DE3215482C2 - Komplexe aus Natriumsalzen von 4-Hydroxy-cumarinen und Alkoholen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Komplexe aus Natriumsalzen von 4-Hydroxy-cumarinen und Alkoholen und Verfahren zu deren Herstellung

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DE3215482C2
DE3215482C2 DE19823215482 DE3215482A DE3215482C2 DE 3215482 C2 DE3215482 C2 DE 3215482C2 DE 19823215482 DE19823215482 DE 19823215482 DE 3215482 A DE3215482 A DE 3215482A DE 3215482 C2 DE3215482 C2 DE 3215482C2
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
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    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3

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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die chemisch-pharmazeutische Industrie. Die Alkoholkomplexe von 4-Oxy kumarinderivaten stellen Verbindungen der Gesamtformel 1 (Formel 1) dar, worin bedeuten: R Äthyl, Propyl; X Wasserstoffatom, Nitrogruppe. Das Verfahren zur Herstellung dieser Alkoholkomplexe von 4-Oxykumarinderivaten besteht darin, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (Formel 2) worin X Wasserstoffatom, Nitrogruppe bedeutet, mit Natriumhydrogenkarbonat bei äquimolaren Mengen der genommenen Reagenzien und deren Kochen im Wassermedium umgesetzt werden. Es wird die Lösung gebildet, die entsprechendes Natriumsalz enthält. Die Lösung wird eingedämpft und das infolge des Eindampfens isolierte feste Natriumsalz wird mit Äthyl- oder Isopropylalkohol unter Kochen behandelt.

Description

X Wasserstoff oder Nitro,
R Äthyl oder Isopropyl.
2. Verfahren zur Herstellung der Komplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) äquimolare Mengen eines 4-Hydroxy-cumarins der allgemeinen Formel
OH
CH-CH2-C-C2H
in der X ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, und Natriumhydrogencarbonat in Wasser auf Siedetemperatur erhitzt, ungelöste Anteile ohne Abkühlung abfiliriert und die Lösung eindampft sowie
b) das gemäß Verfahrensstufc a) erhaltene und getrocknete Natriumsalz mit Äthyl- oder Isopropylalkohol bei Siedetemperatur umsetzt.
Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 genannten 4-Hydroxycumarin-Alkoholkomplexe und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Diese Alkoholkomplexe weisen eine gerinnungshcmmendc Wirksamkeit auf.
Zur Zeit werden in der Medizin solche 4-Hydroxycumarinderivate, wie Warfarin, Ethyl biscoumacetate und Acenocoumarol eingesetzt.
Es ist auch ein Arzneimittel bekannt, in welchem als Wirkstoff 3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-vhydroxycumarin
(A) vorliegt. In einem anderen Arzneimittel ist als Wirkstoff 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin
(B) vorhanden (SU-PS 2 16 744).
Diese Antikoagulanticn werden zur Prophylaxe und Behandlung der thromboembolisehen Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, bei ischämischer Herzkrankheit, beim Myokardinfarkt u. a. angewandt. Die die Wirkstoffe A und B enthaltenden Arzneimittel unterscheiden sich vorteilhaft von den oben erwähnten Vertretern der gegebenen Reihe der Arzneimittel durch eine mildere Wirkung, eine geringere Resistenz der Patienten dazu und durch die Verminderung des Schmcrzsyndroms. Ein aligemeiner Nachteil einiger oben aufgezählter Präparate ist die Unmöglichkeit, diese für Injektionen zu benutzen, weil sie in Lösungsmitteln, die in der medizinischen Praxis zu diesen Zielen angewandt werden, insbesondere in Wasser unlöslich sind. Es ist jedoch bekannt, daß oft bei ernstem Zustand der Kranken gerade die Injektionseinführung der Antikoagulantien erforderlich ist: außerdem ist bei Ulkuskrankheiicn des Magens und des Magcndarmkanals die pcrorale Einführung von Antikoagulantien kontruindizicrt. Zur Zeit wird für Injektionen Heparin — Naturantikongulans der direkten Wirkung — angewandt, das das Blutgerinnungsvermögen für einen kurzen Zeitraum — 2 bis 3 Stunden herabsetzt. Nach Ablauf dieser Zeit ist es notwendig, das Präparat wiederholt einzuführen. Die Hydroxycumar-
b5 inderivate üben zum Unterschied von Heparin einen anhaltenden (4 bis 5 Tage) gcrinnungshemmenden Effekt aus: das würde deren Injektionsformen bestimmte Vorteile im Vergleich zu Heparin geben. Jedoch ist es unmöglich, diese für Injektionen /u verwenden. Es ist bislang auch unmöglich, Natriumsalzc der 4-Hydroxycumarine für Injektionen zu benutzen, weil diese Salze instabil sind. Ihre Zusammensetzung verändert sich
allmählich wegen des Überganges zum Ausgangs-4-hydroxycumarinderivat beim Aufbewahren sowohl in fester Form als auch in Form von wässerigen Lösungen.
In der Literatur sind Angaben über den wasserlöslichen Isopropanolkomplex von Na-Warfarin (3-[l-Phenyl-3-oxobutyl]-4-hydroxycumarin) mit Isopropylalkohol (US-PS 32 46 013) vorhanden, der als Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung verwendet werden kann. Das Verfahren zur Herstellung dieses Isopropanolkomplexes erfolgt durch Umsetzung von Warfarin und Natriumalkoholaten (von Methylat bis Butylat) im Isopropylalkoholmedium oder die Umsetzung von Warfarin mit Alkali (Ätznatron) auch im Isopropylalkoholmedium mit darauffolgender Abkühlung der gebildeten Lösung. Dabei schlagen sich Komplexkristalle nieder. Der Komplex enthält 5,7 Gew.-% Isopropylalkohol, was einem Alkoholmolekül auf 3 NatriumwarfarinatmoL .> küle entspricht. Es wird die Fähigkeit des Isopropylalkohols, einen Komplex mit Natriumwarfarinat zu bilden, als eine einzigartige Eigenschaft unterstrichen, weil andere Alkohole (Ci- bis Ci) und Lösungsmittel: Äthylacetat, Aceton und Dimethylformamid, mit Natriumwarfarinat kein kristallines wasserlösliches Produkt ergeben.
Der erwähnte Komplex und Na-Warfarin und Isopropylalkohcl kann in Form von wässeriger Injektionslösung eingeführt werden. Jedoch zeichnet sich dieser Komplex durch eine besondere Toxizität aus. was eine ständige ärztliche Kontrolle bei seiner Anwendung wegen der Gefahr der hämorrhagischen Diatese erforderlich macht.
Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrundegelegt, solche Alkoholkomplexe der 4-Hydroxycumarinderivate zu entwickeln, die bei einer gerinnungshemmenden Wirkung und einer geringen Toxizität stabile wässerige Lösungen ergeben und für Injektionen benutzt werden können.
Diese Aufga&t wird wie aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich, gelöst.
Die criindiirsgsgerr.äßen Komplexe stellen feste kristalline Stoffe dar. Bei X — Wasserstoffatom sind die Komplexe des Natriumsalzes von 3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin mit Äthyl- oder Isopropylalkohol kristalline Stoffe von weißer Farbe, die keinen deutlichen Schmelzpunkt haben und sich bei einer Temperatur von 100 bis 1040C in Natriumsalz und den entsprechenden Alkohol zersetzen. Bei X = NO2 sind die Komplexe des Natriumsalzes von 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin mit Äthyl- oder Isopropylalkohol kristalline Stoffe von gelber Farbe, die keinen deutlichen Schmelzpunkt haben und sich bei einer Temperatur von 140 bis 145° C in Natriumsalz und den entsprechenden Alkohol zersetzen.
Das äquimolare Verhältnis der Natriumsalze mit den Alkoholen in den Komplexen wurde durch die Titration der wässerigen Komplexlösungen mit 0,1 η-Salzsäure auf dem Hochfrequenztitrator sowie durch die Angaben der Elementaranalyse, durch die Analyse der im deuterierten Wasser aufgenommenen Integralkurven der PMR-Spektren c1 τ Komplexe und durch die Analyse der TG-Kurven bei der thermochemischen Zersetzung der Komplexe im Temperaturenbereich von 30 bis 300° C bewiesen.
Die erfindungsgemäßen Alkohoifcomplexe, Na-Salze der 4-Hydroxycumarinderivate sind in fester Form beim Aufbewahren an der Luft wännrnd anderthalb Jahre beständig und beim Auflösen in destilliertem Wasser geben sie Lösungen, die während 1 bis 2 "1 age klar bleiben. Die angegebene Eigenschaft der Komplexe gestattet es, Natriumsalze der bekannten Antikoagulantien A und B in Injektionsform einzuführen.
Das Natriumsalz 3-(1-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin kann intravenös verabreicht werden (Chem. Abstracts 68, 1968, 37821, dgl. 73, 1970, 64 756). Für die experimentellen Zwecke wurde erfindungsgemäß das frisch bereitete Natriumsalz verwendet, da dieses gegenüber dem Luft-COj instabil ist. 3-n-Pht:r;!-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin ist eine schwächere Säure als Kohlensäure und wird von ihr aus den Salzen verdrängt, was zur Bildung eines wasserunlöslichen Niederschlags von 3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin führt. Dies war das Hindernis für die Verwendung des Natriunsal/.es von3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin als Arzneimittel zur Injizierung.
Die erfindungsgemäßen Alkoholkomplexc von 4-Hydroxycumarinderivaten können im Gegensatz zu den entsprechenden Natriumsalzen ohne Isolierung der wasserunlöslichen 4-Hydroxycumarinderivate 1 bis 13 Jahre gelagert werden.
Die Verwendung des Natriumhydrogencarbonats im erfindungsgemäßen Verfahren gestattet, einen niedrigeren pH-V/ert des Mediums zu erreichen und dadurch die Zerstörung des Cumarinzyklus zu vermindern, die bei der Umsetzung der 4-Hydroxycumarinderivatc mit Ätznatron unbedingt vor sich geht (US-PS 32 46 013).
Die Untersuchung der gerinnungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten wurde an Kaninchen bei der intravenösen Einführung der Präparate durchgeführt. Der gerinnungshemmende Effekt wurde durch die Verlänge/ung der Thromboplastinzeit nach Quick (siehe Tabelle 1) bestimmt. Die Untersuchungen zeigten eine höhere antikoagulierende Wirksamkeit der Komplexe bei deren intravenöser Einführung im Vergleich zur peroralen Einführung von 3-(l-Phenyl-3-oxo-pentyl)-4-hydroxycumarin und von 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxo-pcntyl)-4-hydroxycumarin.
ROH 32 15 482 1,5 Verlängerung derThrom-
Tabelle 1 5.0 boplaslinzeit nach Quick
X Dosis 10,0 (in relativen Einheiten)
2 mg/kg 1.0 4
C2H5OH 5.0 1,8
1 3 10.0 2Λ
H 1.0 3,1
ISO-C3H7OH 5,0 1,84
10,0 2,5
H 1.0 33
C2H5OH 5,0 23
10,0 3,0
NO2 5.0 4,0
ISO-C3H7OH 10.0 25
5,0 3,3
NO2 10.0 43
1,6
2,1
H — 1,67
2,24
NO2
Die erfindungsgemäßen Alkoholkomplexe der 4-Hydrosiycumarinderivate sind zum Unterschied von den bekannten Antikoagulatien der peroralen Einführung durch eine schnellere Entwicklung des gerinnungshemmenden Effekts — dieser wird schon 8 Stunden nach der Einführung des Komplexes nachgewiesen — durch eine weniger anhaltende Wirkungsdauer — 3 bis 4 Tage bei 4 bis 5 Tagen bei den Präparaten der peroralen Einführung sowie durch einen beständigeren gerinnungshemmenden Effekt gekennzeichnet. Das Wirkungsmaximum der Komplexe wird nach 24 Stunden, bei den Präparaten der peroralen Einführung nach 48 bis 72 Stunden festgestellt.
Die an Mäusen bestimmten Angaben über die Toxiziiät (LDW) (siehe Tabelle 2) zeugen von einer gewissen Erhöhung derToxizität beim Übergang von 3-(l-Phenyi-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin und 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin zu entsprechenden Komplexen. Eine höhere Wirksamkeit der Komplexe gestattet jedoch, diese in niedrigeren Dosen zu verwenden, was diesen negativen Effekt ausgleicht.
Tabelle 2 ROH LD50. mg/kg
X 470
H — 245
NO2 C2H5OH 375
H ISo-C3H7OH 385
H C2H5OH 125
HO2 ISo-C3H7OH 160
NO2
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkoholkomplexe der 4-Hydroxycumarinderivate ist technologisch einfach und erfolgt folgenderweise.
Zuerst werden 3-(1-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin- und 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalze hergestellt. Zu diesem Zweck werden äquimolare Mengen der genannten Verbindungen des Natriumhydrogencarbonats in geringer Menge destillierten Wassers bei Siedetemperatur erwärmt; der ungelöste Teil wird ohne Abkühlung abfiltriert. Die Losung wird auf dem Luftbad bis zum Erhalten eines dichten Sirups eingedampft und im Exsiccator mit P2O5 stehengelassen. Der trockene Rückstand wird zerrieben und mit Äthyl- oder Isopropylalkohol gekocht. Wenn dabei eine Suspension gebildet wird, wird diese abfiltriert, und die Mutterlauge wird langsam abgekühlt. Die beim Stehen aus der Lösung ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit einer geringen Menge des entsprechenden Alkohols gewaschen und in der Luft oder im Trockenschrank bei einer Temperatur von 30 bis 40c C getrocknet.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele angeführt.
Beispiel 1
Komplex des3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalzes mit Äthylalkohol
12,0g 3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycuniarin und 3.2g Nairiumhydrogencarbonat werden in 100ml destilliertem Wasser während 0.5 Stunden gekocht. Der ungelöste Teil wird schnell abfiltriert, die Mutterlauge wird in eine Porzellanschale übertragen und auf dem Luftbad unter ständigem Rühren bis zum Erhalten eines
dichten Sirups eingedampft und danach in einem Exsiccator mit P2O5 untergebracht.
Der feste Rückstand wird zerrieben; es werden 12,8 g 3-( I -PhenylO-oxopcntyO^-hydroxycumarinnatriumsalz in quantitativer Ausbeute erhalten.
12,8 g 3-(1-Phenyl-3-oxopcntyl)-4-hydroxyciiiiuirinnatriumsa|·/. werden in 40 bis 45 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und 10 bis 15 min gekocht. Der ungelöste Teil wird abfiliriert, die heiße Lösung wird im Exsiccator über einem Trockenmanie! (P2O5 CaCIj u. a.) bis zur Kristallbildung stehengelassen. Die niedergeschlagenen Kristalle werden abfiltriert. mit 5 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 6,0 g (0,43%) weißen kristallinen Stoffs erhalten, der keinen deutlichen Schmelzpunkt hat. Bei einer Temperatur von 104°C wird der Komplex unter Ausscheidung von Alkohol zerstört, der nach den Angaben der thermographischen Analyse in einer Msnge von 11,95% (11,78 der Theorie) enthalten ist.
Berechnet in %: C 67.69; H 5,90; Na 5.89.
Gefunden in %: C 67,72; H 5,81; Na 5.93.
Beispiel 2
Komplex des3-(i-Phenyi-3-oxopentyi-4-hydroxycumarinnairiuim>ii/.es mit isopföpylaiköhoi
12,0 g 3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin und 3,2 g Natriumhydrogencarbonat werden in 100 ml destilliertem Wasser während 0.5 Stunden gekocht. Der ungelöste Teil wird schnell abfiltriert. die Mutterlauge wird in eine Porzellanschale übertragen, auf dem Luftbad unter ständigem Rühren bis zum Erhalten eines dichten Sirups eingedampft und danach im Exsiccator mit einem Trockenmittel bis zur vollen Trocknung untergebracht. Der feste Rückstand wird zerrieben; es werden 12,8 g 3-(l-Pheny!-3-oxopenty!)-4-hydroxycumarinnatriumsalz erhalten.
12,8 g 3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalz werden in 50 bis 55 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst und 10 bis 15 min gekocht. Der ungelöste Teil wifii· abfiltriert, die heiße Lösung wird im Exsiccator über einem Trockenmittel bis zur Kristallbildung stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 15 ml Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet. Es werden 11 g(86%) weißer kristalliner Stoff erhalten, der keinen deutlichen Schmelzpunkt hat. Bei einer Temperatur von 10ö"C wird der Komplex unter Ausscheidung von Alkohol zerstört, der nach den Angaben der thermographischen Analyse in einer Menge von 14.67% (14.83% derTheorie) enthalten ist.
C2JH25NaO5 Berechnet in %: C 68.31; H 6,26; Na 5,68.
^~» - t. — J :_ n/. S** £ Ά tr\ I 1 C OZ Ll C £ /\
ociunucn Ut tu: V^ oojj; η u^j, ita j,\jv.
Beispie! 3
Komplex des 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopeniyl)-4-hydroxy-cumarinnatriumsa!zes mit Äthylalkohol
IUg 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin und 2,6g Natriumhydrogencarbonat werden in 100 ml destilliertem Wasser während 0.5 Stunden gekocht. Der ungelöste Teil wird schnell abfiltriert, die Mutterlauge wird in einer Porzellanschale übertragen und auf dem Luftbad unter ständigem Rühren bis zum Erhalten eines dichten Sirups eingedampft, danach im Exsiccator mit einem Trockenmittel bis zur vollen Trocknung untergebracht. Der feste Rückstand wird zerrieben, es werden 12 g 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalz erhalten.
12 g3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalz werden in 40 bis 45 ml wasserfreien Äthanols gelöst, während 5 bis 10 min gekocht. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, die heiße Lösung wird im Exsiccator mit einem Trockenmittel bis zur Kristallbildung stehengelassen. Die niedergeschlagenen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit 5 ml Äthanol gewaschen und getrocknet Es werden 11 g (78%) gelben kristallinen Stoffs erhalten, der keinen deutlichen Schmelzpunkt hat Bei einer Temperatur von 1400C wird der Komplex unter Ausscheidung von Alkohol zerstört, der nach den Angaben der thermographischen Analyse in einer Menge von 10.66% (1036% derTheorie) im Komplex enthalten ist.
C22H22NaO7N
Berechnet in %: C 60.59; H 5,09; N 3,22; Na 5,28.
Gefunden in %: C 60.69; H 5,13; N 327; Na 5.20.
Beispie! 4
Komplex des 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalzes mit Isopropylalkohol
11,3g 3-(1-p-Nitrophenyl-3-oxopentyI)-4-hydroxycumarin und Z6 g Natriumhydrogencarbonat werden in 10 ml destilliertem Wasser während 0,5 Stunden gekocht Der ungelöste Teil wird schnell abfiltriert, die Mutterlauge wird in eine PorzeHanschale übertragen und auf dem Luftbad unter ständigem Rühren bis zum Erhalten
eines dichten Sirups eingedampft, danach im Exsiccator mit einem Trockenmittel bis zur vollen Trocknung untergebracht. Der feste Rückstand wird zerrieben, es werden 12 g 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl) -4-hydroxycumarinnatriumsalze erhalten. 12 g 3-(l-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalze werden in 50 ml wasserfreiem Isopropy-
s !alkohol gelöst und während 5 min gekocht. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, die heiße Lösung wird im Exsiccator mit einem Trockenmittel bis zur Kristallbildung stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit 5 ml Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet. Es werden 11,5 g (85%) gelben kr-stallinen Stoffs erhalten. Nach den Angaben der thermographischen Analyse wird der Komplex bei einer Temperatur von 145"C unter Ausscheidung des Alkohols zerstört, der im Komplex in einer Menge von 13,10%
ίο (1335% der Theorie) enthalten ist.
C23HwNaO7N. Berechnet in %: C 62.13; H 5,83; N 3,12; Na 5.34. Gefunden in %: C 61,81; H 5.65; N 3.08; Na 5,30.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Komplexe aus Natriumsalzen von 4-Hydroxy-cumarinen und Alkoholen der allgemeinen Formel
    ?Na ο
    CH-CH2-C-C2H5
    ROH
    in der bedeuten:
DE19823215482 1982-04-26 1982-04-26 Komplexe aus Natriumsalzen von 4-Hydroxy-cumarinen und Alkoholen und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE3215482C2 (de)

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