DE3005359A1 - O-alkoxycarbonylphenyl-ester der flufenaminsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
O-alkoxycarbonylphenyl-ester der flufenaminsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
Dipl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
DlpL-lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL
DlpL-lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL
TELEFON: C089, ^2* SiEGPR.EDSTRASSE 8
335025 8000 MÜNCHEN 40
79-OT 12-E
Case: 949
Case: 949
SIMES S.p.A. Via Bellerio 41
Milano / It^Iy
O-Alkoxycarbony!phenyl-ester der Flufenaminsäure,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
030067/0601
Die vorliegende Erfindung betrifft Ester der Flufenaminsäure mit Alkylsälicylaten der allgemeinen Formel M) in der R eine
Alkylgruppe darstellt, die insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist.
(D
CF.
Die Flufenaminsäure der Formel (2) ist ein bekanntes entzündungshemmendes,
nicht steroides Arzneimittel, sie gehört zur Gruppe der entzündungshemmenden Phenamaten, die die Struktur von
N-substituierten Arylanthranylsäuren auf v/eist.
COOH
Dabei können ein oder beide Phenylringe noch substituiert sein;
die Flufenaminsäure ist dabei die am meisten untersuchte und verwendete Säure dieser Arzneimittelgruppe.
Es wurden bisher jedoch nicht nur die Arylanthranylsäuren, sondern
auch ihre Ester auf ihre pharmakologisehen Eigenschaften
untersucht; z.B. die Alkenyl- und Alkanylester (japanische Anmeldung Nr. 53/141 233), die Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylester
(DE-PS Nr. 1 939 112) und die Ester mit bestimmten Diolen (GB-PS Nr. 1 199 386). Die Ester, die den Gegenstand der vorliegenden
Erfindung darstellen, bilden eine besondere Gruppe von Phenamatestern, da sie in einem einzigen Molekül die Strukturelemente von
Phenamaten (Flufenaminsäure) und Salizylaten enthalten.
030067/0801
BAD ORIGINAL
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Ester gemäß Formel (1), das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein der Flufenaminsäure entsprechendes Isatinanhydrid der Formel (3) mit einem Alkylsalicylat
der Formel (4), in der R eine Alkylgruppe darstellt,die vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatom enthält,umsetzt.
C OOR
COOR
(3)
Die Reaktion kann in einem geeigneten, nicht reaktiven Lösungsmittel
erfolgen oder einfach durch direktes Erhitzen der beiden Verbindungen. Dabei kann man zweckniäßigerweise den Vorteil
des niedrigen Schmelzpunktes und des guten Lösungsvermögens der Alkylsalicylate ausnutzen. Man kann äquimolare Mengen der
Reaktionsteilnehmer verwenden oder einen Überschuß an Alkylsalicylat, welches wegen seiner leichten Destillierbarkeit von der
Reaktionsmischung abgetrennt und nach der Reaktion wiedergewonnen werden kann.
Es wurde festgestellt, daß die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Substanzen besonders günstige pharmakologische
Eigenschaften aufweisen, die höher sind als die therapeutischen Eigenschaften der beiden aktiven Ausgangsmaxerialien und in
dieser Weise auch nicht vorhersehbar waren, Sie übernehmen die Wirkungen der Phenamate und insbesondere der Flufenaminsäure
030067/0601
BAD ORIGINAL
Υ (ο
und die der Salicylate und der Akylsalicylate, während gleichzeitig
ihre toxikologischen Eigenschaften besser sind als die der Phenamate und der Salicylderivate.
So wurde zum Beispiel die akute Toxizität per os des Esters
der Flufenaminsäure mit Methylsalicylat (N-m-Tri±luormethylphenylanthranylat
des o-Methoxy-carbony!phenol,(Formel (1) R=CH.,) im folgenden Verbindung I genannt.. 1 oi der Maus
im Vergleich zur Flufenaminsäure, zum Methylsnlicylat und zu
einer äquimolekularen Mischung von Flufenaminsäure und Methylsalicylat
bestimmt. Dabei wurden wasserhaltige Suspensionen der geprüften Substanzen verabreicht und die Ergebnisse der
Tabelle 1 zeigen, dai3 die Verbindung I wesentlich weniger
toxisch ist als die Vergleichssubstanzen und ihre Mischung.
Auch bei der Ratte war die Toxizität der Verbindung I sehr gering (4500 mg/kg).
Die entzündungshemmende Aktivität beim Ödem aus Karragenin war dagegen hoch und nach Molardosen bemessen gleich der der Flufenaminsäure
und höher als die des Methylsalicylats und der äquimolekularen Mischung von Methylsalicylat und Flufenaminsäure
(Tabelle 2).
Das Odem wurde herbeigeführt, indem eine Stunde nach
oraler Verabreichung der Substanzen das Karragenin (0,1 ml Suspension zu 1% in physiologischer Kochsalzlösung) in die Fusssohlenaponeurose der hinteren Pfo
te der Ratte eingespritzt wurde; die Hemmung des Odems wurde 3bis 4 Stunden nach der Karragenineinspritzung
entsprechend der Volumendifferenz der Pfote vor und nach der Einspritzung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe
bewertet.
In einer anderen Experimentenreihe wurde die Wirksamkeit
der Verbindung I am Karrageninödem bei der Ratte
030067/0001
BAD ORIGJNAt
im Vergleich zu Acetylsalicylsäure,Phenylbutazon und
Aspirin bewertet; in diesem Fall wurde in die rechte Hinterpfote 0,1 ml 1%iger Karrageninlösung in
physiologischer Kochsalzlösung eingespritzt, während die linke Hinterpfote mit einer Einspritzung von Koch
salzlösung behandelt wurde.
Die Volumendifferenz zwischen den beiden Pfoten wurde mit den Werten einer Kontrollgruppe verglichen. Auch
in diesem Fall wurde das Karragenin eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Substanzen in wasserhaltiger
Suspension eingespritzt; das Odem wurde 3 Stunden nach dem Karragenin bewertet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 wiedergegeben; die Wirksamkeit erscheint höher als die von Aspirin
und Phenylbutazon und geringer als die von Indomethazin.
Die Verbindung I wurde ebenfalls als Adjuvans bei der Arthritis der Ratte geprüft, und zwar in zwei verschiedenen
Untersuchungsmodellen.
Im ersten Fall, bei einer sich entwickelnden Arthritis (Tabelle 4), wurdenfür jede Dosis Gruppen von
sechs Lewis-Ratten benutzt; eine Gruppe wurde als Kontrollgruppe behalten, über einen Zeitraum von 14
Tagen vom Tag der Einimpfung des Adjuvans (0,3 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 ml Mineralöl) in die
Fusssohle der hinteren rechten Pfote an wurden Suspensionen der geprüften Verbindungen verabreicht.
030087/0601
Die Körpergewichte und das Volumen beider Pfoten wurden am" 3. und 14. Tag gemessen; die Körpergewichte
galten als Anhaltspunkt für die Toxizität; die Volumen der Pfoten wurden für die prozentuale Hemmung der
Anschwellung, die durch die Adjuvansarthritis hervorgerufen wurde, verwendet (vgl. D. Walz u.a., J.Pharmacol.
Exper.Therap., 178, 223,1971).
Die Daten der Tabelle 4 zeigen eindeutig die starke hemmende Wirkung der Verbindung I in diesem Versuchsmodell.
.Gleichzeitig war die Gewichtszunahme der Ratten normal, was die geringe Toxizität beweist.
Im zweiten Modell der Adjuvansarthritis wurden die Wirkungen der Substanzen bei der schon seit 14 Tagen
fortgeschrittenen Krankheit untersucht. Die Substanzen wurden vom 14. bis zum 18. Tag täglich an Gruppen
von 6 Ratten für jede Dosis verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 wiedergegeben. Auch in diesem
Versuch ist die Verbindung I aktiver als ACetylsaliCylsäure und als Phenylbutazon. Ausserdem wurde
die Eigenschaft der Verbindung untersucht, das Magengewebe der Ratte anzugreifen.
Die Substanzen wurden in wasserhaltigen Suspensionen verabreicht, und die Tiere wurden nach 4 oder 24 Stunden
getötet. Die Mägen wurden dann entfernt, geöffnet, in fliessendem Wasser gespült und untersucht.
Für die Untersuchung nach 24 Stunden wurde die folgende Punkteskala verwendet (Tabelle 6):
0 = keine Verletzung oder Blutung
1 = 1 oder 2 leichte Verletzungen mit Blutung
2 = einige leichte Verletzungen mit Blutung
030067/0601
3 = einige Verletzungen mit Blutung
4 = sehr schwere Verletzungen mit Blutung.
Für jede Dosis wurden 3 Ratten verwendet und dann wurden die Punkte zusammengezählt.
Für die 4-Stunden-üntersuchung (Tabelle 7) wurde die folgende Punkteskala zur Bewertung der Blutungen herangezogen:
,
0 = kein Bluten
1=1 oder 2 Stellen leichten Blutens
2 = einige Stellen leichten Blutens
3 = einige Blutungen
4 = sehr schwere Blutungen.
Auch hier wurde die Summe der Punkte von 3 Ratten pro Dosis wiedergegeben.
Man kann die Schlussfolgerung ziehen, dass in beiden Proben die Verbindung I sich als weit weniger geschwürerregend
erwiesen hat als das Indomethazin und die Acetylsalicylsäure.
Die Substanzen, die den Gegenstand dieser Erfindung darstellen, haben folglich eine erhebliche pharmakologische
Wirksamkeit als Entzündungshemmer bewiesen, während ihre Toxizität und die Eigenschaft, Magenirritationen hervorzurufen
weit unter denen der Vergleichsarzneimittel liegen.
Es kann deshalb die Möglichkeit ihrer klinischen Verwendung in Betracht gezogen werden, und zwar als Therapie bei Entzündungen
verschiedenen Ursprungs, insbesondere traumatischen (auch thermischen und Strahlungs-) Ursprungs,
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durch Infektionen und Rheuma und bei den anderen Indikationen der nicht steroiden Entzündungshemmer, da
die therapeutischen Eigenschaften der Phenamate und der Salicyl- und Akylsalicylderivate nicht nur kombiniert,
sondern verstärkt auftreten. Deshalb kann eine wertvolle klinische Verwendung in allen Tromboseformen
vorausgesehen werden, durch eine Wirkung auf die Aggregation und Adhäsion der Blutplättchen.
Zu diesem Zweck können die Substanzen ausser in den Formen für die orale Verabreichung wie Tabletten,
Kapseln, Dragees, Suspensionen u.dgl. auch in Form für rektale Verabreichung formuliert werden, sodass
sie eine systemische Wirkung oder eine topische Wirkung ausüben, oder auch in Form von Vaginalzapfen,
oder in anderen Formen für topische Verwendung wie Pomaden, Cremes, Sticks zum Einreiben auf der Haut,
vorbehahdelte Pflaster und ähnliches.
In den pharmazeutischen Formeln werden die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen
mit geeigneten Bindemitteln nach der gängigen Technik für die Herstellung derartiger Präparate
verbunden.
In den Formeln für systematischen Gebrauch werden die Substanzen in Dosen zwischen 100 mg und 1 g gehalten,
in den topischen Formeln in Konzentrationen zwischen 5 und 50%.
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TABELLE NR »
Akute Toxizität bei der Maus per os
Mischung von und Flufen- |
mg/kg | Dosis irMol/mk |
|
Verbindung 1 | 9500 | 22.8 | |
Flufenaminsäure | 875 | 3.1 | |
Methylsalicylat | 1155 | 7.6 | |
Äquimolekulare Methylsalicylat aminsäure |
922 | 2.13 (von ieder Komponente) |
|
TABELLE NR. 2
Dose für orale Einnahme, die das Karrageninödem in der Rattenpfote zu 50% hemmt
Mischung von | mg/kg | Dosis | |
und Fluf en- | 176 | mMol/kg | |
Verbindung I | 112 | 0.42 | |
Flufenaminsäure | 289 | 0.40 | |
Methylsalicylat | 1 .9 | ||
Äquimolekulare | |||
Methylsalicylat | 394 +) | ||
aminsäure | 0.91 (von jeder Komponente) |
||
+) bei 394 mg/kg betrug die Hemmung 35%
030067/0601
TABELLE NR. 3
Hemmung des Karrageninödems bei der Ratte (Vergleich
mit Acetylsalicylsaure, Aspirin, Phenylbutazon)
Dosis mg/kg Hemmung
Verbindung I | 50 | 52 |
25 | 42 | |
10 | 34 | |
5 | 21 | |
1,5 | 24 | |
1 | 0 | |
Acetylsalicylsaure | 200 | 43 |
100 | 35 | |
50 | 12 | |
Phenylbutazon | 50 | 34 |
Indomethazin | 5 | 40 |
30 (näherungsweise)
8 mg/kg
N.B. ED ^n ist die Dosis; der eine 30%ige Hemmung
entspricht.
03 0067/0 601
BAD ORIGlNAl
TABELLA NR. 4
Durch ein Adjuvans hervorgerufene Arthritis in der Entwicklung
Dosis Volumen der Pfote
Hemmung %
mg/kg gespritzte ungespritzte gespritzte ungeapritzte
Pfote Pfote Pfote Pfote (3. Tag) (14.Tag) (3.Tag) (14.Tag)
Veränderung
% Körpergewicht
3.Tag 14.Tag
3006 | Verbindung I | 25 10 |
1.79 1.53 |
1 .67 1.47 |
36 53 |
35 47 |
|
^ | 5 | 1.50 | 1 .64 | 48 | 10 | ||
σ | |||||||
co σ |
Acety!salicylsäure | 200 | 1 .53 | 1.26 | 40 | 63 | |
—» | 100 | 1 .65 | 1 .49 | 30 | 33 | ||
CD | Phenylbutazon | 25 | 1.66 | 1 .52 | 39 | 42 | |
O O η- |
Indomethazin | 1 | 1 .63 | 1 .55 | 39 | 32 | |
Ω Z |
Kontrolle (mit Adjuvans) | 1.90 | 1 .70 |
36 26 |
+ 42 + 34 |
I |
24 | + 40 | |
12 | + 26 | |
20 | + 34 | |
23 | + 27 | |
25 | + 29 | |
24 | + 42 | |
ω | ||
TABELLE NR. 5
Schon entwickelte, durch Ädjuvans hervorgerufene Arthritis
Dosis üngespritzte Pfote, 18. Tag
mg/kg Volumen Hemmung %
mg/kg Volumen Hemmung %
Körpergewicht
% Veränderung
O O CD
Verbindung I
ACetylsalicy!säure
Phenylbutazon
Indome tha Z iη
Kontrolle (mit Ädjuvans)
25 | 1.04 | 1C0 |
10 | 1 .82 | 46 |
5 | 2.16 | 27 |
200 | 1 .93 | 47 |
100 | 2.10 | 37 |
25 | 1.95 | 46 |
1 | 2.06 | 38 |
2.62 |
/κ-
TABLLLE NR. 6
Akute | Magenreizung bei der Ratte | nach 24 S |
Dosis mg/kg os | Punkte | |
Verbindung | I 1600 | 2 |
800 | 3 | |
400 | 1 | |
200 | 1 | |
100 | 2 | |
50 | 1 | |
25 | 1 | |
Indomethazin | 40 | 5 |
TABELLE NR. 7 |
Akute Magenreizung bei der Ratte nach 4 Stunden
Verbidnung I
Acetylsalicy!säure
Dosis mg/kg os
1600
800
400
200
100
150
Punkte 3 2 2 2 0 0 0
Ö30067/0601
' /ti.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Verbindungen
nach Formel (I) und stellen keine Beschränkung dar.
Eine Mischung von N-m-Trifluormethylisatinanhydrid (200 g) und
von 217 g Methylsalicylat wird 3 Stunden lang bei 180 bis 1-850C
erhitzt; das· nicht reagierte Methylsalicylat wird unter niederem
Druck (5 mmHg) evaporiert. Dann wird mit Isoprapanol wieder kristallisiert. Man erhält auf diese ¥eise das N->m-TrifIuorraethylphenylanthranylat
von o-Methaxycarbonylphenol mit Schmelzpunkt
82 bis 83°C.
Wenn das Produkt im Vakuum destilliert und Tr« L ?iiedriger Temperatur
abgekühlt wird, kann man eine andere polymorphe Form mit Schmelzpunkt von 39 bis 4O°C erhalten..
Das N-nr-Trifluorphenylisatinanhydrid kann durch eine zweistündige
Reaktion des Chlorcarbonarts- von Phenol (430 g) mit
Flt-tfenaminsäure (300 g) in Gegenwart von Natriumcarbonat
bei einer Temperatur von 90; bis- 95°C erhaltet werden; der Schmelzpunkt
ist 120 bis 0
Wird Beispiel 1 wiederholt, wobei das Methylsalicylat durch eine1äquimolekulare Menge von Äthylsalicylat ersezt wird, erhält
man das N-m-Trifluormethylphenylanthranylat des o-Äthoxycarbony!phenols
mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 C.
Ö30067/0601
BAD ORDINAL
Claims (11)
- Patentansprüche:\
1. N-m-Trifluormethylphenylanthranylate des o-Alkoxycarbonyl-phenols entsprechend der Formel (I)COORCF3worin R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. - 2.-N-m-Trifluormethylphenylanthranylat des o-Methoxycarbonylpheno\L.
- 3. -N-m-Trifluormethylphenylanthranylat des o-.'· thoxycarbonylphenol.
- 4.-Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,man
dadurch gekennzeichnet, daß/das N-m-Trifluormethylphenylisatinanhydrid mit einem Alkylsalicylat umsetzt, in dem die Alkylgruppe der Gruppe R der Formel (Ί) entspricht. - 5.-Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenneeichnet, daß die Mischung der Reaktionsteilnehmer etwa drei Stunden bei 180 bis 1850C erhitzt wird, worauf das Reaktionsprodukt isoliert und gereinigt wird.
- 6.-Verfahren anch den Ansprüchen 4 und 5 dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Reaktionsteilnehmer in stöchiometrischen Mengen vorliegen.030067/0SOI ; ν-· BADiORIGINAL3Q05353
- 7.-Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5 dadurch gekennzeichnet, daß ein stöchiometrischer Überschuß an Alkylsalicylat verwendet wird und das überschüssige Alkylsalicylat nach der Reaktion durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird.
- 8.-Verfahren nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 9.-Arzneimittel,insbesondere zur Behandlung von Entzündungen und Thrombosen,enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 in Verbindung mit geeigneten Träger- oder Hilfsmitteln.
- 10.-Arzneimittel nach Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, daß für eine systemische Verwendung die Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 in einer Dosierung zwischen 100 und 1000 mg vorliegt·
- 11.-Arzneimittel nach Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, daß für topischen Gebrauch die Verbindung gemäß Anspruch 1 bis in Mengen zwischen 5 und 50% vorliegt.Ö300S7/OSQ1
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DE1939112C3 (de) * | 1969-08-01 | 1975-03-06 | Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Koeln | Ester der N-(3-Trifluormethylphenyl) -anthranilsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmakologisch wirksame Zubereitungen derselben |
US3681394A (en) * | 1970-01-21 | 1972-08-01 | Schering Corp | Glyceryl-n-(substituted phenyl) anthranilates |
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-
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JPS5622754A (en) | 1981-03-03 |
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