl~N^-methyltoluol-o^,2-diamin-hydrochlorid mit 27,07 g (0,1 Mol) 3-Äthoxy-4-isobutyroxy-benzoylchlorid (Beispiel 21) umgesetzt. Man erhält 33,79 g (52,2% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 216-218⁰C.

Analyse C^H^c^O^Br^l

ber. 50,13% C 5,45% H 4,33% N 24,71% Br 5,48% Cl

gef. 49,98 - 5,38 - 4,33 - 24,64 - 5,54 - · 50,20% C 5,51% H 4,38% N 24,88% Br 5,43% Cl

Beispiel 32

Herstellung von N-/2-(N'-Cyclohexyl-N'-methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl/-3-äthoxy-4-valerianoxy-benzamid-hydrochlorid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 28 werden 45,40 g (0,11 Mol) 3,5-Dibrom-N⁰^-cyclohexyl-N^-methyltoluol-c^ ,2-diamin-hydrochlorid mit 28,47 g (0,1 Mol) S-Äthoxy^-valerianoxy-benzoylchlorld (Beispiel 22) umgesetzt. Man erhält 32,8 g (49,6% Ausbeute) eines weissen kristallinen Feststoffs vom F = 181-183°C.

Analyse

ber. 50,89% C 5,64% H 4,24% N 24,18% Br 5,36% Cl

gef. 50,82 - 5,60 - 4,22 - 24,08 - 5,40 -

50,95% C 5,61% H 4,31% N 24,22% Br 5,38% Cl

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Die pharmakokinetischen, pharmakologischen und pharmakodynamischen Untersuchungen, die mit den zehn in den Beispielen bis 32 beschriebenen Produkten durchgeführt wurden, ergaben ähnliche Ergebnisse.

Aus diesem Grunde wird die Anwendung dieser neuen Verbindungen auf dem therapeutischen Gebiet unter Vervrendung von N-/2-(N'-Cyclohexyl-N' -methyl-N' -methyl en) ~4,6-dibrom-phenyl/-3-methoxy-4-acetoxy-benzamid-hydrochlorid BROVANEXINE (I.N.N. - WHO) als Beispiele veranschaulicht.

1. Pharmakokinetik

Das Produkt wird nach oraler, rektaler und parenteraler Verabreichung gut absorbiert. Beim Kaninchen wird die maximale plasmatische Konzentration zwischen 3 und 4 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht und nach zehn Stunden ist das Produkt praktisch verschwunden. Nach rektaler Verabreichung wird das Maximum zwischen vier und fünf Stunden später erreicht und das Produkt ist nach zehn Stunden nicht feststellbar. Die parenterale Verabreichung bewirkt maximale hämatische Spiegel nach drei Stunden und acht Stunden nach der Verabreichung wird kein Produkt im Blut gefunden.

Brovanexine wird im Prinzip durch die Niere ausgeschieden. 72 Stunden nach der Verabreichung sind 69% durch den Urin entfernt, der Parameter tw (mittlere Zeit der renalen Ausscheidung) weist den Wert von 48 Stunden auf.

2. Pharmakologie

a) Mucolytische Wirkung:

Die mucolytische Wirkung der neuen erfindungsgemässen Ver-

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• bindungen wurde nach der Boyd-Methode (S.Pharmacol.Expti. Therap., 73, 65, 1941; Farmacol Rev., vol.6521, 1954; Arzneimittel Forsch.22, 612, 1972) bestimmt.

Es wurde gefunden, dass eine direkte Beziehung zwischen der verabreichten Dosis und der mucolytischen Wirkung, gemessen durch Änderung der Viskosität des Bronchialmucus beim Kaninchen besteht. Eine intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg vermindert die Viskosität des Mucus um 50%.

b) Ansteigen des Expektorationsvolumens:

Dieser Parameter wurde nach der Engelhorn-Methode (Arzneimittel Forsch.13, 474, 1963) bestimmt. Eine intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg beim Kaninchen bewirkt einen Expektorationsanstieg von 275%, bezogen auf das Grundniveau.

3. Pharmakodynamik

Hohe Dosen der neuen Produkte bewirken ein übergangsweises Ansteigen des arteriellen Drucks bei anästhesierten Ratten, ohne feststellbare Modifizierungen der Herzfrequenz oder des EKGs.

Orale Dosierungen von 500 mg/kg bei der Maus bewirken lediglich eine leichte Senkung der spontanen motorischen Aktivität,

4. Akute Toxizität

Die zehn untersuchten Produkte zeigten eine sehr geringe Toxizität. Die folgenden Daten entsprechen den mit Brovanexine. gefundenen Ergebnissen.

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Tier LD₅₀ (mg/kg) LD₅₀ (mg/kg) LD₅₀ (mg/kg) oral intraperitoneal rektal

Maus	>3OOO	> 1000
Ratte	>1OOO	J> 1000
Kaninchen	;>2000
Hund	> 500

500

5. Chronische Toxizität

Untersuchungen der chronischen Toxizität beim Hund, der sechs Monate mit oralen Dosen zwischen 50 und 200 mg/kg pro Tag behandelt wurde (äquivalent zum 50-200fachen der therapeutischen Dosis des Menschen) zeigten, dass das Produkt keinen Einfluss auf das Verhalten, das Körpergewicht oder die hämatischen oder biochemischen Konstanten der behandelten Tiere aufweist.

Im Hinblick auf die Ergebnisse dieser Untersuchungen der akuten und chronischen Toxizität kann geschlossen werden, dass die Produkte praktisch atoxisch sind.

6. Klinische Untersuchungen

Die mit Brovanexine an Patienten mit akuten oder chronischen Vorgängen des höheren Respirationstrakts, denen vier orale Dosierungen von 15 mg täglich verabreicht wurden, bewiesen, dass dieses Produkt eine sehr gute Wirksamkeit aufweist. Seine Verabreichung erzeugt eine rasche Verminderung der Symptomatologie des Prozesses, wobei die mucolytische Wirkung sehr klar hervortritt, nicht lediglich im Anstieg des Volumens des Mucus und . in der Verminderung seiner Viskosität, sondern auch in histolor gischem Grad, da das Produkt dazu geeignet ist, den bereits gebildeten pathologischen Mucus durch Zerstörung und Verminderung der Anzahl der Mikrofibrillen von Mucin zu denaturalisieren.

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Die gastrische und rektale Toleranz des Produkts ist sehr gut; es gab niemals Schwierigkeiten, die dazu zwangen, die Behandlung zu modifizieren oder zu unterbrechen. Die zur Darlegung der allgemeinen Toleranz des Produkts untersuchten Parameter bewiesen auch die Abwesenheit von allgemeinen Wirkungen dieses neuen aktiven Prinzips.

7. Pharmakotechnik

Die vorteilhaften physikochemischen Eigenschaften der neuen Verbindungen erlauben eine sehr weite pharmakotechnische Handhabung. Ihre chemische Stabilität und ihre günstigen organoleptischen Charakteristika ermöglichen die Herstellung flüssiger, sehr gut verträglicher Zusammensetzungen. Da das aktive Prinzip ein Feststoff ist, sind auch feste Zusammensetzungen wie Suppositorien, Tabletten, Pillen und harte Gelatinekapseln sehr adäquat.

Beispielsweise können die flüssigen Zusammensetzungen Excipienten wie Sirup, Carboxymethylcellulose und Sorbit (Sorbital) enthalten. Andere nützliche Produkte können zugesetzt werden, um die Lösungen oder Suspensionen zu vervollständigen, wie Süssungsmittel und geschmacksgebende Mittel und auch Mittel zur Konservierung und antimikrobielle Mittel wie Methyl-p-hydroxybenzoate und Propyl-p-hydroxybenzoate. Die Excipienten, die in den festen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind auch üblicherweise für diesen Zweck verwendete Produkte. So können für die Suppositorien das »Lafabril M/2130 CS" (Gattefosse) und das "Supocire B-M" (Gattefoss6) verwendet werden. Für andere feste Zusammensetzungen, Tabletten, Pillen und Kapseln, können Excipienten wie die folgenden, beispielsweise verwendet werden: Talcum, "Aerosil", Magnesiumstearat oder Lactose.

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8. Posologie

Im allgemeinen ist die mittlere Dosis für Erwachsene 1-2 mg/kg Körpergewicht/Tag. Für Kinder kann die halbe Dosierung verabreicht werden. Jedoch können in manchen Fällen, falls notwendig, diese Dosierungen verdoppelt werden.

Als Beispiele werden folgende feste Zusammensetzungen aufgeführt:

a) Tabletten, Kapseln oder Pillen mit 25 mg des aktiven Prinzips.

b) Suppositorien mit einer Dosierung von 30 mg/Sup. (Erwachsene) und 15 mg/Sup. (Kinder).

Flüssige Zusammensetzungen:
Sirup, dosiert mit 250 mg/100 ml.

Posologie:

Tabletten, Kapseln und Pillen:
Erwachsene: 3-4 täglich
Kinder: 1-2 täglich

Suppositorien:

Erwachsene 1-3 täglich, dosiert mit 30 mg. Kinder 1-3 täglich, dosiert mit 15 mg

Sirup:

Erwachsene: 3 Löffel (jeweils etwa 10 ml) täglich Kinder: 3 Teelöffel (jeweils etwa 5 ml) täglich.

Die vorstehenden Ausführungen sollen lediglich Beispiele zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung darstellen.

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Claims

Patentansprüche

1. Neue N-/2-(N^l-Methyl-N'-methylen)-4,6-dibrom-phenyl/-3-alkoxy-4-acyloxy~benzamid-hydrochlorid-Derivate der allgemeinen Formel

Br

. HCl

worin FL eine Alkoxygruppe mit niedrigem Molekulargewicht ist und R₂ Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit niedrigem Molekulargev/icht bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Produkte gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,5-Dibrom-N^-cyclohexyl-N^-methyltoluol- bc, 2-diamin oder eines seiner Salze mit Mineralsäuren, insbesondere das Hydrochlorid, mit einem geeigneten Acylhalogenid, das die Substituenten FL. und R₂ trägt, in einem nicht polaren organischen Lösungsmittel umsetzt.

3. Arzneimittel, enthaltend die Produkte gemäss Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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4. Arzneimittel gemäss Anspruch 3 zur oralen Verabreichung

in festen oder flüssigen Zusammensetzungen mit einer mittleren Dosierung von 1 bis 3 mg aktives Prinzip/kg.. Körpergewicht/Tag.

5. Arzneimittel gemäss Anspruch 3 zur rektalen Verabreichung mit einer mittleren Dosierung gemäss Anspruch 4. -

6. Arzneimittel mit mucolytischer Wirkung gemäss einem der Ansprüche 3, 4 oder 5 zur Behandlung von Erkrankungen des oberen Respirationstraktes.

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