DE2129422B2 - 4-acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl- (pyridyl-2)-methan - Google Patents

4-acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl- (pyridyl-2)-methan

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Description

sowie dessen nicht-toxische Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (4,4'-Dihydroxy-diphenyl)-(pyridyl-2)-methan der Formel II
(II)
mit einem Äquivalent Schwefelsäure oder einem reaktiven Derivat derselben verestert, die eine, noch freie Hydroxylgruppe acetyliert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches Salz mit einer pharmazeutisch vertraglichen anorganischen Base überführt.
3. Laxatives Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1, und einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel.
Die Erfindung betrifft 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan und seine Salze mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen anorganischen Basen, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie aus diesem oder einem Salz davon und einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel bestehende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe in laxativen Mitteln.
Bislang hat man als Laxativa die Verbindungen (4,4'-Dihydroxy-diphenyl)-(pyridyl-2)-methan,4,4'-Dihydroxy-diphenyl-dimethyl-methan, Oxyphenisatin und Phenolphthalein verwendet. Diese haben jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß sie Reizwirkungen ausüben, welche zu gastrointestinalen Unverträglichkeitserscheinungen führen, die vermutlich im wesentlichen auf die Anwesenheit der freien Phenolgruppen zurückzuführen sind. Der Versuch, diese Reizwirkungen dadurch zu beseitigen, daß man die freien phenolischen Hydroxylgruppen mit organischen Säuren bzw. Alkoholen veresterte oder verätherte, hat meist zu Verbindungen mit sehr niedriger laxativer Wirkung geführt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zu schaffen, die als Laxativa gut wirksam sind, ohne jedoch schwere Nebenwirkungen, z. B. in Form von Bauchschmerzen, hervorzurufen.
Gegenstand der Erfindung sind 4-Acetoxy-4'-sulfoxydiphenyl-(pyridyl-2)-methan der Formel 1
00CCH3
OSO3H
sowie dessen nicht-toxische Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen Basen, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie aus diesem oder einem Salz davon und einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel bestehende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man in der Weise, daß man in an sich bekannter Weise (4,4'-Dihydroxy-diphenyl)-(pyridyl-2)-methan der Formel II
CH (II)
mit einem Äquivalent Schwefelsäure oder einem reaktiven Derivat derselben verestert, die eine noch freie Hydroxylgruppe acetyliert und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein nicht-toxisches Salz mit einer pharmeuzeutisch verträglichen anorganischen Base überführt Geeignete reaktive Schwefelsäurederivate sind z. B. Chlorsulfonsäure und Schwefeltrioxid in Pyridin-Lösung.
Die Schwefelsäure-Ester erhält man in wasserfreiem Milieu unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel und Chlorsulfonsäure als Versterungsmittel; in einigen Fällen ist es vorteilhaft, Schwefeltrioxid in Form der Additionsverbindungen mit organischen Amien (z.B.
Pyridin oder Triäthylamin) im Molverhältnis 1 :1 zu verwenden. Nach Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Alkalilösung (z. B. Natronlauge) behandelt, so daß ein pH-Wert von 8 entsteht, worauf man das Pyridin durch Waschen mit Lösungsmitteln oder durch azeotrope Destillation entfernt. Die alkalische Lösung wird unter vermindertem Druck getrocknet, ohne daß man die Säureform des Esters isoliert, worauf man den festen Rückstand unter Erwärmen mit Äthanol extrahiert; auf diese Weise erhält man die Salze der gewünschten Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Salze sind farblose kristalline Feststoffe mit hohen Schmelzpunkten (unter Zersetzung oder Verkohlung). Sie kristallisieren in Hydratform, und es ist schwierig, sogar im Vakuum, die wasserfreie Form zu erhalten. Alle Verbindungen sind in Wasser löslich, in Alkoholen wenig löslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln (z. B. Benzol und Chloroform) praktisch unlöslich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe laxative Wirkung auf und rufen dabei in sehr viel geringerem Ausmaß schädliche Nebenwirkungen hervor, als z. B. das anerkannt gute Laxativum Bisacodyl [ = 4,4'-Diacetoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan].
So wurden klinische Versuche mit dem Natriumsalz von 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan durchgeführt. Diese Substanz wurde dabei mit dem anerkannt guten Mittel Bisacodyl, d. h. 4,4'-DiacetoScydiphenyl-(pyridyl-2)-methan, verglichen.
Für die erste Untersuchung wurden geriatrische Patienten ausgewählt, da bei alten Menschen die Verstopfung hautpsächlich atonischer Natur ist. Hierbei wurden die Wirkungen der Verbindungen nur nach einer einzigen Dosis und nur auf Basis der klinischen Ergebnisse (abführender Effekt) bewertet
Bei den ersten Versuchen wurden die getesteten Verbindungen in Form von Tabletten verabreicht, die aufgrund zuvor erhaltener pharmakologischer Ergebnisse einen Wirkstoff gehalt von 5 mg pro Tablette
Tabelle I
hatten, Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Die Nebenwirkungen zeigen sich hauptsächlich in Bauchschmerzen oder Krämpfen. Es wurden jedoch keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet Die auftretenden Nebenwirkungen kamen lediglich im Verdauungstrakt vor.
Die mit der Verbindung gemäß der Erfindung erzielten therapeutischen Ergebnisse belegen die abführende Aktivität dieses Stoffes.
+•Acetoxy-^'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-inethan
Dosierung (Anzahl der Tabletten) 1 2
Anzahl der untersuchten Fälle 31 4*)
Abführender Effekt (Anzahl der Fälle) 23 (74%) 3 (75%)
Nebenwirkungen (Anzahl der Fälle) 10 (32%) 0
*) Patienten, die auf die Behandlung mit einer Tablette nicht angesprochen hatten.
Mit der Verbindung 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan wurden genauere Untersuchungen durchgeführt. Zu diesem Zweck wurden Suppositorien hergestellt die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthielten. Der Wirkstoff wurde hinsichtlich seiner Wirkungen mit handelsüblichen Suppositorien mit 10 mg Bisacodyl verglichen. Das anerkannt gute Mittel Bisacodyl wurde deswegen ausgewählt, weil es ein stimulierendes Abführmittel ist und seine größte Wirkung auf das Colon ausübt Die Versuche wurden als Doppelblindversuch durchgeführt Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt
Tabelle II Dosierung: 1 Suppositorium Bisacodyl
^Acetoxy-^-sulfoxy-
diphenyHpyridyl-2)-
methan 		13
9 16
Männliche 16 29
Weibliche 25 77
Gesamtzahl der Fälle 76 28 (96%)
Alter (X) 22 (88%) 2 h 19'
Abführender Effekt (Anzahl der Fälle) 2 h 30' 1,69
Erste Entleerung nach (X) 1,76
Häufigkeit der Bewegungen in den ersten
24 Stunden (X) 9
Stühle (Anzahl der Fälle) 6 18
weich 13 1
hart 3 0
locker 0
wäßrig 13
Nebeneffekte (Anzahl der Fälle) 2 0
Bauchschmerzen 0 5
Krämpfe 5 8
Tenesmen 0 0
Brennende Empfindungen im Rektum 0 0
Übelkeit 0 17 (59%)
Erbrechen 6 (24%)
Anzahl der Fälle mit Nebeneffekten
Die Ergebnisse der Tabelle Il zeigen eindeutig, daß hinsichtlich des abführenden Effektes nur ein geringer oder nicht signifikanter Unterschied zu dem anerkannt guten Mittel Bisacodyl besteht, daß aber die erfindungsgemäße Verbindung erheblich geringere Nebenwirkungen besitzt. Insbesondsere fehlen bei der erfindungsge-
mäßen Verbindung fast vollständig die schweren Bauchschmerzen, was im ausgeprägten Gegensatz zu der Verbindung Bisacodyl steht
Der Vergleich der in der Tabelle IH enthaltenen
Tabelle m
Toxizitäten und Aktivitätsangaben bestätigt die Ergebnisse der Tabelle II hinsichtlich des abführenden Effekts und zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung sogar noch weniger toxisch ist als Bisacodyl:
Laxative Aktivität**) bei der Ratte mg/kg p.o. ED50*)
Toxizität bei der Ratte mg/kg p.o. LD50*)
4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)- 1.00 methan
Bisacodyl (Vergleich) 0.80
>4O0O
>3000
*) Berechnet nach J.T. Litchfield und F. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949). **) Gemäß L. Schmidt und E. Seeger, Arzneimittel-Forsch. 6, 22 (1956).
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel A
8 g (0,1 Mol) Schwefeltrioxid werden unter leichtem Kühlen in 60 ml wasserfreiem Pyridin aufgefangen, wobei man einen Niederschlag erhält, der aus der 1 :1-Additionsverbindung besteht. Dieser Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und ggf. unter Vakuum getrocknet, worauf man ihn portionsweise bei Zimmertemperatur unter Rühren in eine Losung von 27,7 g (0,1 Mol) 4,4'-Dihydroxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan in 100 ml wasserfreiem Pyridin gibt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und die erhaltene Lösung durch teilweises Abdestiliieren des Pyridins bei vermindertem Druck und Temperatur konzentriert Den Rückstand gibt man in eine verdünnte kalte Lösung von überschüssigem Natriumhydroxid, worauf der pH-Wert mit Schwefelsäure auf 7,5 eingestellt wird; etwaige Spuren eines Niederschlags werden abfiltriert und die Lösung mit Tierkohle entfärbt. Dann dampft man zur Trockene ein und arbeitet auf, wobei man das Natriumsalz des 4'Hydroxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methans erhält. Farblose Kristalle, Fp 197 - 199°C(Zers.).
Analyse: Ci8Hi4NOsSNa
Berechnet: C 56,99, H 3,72, N 3,69, S 8,45;
gefunden: C 56,53, H 3,78, N 3,61, S 8,45.
Beispiel B
10 g des Natriumsalzes des 4-Hydroxy-4'-sulfoxy-dl· phenyl-(pyridyl-2)-methans werden mit 10 g wasserfreiem Natriumacetat und 50 ml Essigsäureanhydrid auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und die erhaltene Lösung mit Diäthyläther behandelt. Hierbei erhält man einen farblosen kristallinen Niederschlf:o, welcher das Natriumsalz des 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methans vorstellt. Die Verbindung wird abfiltriert und mit einem Gemisch aus Äthanol und Äther gereinigt. F. = 142 -143° C. Farblose Kristalle.
Analyse: C2oHi6N06SNa
Berechnet: C 57,00, H 3,83, N 3,32, S 7,61;
gefunden: C 57,34, H 3,80, N 3,32, S 7,55.
Dieselbe Verbindung erhält man durch Umsetzung von 4-Acetoxy-4'-hydroxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan mit Chlorsulfonsäure in wasserfreiem Pyridin. Jedoch mu3 hierbei darauf geachtet werden, daß beim Eindampfen der Lösungen niedere Temperaturen verwendet werden, damit die Hydrolyse des Acetylrestes verhindert wird.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan der Formel I
0OCCH3
Nf V-
OSO3H
DE2129422A 1970-06-16 1971-06-14 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan Expired DE2129422C3 (de)

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