DE1947256C3 - Orotsäurederivate mit verbesserter Wasserlöslichkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Orotsäurederivate mit verbesserter Wasserlöslichkeit und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der mindestens einer der Substituenten R1 und (5
R2 eine 2-Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen
ist und die ansonsten Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten
können, deren Salze und, falls der Rest R2 eine
2-Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, deren «5-Lactone.
2. Kalium-3-(2-Hydroxypropyl)-orotat.
3. l-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-orotsäurelacton.
4. Verfahren zur Herstellung der Orotsäurederivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise Orotsäure oder eine an einem Stickstoffatom durch einen
Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Orotsäure in wäßrigalkalischer Lösung mit einem
1,2-Epoxid mit 2 bis 5 C-Atomen umsetzt und gegebenenfalls durch siarkes Ansäuern die Lactonbildung
der Nj-Hydroxyalkylderivate herbeiführt,
das Gemisch der Orotsäurederivate ausfällt und durch Behandeln mit einer Pufferlösung im pH-Bereich
von 4 bis 4,5 die Komponenten trennt.
Die Orotsäure (Uracil-o-carbonsäure) ist als Substanz
von außerordentlicher physiologischer Bedeutung bekannt. Sie kommt in der ganzen belebten Natur
vor und kann z. ß. aus Milch isoliert werden. Zeitweilig schrieb man ihr Vitamincharakter zu, woher
die Bezeichnung Vitamin B 13 rührt, jedoch ist der menschliche Organismus selbst in der Lage, Orotsäure
auf einem allerdings energieverbrauchenden Wege herzustellen. Als Anabolit der Nucleotidbasen nimmt
sie bei der Nucleinsäuresynthese eine biologische Schlüsselposition ein. Ihre therapeutische Verwendung
auf verschiedenen Geboten medizinischer Indikation ist deshalb von großem Interesse.
Die allgemeine Anwendbarkeit erfahrt jedoch eine Beeinträchtigung durch die Tatsache, daß sowohl
Orotsäure selbst als auch insbesondere ihre Monoalkalisalze in Wasser schwer bis sehr schwer löslich
256 2
sind. Dk Disalze der Alkalimetalle weisen zwar eine
bessere Wasseriöslichkeit auf, jedoch zeigt die Lösung eine stark alkalische Reaktion, wodurch die Verwendung
solcher Lösungen praktisch nicht möglich ist.
Auch organische Aminbasen vermögen mit Orotsäure gut wasserlösliche Salze zu bilden, bei Kontakt
mit anorganischen Basen tritt aber sofort Fällung des entsprechenden Orotates ein, so daß auch die Anwendung
derartiger Lösungen nachteilig ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Orotsäurederivate zu finden, die als Säuren oder annähernd
neutral reagierende Salze eine verbesserte Wasserlöslichkeit besitzen und eine therapeutische Anwendung
gestatten.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die Bereitstellung der Orotsäurederivate der allgemeinen
FormeJ I gelöst
COOH
in der mindestens einer der Substituenten R1 und R2
eine 2-Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen ist und die ansonsten Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten können, deren Salze und, falls der Rest R2 eine 2-Hydroxyalkylgruppe mit
2 bis 5 C-Atomen bedeutet, deren Λ-Lactone.
Als Salze kommen insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze in Frage. Besonders bevorzugt werden
Verbinclungen, in denen R1 und/oder R2 2-Hydroxyäthyl,
2-Hydroxypropyl bzw. Wasserstoff, Methyl und/oder Äthyl darstellen, also z. B. Kalium-3-(2-HydroxypropyD-orotat
oder l-(2-HydroxyäthyI)-3-methyl-orotsäurelacton.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung solcher Orotsäurederivate, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Orotsäure oder eine an einem Stickstoffatom
durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Orotsäure in wäßrigalkalischer Lösung
mit einem 1,2-Epoxid mit 2 bis 5 C-Atomen umsetzt und gegebenenfalls durch starkes Ansäuern die Lactonbildung
der NrHydroxyaIkylderivate herbeiführt, das Gemisch der Orotsäurederivate ausfällt und
durch Behandeln mit einer Pufferlösung im pH-Bereich von 4 bis 4,5 die Komponenten trennt. Als
Epoxid verwendet man vorzugsweise Äthylenoxid oder Propylenoxid.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend formelmaßig an Hand der Umsetzung von Orotsäure
mit Äthylenoxid erläutert:
CH2-CH2
COOH
CH2-CH2OH
— H,O
Nach der alkalisch katalysierten Alkoxylierune liegen die Umsetzungsprodukte als Alkalisalze in der
ringoffenen Form vor. Durch die Einwirkung einer starken Säure wird beim N(I)-Derivat die Lactonbildung
ausgelöst, und man fallt das Gemisch der gebildeten Derivate aus. Die Trennung der Komponenten
geschieht im pH-Bereich von 4 bis 4,5 z. B. durch Behandeln mit Natriumacetatlösung. Dabei
geht das N(3)-Derivat als Na-SaIz wieder in Lösung, das N(l)-Derivat bleibt als Lacton ungelöst.
Die freien 2-Hydroxyalkylorotsäuren besitzen gegenbber
der Orotsäure eine wesentlich bessere Wasserlöslichkeit. In 11 Wasser von Raumtemperatur lösen
lieh 1,8 g Orotsäure, dagegen 20 g 3-Hydroxyäthylorctsäure.
Bei den Monoalkalisalzen ist die Löslichkeit der Hydroxyalkylderivate sogar um mehr als
zwei Größenordnungen erhöht. Die Lösungen sind neutral.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Wasserlöslichkeit einiger Monoalkylsalze von erfindungsgemäßen
Orotsäurederivaten verglichen mit derjenigen von entsprechenden Salzen der unsubstituierten
Orotsäure.
| *2 | Kation | Löslichkeit | |
| in g/100 ml | |||
| Wasser | |||
| H | H | Na | 0,36 |
| H | H | K | 0,14 |
| C2H5O | H | Na | 37 . |
| C2H5O | H | K | 80 |
| H | C2H5O | Na | 13,6 |
| C3H7O | H | Na | 67 |
| C3H7O | H | K | 126 |
| H | C3H7O | Na | 43 |
| C3H7O | C3H7O | Na | 67 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht toxisch. Während Orotsäure eine LD50 von etwa
4 g/kg besitzt (vgl. M a i η a r d i in »Chemical Abstracts«, Bd. 51 [1957], Spalte 14 135Γ), liegt die
LD50 von 3-(2-Hydroxyäthyl)-orotsäure wesentlich
höher als 5 g/kg, nachdem bei dieser Dosierung überhaunt noch keine Mortalitäten beobachtet wurden.
COOH
Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen um etwa zwei
Größenordnungen höher ist als die der entsprechenden Monoalkalisa'ze der Orotsäure.
Während andere Salze der Orotsäure, z. B. Cholinorotat oder Diäthylaminorotat, als solche auch gut
wasserlöslich sind, fällt aus Lösungen dieser bekannten Verbindungen bei Anwesenheit von anderen
Elektrolyten, insbesondere von Natrium- oder Kaliumionen, das schwer lösliche Natrium- bzw. Kaliumorotat
aus. Natrium- oder Kaliumionen sind jedoch insbesondere z. B. im Blut anwesend, so daß es nicht
möglich ist, diese an sich gut löslichen, bekannten Orotate durch Injektion oder Infusion in die Blutbahn
einzuführen, wobei noch erschwerend hinzukommt, daß solche Injektions- oder Infusionslösungen physiologisch
verträglich sein müssen, d. h. normalerweise Natriumchlorid in nicht zu vernachlässigender Konzentration
enthalten. Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Orotsäurederivate auch in Gegenwart
von Alkalisalzen gut löslich, bzw. ihre Alkalisalze selbst zeigen eine in dieser Größenordnung nicht vorhersehbare,
gute Löslichkeit.
Weiterhin ergibt sich aus der folgenden Tabelle II, daß 3-Hydroxyäthylorotsäure als eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen eine wesentlich größere Hemmung der L-Aminosäureoxidase in den Mitochondrien
von Zellen ergibt. Von der Orotsäure ist bekannt, daß sie zu einer Reihe von Substanzen zu rechnen ist, die
eine ausgeprägte anabole, d. h. wachstumsfördernde Wirkung zeigen. In direktem Zusammenhang mit
dem anabolen Effekt steht jedoch eine ausgeprägte Hemmwirkung der i.-Aminosäureoxidase (L-AO), s.
J. S c h ο 1 e : Theorie der StofTwechselregulation unter besonderer Berücksichtigung der Regulation des
Wachstums, F. Parey, Berlin (1966).
Wie sich nun aus der Tabelle II ergibt, liefert die erfindungsgemäße Verbindung ebenso wie Orotsäure
im 10"4- und 10"3-molaren Bereich eine praktisch
100%ige Hemmwirkung der L-AO, während jedoch Orotsäure bei einer Konzentration von 5 · 10~5 Mol
praktisch unwirksam hinsichtlich einer solchen Hemmwirkung ist, ist diese Hemmwirkung bei der erfindungsgemäßen
Verbindung praktisch 100%ig.
Aus diesen Werten kann auf eine analoge physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
im Vergleich zu Orotsäure geschlossen werden, wobei bei der spezifisch angeführten Verbindung
diese Hemmwirkung bereits bei geringeren Konzentrationen als bei Orotsäure einsetzt.
| 5 | Orotsäure | 20' | 1947 | 256 | 20' | 0 | π | |
| Tabelle II | «j | 10' | ±0 | +4,15 | 5 | |||
| Konzentration | ±0 | -3,06 | ±0 | 5 | ||||
| --0,77 | + 7,90 | η | -0,35 | 6 | ||||
| 10"7M | + 12,42 | 5 | Hydroxyäthyloroisäure | 6 | ||||
| 10 5M | 5 | 10' | -100,0 | |||||
| 10"5M | 5 | ±0 | 5 | |||||
| 2,5 | + 1,82 | -99,48 | ||||||
| ■ ΙΟ"5 Μ | -97,14 | + 1,27 | -98,97 | 4 | ||||
| 5,0 | -96,20 | -97,22 | -1,82 | 4 | ||||
| - ΙΟ"5 M | -95,06 | |||||||
| 10~4 M | 5 | -100,0 | ||||||
| 10"3M | 5 | |||||||
| -99,05 | ||||||||
| -98,08 |
Hemmung der L-Aminosäureoxydase
durch Orotsäure und 3-Hydroxyäthylorotsäure
Änderung der Enzymaktivität in Prozent des Kontrollwertes
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
3-(2-Hydroxyäthyl)-orotsäure und
l-(2-Hydroxyäthyl)-orotsäurelacton
174 g Orotsäuremonohydrat werden in 2,5 1 Wasser unter Zusatz von 80 g Natriumhydroxid gelöst. Bei
max. 15° C werden in diese Lösung 66 g Äthylenoxid eingeleitet. Nach zweitägigem Nachrühren wird durch
Einstellen des pH-Wertes auf 7,5 die nicht umgesetzte Orotsäure als Mononatriumsalz ausgefällt und abgetrennt.
Aus dem im Vakuum auf 1Z4 des Volumens
eingeengten Filtrat wird durch starkes Ansäuern mit Salzsäure das Gemisch der beiden Orotsäurederivate
gefällt. Nach Stehen über Nacht isoliert man etwa 50 bis 55 g. Zur Trennung suspendiert man in Wasser
und versetzt mit Natriumacetatlösung bis zu einem pH von 4 bis 4,5. Das ungelöste Lacton wird abgetrennt
und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält etwa 15 g analysenreines l-(2-Hydroxyäthyl)-orotsäurelacton.
Beschreibung:
Beschreibung:
Prismen (aus Wasser).
Schmelzpunkt:
280 bis 285° C (Z).
Löslichkeit:
Löslichkeit:
Wenig löslich in heißem, schwer löslich in kaltem Wasser, schwer löslich in heißem, sehr schwer
löslich in kaltem Methanol und Äthanol, sehr schwer bis praktisch unlöslich in den anderen
üblichen organischen Lösungsmitteln, löslich in Lauge, daraus fällbar mit Mineralsäuren.
C7H6N2O4 (182,1): <*>
Berechnet ... C 46,16, H 3,32, N 15,38;
gefunden .... C 46,35, H 3,42, N 15,59.
Aus dem Filtrat des abgetrennten Lactons fällt man durch starkes Ansäuern die 3-(2-Hydroxyäthyl)-orotsäure
aus. Nach Umkristallisation aus Wasser erhält man etwa 20 bis 30 g des Monohydrats der Zusammensetzung
C7H8N2O5 · H2O.
Beschreibung:
Tafeln (aus Wasser).
Tafeln (aus Wasser).
Schmelzpunkt:
Nicht definiert, Zersetzung oberhalb 320 C.
Löslichkeit:
Leicht löslich in heißem, wenig löslich in kaltem Wasser, löslich in heißem, wenig löslich in kaltem
Methanol, wenig löslich in heißem, schwer löslich in kaltem Äthanol, löslich in heißem, wenig löslich
in kaltem Eisessig, sehr schwer löslich in Benzol, löslich in Natriumacetatlösung, daraus fällbar
mit Mineralsäuren.
C7H8N2O5 H2O (218,2):
Berechnet ... C 38,53, H 4,62, N 12,84;
gefunden .... C 38,66, H 4,75, N 12,92.
gefunden .... C 38,66, H 4,75, N 12,92.
3-(2-Hydroxypropyl)-orotsäure,
1 -(2-Hydroxypropyl)-orotsäurelacton und
3-(2-Hydroxypropyl)-l-(2-hydroxypropyl)-
orotsäurelacton
174 g Orotsäure-monohydrat werden in 2,5 1 Wasser
unter Zusatz von 80 g NaOH gelöst. Zu dieser Lösung läßt man 87 g Propylenoxid bei max. 15 C zutropfen.
Nach zweitägigem Nachrühren wird durch Einstellen des pH-Wertes auf 7,5 die nicht umgesetzte Orotsäure
als Mononatriumsalz ausgefällt und abgetrennt. Man engt das verbleibende Filtrat im Vakuum auf 1Z4 des
Volumens ein und bringt durch kräftiges Ansäuern mit Salzsäure das l-(2-Hydroxypropyl)-orotsäurclacton
und den größten Teil der 3-(2-Hydroxypropyl)-orotsäure zum Auskristallisieren, ein kleiner Teil der
letzteren und das Lacton der disubstituierten Orotsäure bleiben in Lösung (Mutterlauge A, s.u.). Zur
Trennung suspendiert man in Wasser und versetzt mit Natriumacetatlösung bis zu einem pH von 4 bis 4,5.
Das ungelöst gebliebene Lacton wird abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält etwa 15 g
l-(2-Hydroxypropyl)-orotsäurelacton der Zusammensetzung C8H8N2O4.
Beschreibung:
Prismen (aus Wasser).
Prismen (aus Wasser).
Schmelzpunkt:
245°C.
245°C.
Löslichkeit:
Wenig löslich in heißem, schwer löslich in kaltem Wasser, schwer löslich in heißem, sehr
schwer löslich in kallem Methanol und Äthanol, löslich in heißem, wenig löslich in kaltem Eisessig,
praktisch unlöslich in Benzol, löslich in Lauge, daraus fällbar mit Mineralsäuren.
C8H8N2O4 (196,2):
Berechnet ... C 48,98, H 4,11, N 14.28;
gefunden .... C 48,60, H 4.20, N 14,08.
gefunden .... C 48,60, H 4.20, N 14,08.
Das Filtrat wird stark angesäuert. Es kristallisieren
etwa 24 g der 3-(2-Hydroxypropyl)-orotsäure aus, die aus Wasser umkristallisiert werden.
Beschreibung:
Kristalle (aus Wasser).
Kristalle (aus Wasser).
Schmelzpunkt:
2100C.
2100C.
Löslichkeit:
Leicht löslich in heißem, wenig löslich in kaltem Wasser, löslich in heißem, wenig löslich in kaltem
Methanol, Äthanol und Eisessig, sehr schwer löslich in Benzol, löslich in Natriumacetatlösung,
daraus fällbar mit Mineralsäuren.
C8H10N2O5 (214,2):
Berechnet ... C 44,86, H 4,71, N 13,08;
gefunden .... C 45,34, H 4,53, N 13,22.
gefunden .... C 45,34, H 4,53, N 13,22.
Die oben abgetrennte Mutterlauge A wird im Vakuum eingeengt, bis sich bereits Kochsalz abzuscheiden
beginnt. Man erhält 25 g eines aus Kochsalz, 3-(2-Hydroxypropyl)-orotsäure und der disubstituierten
Verbindung bestehenden Gemisches. Dieses wird in wenig Wasser suspendiert und mit Natriumacetatlösung
bis zu einem pH von 4 bis 4,5 versetzt. Es bleiben etwa 6 g der disubstituierten Verbindung
ungelöst. Nach Umkristallisieren aus 100 ml Wasser erhält man analysenreines 3-(2-Hydroxypropyl)-l-(2-hydroxypropyl)-orotsäurelacton.
Beschreibung:
Prismen (aus Wasser).
Schmelzpunkt:
1800C.
1800C.
Löslichkeit:
Löslich in heißem, wenig löslich in kaltem Wasser und Methanol, wenig löslich in heißem,
schwer löslich in kaltem Äthanol, leicht löslich in heißem, wenig löslich in kaltem Eisessig, schwer
löslich in heißem, sehr schwer löslich in kaltem Benzol, löslich in Lauge, daraus fällbar mit
Mineralsäuren.
C11H14N2O5 (254,2):
Berechnet ... C 51,96, H 5,55, N 11,02;
gefunden .... C 51.78, H 5,42, N 11,18.
gefunden .... C 51.78, H 5,42, N 11,18.
B e i spiel 3
1-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-orotsäurelacton
62,5 g 3-Methylorotsäure werden in 900 ml Wasser und 45 ml Natronlauge (45%ig) gelöst. Es werden bei
max. 15° C 25 g Äthylenoxid eingeleitet. Nach zweitägigem
Nachrühren engt man die Lösung im Vakuum auf V4 des Volumens ein und fällt durch starkes
Ansäuern mit Salzsäure etwa 45 g eines Gemisches aus nicht umgesetzter Methylorotsäure und dem
gebildeten Lacton aus. Man trennt ab, suspendiert in Wasser und stellt mit Natriumacetatlösung ein pH
von 4 bis 4,5 ein. Das Lacton bleibt ungelöst. Es wird abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert. Man
erhält etwa 25 g l-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-orotsäurelacton der Zusammensetzung C8H8N2O4.
Schmelzpunkt: 259°C.
Schmelzpunkt: 259°C.
Es ist in Wasser etwas besser löslich als das irr Beispiel 1 beschriebene, nicht methylierte Produkt
Wie dieses ist es leicht löslich als Alkalisalz.
C8H8N2O4 (196,2):
Berechnet ... C 48,98, H 4,11, N 14,28;
gefunden .... C 48,93, H 4,13, N 14,28.
gefunden .... C 48,93, H 4,13, N 14,28.
Claims (1)
19 %
Patentansprüche:
1. Orotsäurederivate der allgemeinen Formel I
1. Orotsäurederivate der allgemeinen Formel I
(D
COOH
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691947256 DE1947256C3 (de) | 1969-09-18 | Orotsäurederivate mit verbesserter Wasserlöslichkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH1382370A CH536306A (de) | 1969-09-18 | 1970-09-16 | Verfahren zur Herstellung von Orotsäurederivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691947256 DE1947256C3 (de) | 1969-09-18 | Orotsäurederivate mit verbesserter Wasserlöslichkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1947256A1 DE1947256A1 (de) | 1971-03-25 |
| DE1947256B2 DE1947256B2 (de) | 1975-09-18 |
| DE1947256C3 true DE1947256C3 (de) | 1976-05-13 |
Family
ID=
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