DE2359107A1 - Verfahren zur herstellung von 2oder 4-(2-alkylaminoaethyl)-pyridinen - Google Patents

Description

" Verfahren zur Herstellung von 2- oder 4-(2~Alkylaminoäthyl)-pyridinen "

Priorität: 26. April 1973, Japan, Nr. 46 71A/73

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren.zur Herstellung von 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridinen und sulfonsäuren Salzen dieser Verbindungen.

Bekanntlich sind 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridine, insbesondere 2-(2-Methylaminoäthyl)-pyridin (Betahistin) wertvolle Arzneistoffe, die insbesondere zur Behandlung von kreislaufbedingten Schwindelzuständen (Meniore-Syndrom) eingesetzt werden. Bisher wurden diese Verbindungen nach den in den folgenden Druckschriften beschriebenen Verfahren hergestellt:

(a) J. Am. Chera. Soc, Bd. 77 (1955), S. 5434;

(b) J. Org. Chera., Bd. 26 (1961), S.. 3257 und '

(c) US-PS 3-410 861.

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Bei dem in (a) beschriebenen Verfahren wird 2-Vinylpyridin mit Methylamin-hydrochlorid im Molverhältnis 1 : 1 in Methanol und unter Rückflußkochen bei Normaldruck umgesetzt. Bei dem in (b) beschriebenen Verfahren wird 2-Vinylpyridin mit einer wäßrigen Lösung von Methylamin-hydrochlorid im Molverhältnis .1 : bei Atmosphärendruck umgesetzt. Bei dem in (c) beschriebenen Verfahren wird .2-Vinylpyridin mit Methylamin-hydrochlorid in Isopropanol bei Atmosphärendruck urngesetzt.

Sämtliche bekannten Verfahren, bei denen Methylamin in Form des Hydrochlorids eingesetzt und mit 2-Vinylpyridin bei Atmosphärendruck unter Erhitzen des Gemisches bis zur Rückflußtemperatur zur Reaktion gebracht wird, ergeben nur mäßige Ausbeuten und sind daher für ein technisches Verfahren nicht vorteilhaft. Wenn die- Verfahren bei Atmosphärendruck durchgeführt werden, sind der Reaktionstemperatür Grenzen gesetzt und die Umsetzung erfordert eine lange Reaktionszeit.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein technisch brauchbares Verfahren zur Herstellung von 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridinen aus 2- oder 4-Vinylpyridinen und niederen Alkylaminen zu schaffen, das in hoher Ausbeute und kürzerer Reaktionszeit verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridinen durch Umsetzen von 2- oder 4-Vinylpyridin mit einem niederen Alkylamin bei erhöhte Temperatur in einem Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet _1

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ist, daß man die Umsetzung in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart einer niederen aliphatischen .Carbonsäure durchführt. ·

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das niedere Alkylamin in Form eines Salzes mit.der niederen aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise dem Salz der Essig- · säure oder Propionsäure eingesetzt. Im allgemeinen sind die niederen Alkylamine in Form ihrer wäßrigen Lösungen erhältlich. Sie können daher als wäßrige Lösung des Alkylamins im Gemisch mit der niederen aliphatischen Carbonsäure im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, oder die beiden Komponenten werden, getrennt in das Reaktionsgefäß eingespeist.

Im erfindungsgemäßen Verfahren spielt es keine Rolle, in welcher Form die niedere aliphatische Carbonsäure im Reaktionssystem vorliegt. Die niedere aliphatische Carbonsäure wird in solcher Menge verwendet, daß das Reaktionsgemisch nahezu neutral reagiert. In diesem Fall werden die besten Ergebnisse erhalten. Vorzugsweise wird eine praktisch neutrale wäßrige Lösung eines Salzes des niederen Alkylamins mit der niederen aliphatischen Carbonsäure eingesetzt, damit ein praktisch neutrales . flüssiges Reaktionsgemisch erhalten wird. Bei den bekannten Verfahren reagiert das Reaktionsgemisch sauer, da die Alkylamine in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt werden.

Wie vorstehend bereits erläutert, wird das erfindungsgemäße Verfahren in praktisch neutralem wäßrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6.bis 8, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen verläuft das erfindungsgemäße Verfahren in sehr hoher Aus-'

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beute. Vermutlich wird unter diesen Bedingungen die Polymerisation des eingesetzten 2- oder 4-Vinylpyridins gehemmt, während gleichzeitig seine Reaktionsfähigkeit gegenüber dem niederen Alkylamin verstärkt wird. Dies ergibt sich aus dem Befund, daß beim Erhitzen einer wäßrig-alkoholischen Lösung von 2- oder 4-Vinylpyridin unter Rückfluß bei verschiedenen pH-Werten das 2- bzw. 4-Vinylpyridin bei einem pH-Wert von 6 bis 8, also unter annähernd neutralen Bedingungen, verhältnismäßig stabil ist. In diesem Zusammenhang wurde ferner festgestellt, daß in saurem oder alkalischem Medium das 2- oder 4-Vinylpyridin der Polymerisation unterliegt und sich das Reaktionsgemisch stark verfärbt. Es ist somit ersichtlich, daß gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart solcher Mengen an niederer aliphatischer Carbonsäure durchgeführt wird, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches nahezu beim Neutralpunkt liegt, d.h. bei einem pH-Wert von etwa 6,5 bis 7»5.

Als niedere Alkylamine werden im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise Verbindungen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet. Methylamin und Äthylamin sind besonders bevorzugt, da sie leicht zugänglich und als solche oder in Form einer wäßrigen Lösung erhältlich sind. Spezielle Beispiele für andere geeignete Alkylamine sind n-Propylamin, Isopropylamin und n-Butylamin. Als niedere aliphatisch^ Carbonsäuren werden im erfindungsgemäßen Verfahren wasserlösliche unverzweigte oder verzweigte Alkansäuren mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet. Besonders bevorzugt sind Essigsäure und Propionsäure.

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Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei erhöhtem Druck durchgeführt. Insbesondere wird die Umsetzung in einem Autoklav unter Druck bei Temperaturen oberhalb 100⁰C unter Rühren des Reaktionsgemisches durchgeführt. In diesem Fall ist die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich-beschleunigt und dementsprechend die Reaktionszeit verkürzt. Beim Arbeiten unter Druck wird die Umsetzung vorzugsweise unter einem Schutzgas^wie Stickstoff, durchgeführt. In diesem Fall wird eine Verfärbung des Reaktionsproduktes vermieden, wodurch sich die Aufarbeitung vereinfacht und das Produkt in höherer Ausbeute erhalten wird. Bei dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren soll die niedere aliphatische Carbonsäure im wäßrigen Reaktionsgemisch vorliegen.

Bei den bekannten Verfahren, bei denen die Umsetzung bei Normaldruck durchgeführt wird, kann das eingesetzte 2- oder 4-Vinylpyridin mit dem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, ein azeotrop siedendes Gemisch bilden. In diesen Verfahren erhält man daher beim Rückflußkochen des Reaktionsgemisches ein Dampfgemisch aus 2- oder 4-Vinylpyridin und Wasser, wodurch die Konzentration an 2- oder 4-Vinylpyridin in der flüssigen Phase verringert und deshalb die Umsetzung mit dem niederen Alkylamin verlangsamt wird..

Das im erfindungsgemäßen Verfahren anfallende 2- oder 4~(2-A.lkylaminoäthyl)-pyridin wird in an sich bekannter Y/eise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und z.B. durch Destillation oder Salzbildung gereinigt.

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Gewöhnlich werden die 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridine durch Umsetzen mit einer pharmakologisch verträglichen Säure, wie Salzsäure, in ein Salz überführt und anschließend zu Arzneimitteln weiter verarbeitet. Da das Hydrochlorid extrem hygroskopisch ist, muß die Salzbildung unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gas,· was verfahrenstechnisch umständlich ist. Ferner muß die Nachbehandlung des Plydrochlorids zur Reinigung und zur Herstellung der Arzneimittel ebenfalls unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die vorstehend aufgeführten Nachteile vermieden werden können, wenn man die 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridine durch Umsetzen mit einer organischen Sulfonsäure'in die entsprechenden Sulfonate überführt. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridin-disulfonaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl )-pyridin mit einer organischen Sulfonsäure in Isopropanol in das entsprechende Disulfonat überführt.

Als organische Sulfonsäuren können ±m erfindungsgemäßen Verfahren z.B. aliphatische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure und Propansulfonsäure, oder aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäuren verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise wird die Salzbildung mit dem 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridin mit der organischen Sulfonsäure so durchgeführt, daß man die freie Base in einem für die Reaktions-_j

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teilnehmer geeigneten Lösungsmittel _s vorzugsweise in Isopropanol₉ neutralisiert. Ia diesem Fall verläuft die Salzbildung _t ■ glatt und das erhaltene SuIfonat fallt kristallin aus. Die anschließende Abtrennung und Reinigung verursacht keine Schwierigkeiten und die Sulfonate lassen sich in einfacher Weise zu Arzneimitteln verarbeiten„ da sie in kristalliner Form anfallen und weniger hygroskopisch sind als die Hydrochloride„ Insbesondere bilden die aromatischen Sulfonate„ wie die p-Toluolsulfonate„ nicht hygroskopische weiße Kristalle.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteile daß die 2- oder

4-(2-Alkylaminoäthyl!-pyridine in Ausbeuten von mindestens 80 Prozent, bezogen auf das eingesetzte 2- oder 4-Vinylpyridin erhalten werden. Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen lassen sich Ausbeuten von mindestens 90 Prozent erreichen. Das erfindungsgemäße Verfahren hat den weiteren Vorteil, daß die Reaktionszeit verkürzt und die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte infolge nur geringer Verfärbung erleichtert ist. Wenn man die verfahrensgemäß hergestellten 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridine in die entsprechenden Sulfonate überführt, ist die anschließende Aufarbeitung und Weiterverarbeitung dieser Salze wesentlich vereinfacht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Bei s ρ i e 1 1

23,3 g (0,3 Mol) einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Methylamin, 18,0 g (0,3 Mol) Essigsäure und 40 ml Wasser werden miteinander vermischt. Die erhaltene wäßrige Lösung von Methylamin-

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acetat hat einen pH-Wert von 7,1 und wird in einen Autoklav gegeben! Die Lösung wird mit 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin versetzt und 2 1/2 Stunden unter Rühren auf 130⁰C erhitzt. Nach dem

hell-

Abkühlen wird die 'gelblich-braune Lösung mit 30prozentiger Natronlauge stark alkalisch gemacht und hierauf mit Di chlorine than extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und sodann eingedampft. Es hinterbleibt eine hellgelblich-braune Flüssigkeit, die unter vermindertem Druck destilliert wird. Ausbeute 12,1 g (88,8 % d. Th.) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 102 bis 104⁰C/17 Torr. Diese Verbindung ist identisch mit einer authentischen Probe, die nach dem in J. Org. Chem., Bd. 26 (1961), S. 3257 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.

Beispiel 2

Eine wäßrige Lösung von Methylaminpropionat mit einem pH-Wert von etwa 7,4, die durch Vermischen von 15,5 g(0,2 Hol) einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Methylamin mit 13,6 g (0,2 Mol) Propionsäure hergestellt wurde, wird in einen Autoklav gegeben, mit 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin versetzt und 3 1/2 Stunden unter Rühren auf 120⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 11,8 g (86,5 % d. Th.) 2-(2-Methylaminoäthyl)-pyridin vom Kp. 92 bis 94°C/9 Torr erhalten.

Beispiel 3

41»0 g (0,3 Mol) einer 33prozentigen wäßrigen Lösung von Äthylamin werden mit 18,0 g (0,3 Mol) Essigsäure vermischt. Das Gemisch wird zusammen mit 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin in j

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einem Autoklav unter Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden unter Rühren auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch gemäß- Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 13,6 g (90,3 % d. Th.) 2-(2-Äthylaminoäthyl)-pyridin vom Kp. 84 bis 85°C/7 Torr in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Die Verbindung wird in an sich bekannter Weise in das Dipikrat überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Die gelben Nadeln schmelzen bei 158,5 bis 159,5°C
C₉H₁₄N₂.2C₆H₃N₃O ; C H N

ber.: 41,45 3,31 18,42 . gef.: 41,22 3,40 18,41.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 23,3 g (0,3 Mol) einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Methylamin, 18 g (0,3 Mol) Essigsäure und 20 ml Wasser wird zusammen mit 10,5 g (0,1 Mol) 4-Vinylpyridin in einem Autoklaven 3 1/2 Stunden unter Rühren auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 11,3 g (83,0 % d. Th.) 4-(2-Methylaminoäthyl)-pyridin vom Kp. 84 bis 85°C/5 Torr in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Die Verbindung wird in an sich bekannter Weise in das Dipikrat überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Die gelben Nadeln schmelzen bei 175 bis 176°C. C₈H₁₂N₂.2C₆H₃N₃O₇; C H-N

ber.: 40,41 3,05 18,86 gef.: 40,18 3,20 18,59

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Beispiel 5

23,3 g (0,3 Mol) einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Methylamin, 18,0 g(0,3 Mol) Essigsäure, 16 ml Wasser und 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin werden in einen Autoklav gegeben und unter Stickstoff als Schutzgas 3 1/2 Stunden unter Rühren auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das hellgelbe Reaktionsgemisch 30proζentiger Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt eine hellgelbe Flüssigkeit, die in 30 ml Isopropanöl gelöst und mit einer Lösung von 19,2 g (0,2 Mol) Methansulfonsäure in 20 ml

weiße Isopropanöl versetzt wird. Beim Stehen scheiden sichMJadeln aus, die abfiltriert und aus Isopropanöl umkristallisiert werden. Ausbeute 30,2 g (92,0 % d. Th.) 2-(2-Kethylaminoäthyl)-pyridin~ dimethansulfonat-vom F. 108 bis 110⁰C.
C₈H₁₂N₂.2CH^O₃S; CHN ber.: 36,59 6,10 8,54 gef.i 36,04 6,36 8,22.

Beispiel 6

23,3 g (0,3 Mol) einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Methylamin, 18,0 g (0,3 Mol) Essigsäure, 16 ml Y/asser und 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin werden in einen Autoklav gegeben und unter Stickstoff als Schutzgas 3 1/2 Stunden unter Rühren auf X2Ö°C erhitzt. Sodann-wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird in 30 ml Isopropanöl gelöst und mit einer Lösung von 38,0 g (0,2 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 100 ml Isopropanöl versetzt. Beim Stehen scheiden ,sich weiße Nadeln aus, die abfiltriert urid aus Isopropanöl _i

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umkristallisiert werden. Ausbeute 43,1 g (89,6 % d. Th.) 2-(2-Methylaminoäthyl)-pyridin-di-p-toluolsulfonat vom' F. 150' bis 151⁰C

C_nH-₉N₉.2C₇H_ftO,S; CHN

8 12 2 / ο j5 .

ber.i - 54,98 5,87 . 5,83 gef.: 54,96 6_s20 5,93

Vergleichsbeispiel A

20,3 g (0,3 Mol) Methylamin-hydrochlorid werden in 40 ml Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung, die einen pH-Wert von etwa 4_S3 aufweist, wird mit 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin versetzt· und bei Normaldruck 5 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 6,80 g (49,9 % d. Th.) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 105 bis 1O7°C/19 Torr.

Vergleichsbeispiel B

24,0 g (0,15 Mol) Bis-(methylamin)-sulfat /(CH₃NH₂) ₂.)\₂S0j werden in 50 ml Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung, die einen pH-Wert von etwa 4,6 aufweist, wird mit 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin versetzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden bei Nor~ maldruck unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene braune Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 6,9 g (50,7 % d. Th.) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 105 bis 1O7°C/19 Torr.

yergleichsbeispiel C

23,3 g (0,3 Mol) einer 40prozentigen. wäßrigen Lösung von Methylamin, 30,0 g (0,3 Mol) 98prozentige Schwefelsäure und 40 ml Was-J

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ser werden miteinander vermischt. Die erhaltene wäßrige Lösung von Methylaminsulfat (CHJNH₂.H₂SO^) mit einem pH-Wert von etwa 0,9 wird zusammen mit 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin bei Normaldruck 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält kein 2-(2-Methylaminoäthyl)-pyridin. Aus dem Reaktionsgernisch läßt sich 2-Vinylpyridin und sein Polymer isolieren.

Vergleichsbeispiel D

23f3 g (0,3 Mol) einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Methylamin werden mit 40 ml Wasser vermischt. Die erhaltene stark alkalische Lösung wird in einen Autoklav gegeben, mit 10,5 g (0,1 Mol) 2-Vinylpyridin versetzt und 3 1/2 Stunden unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird kein 2-(2-Methylaminoäthyl) -pyridin erhalten, sondern lediglich ein Polymer von 2-Vinylpyridin.

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Claims (7)

1. - 13 Paten tansprüche

   Λ J Verfahren zur Herstellung von 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridinen durch Umsetzen von 2- oder 4-Vinylpyridin mit einem niederen Alkylamin bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel, dadurch gekenn z'eichnet, daß man die Umsetzung in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart einer niederen aliphatischen Carbonsäure durchführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einem pH-Wert von 6 bis 8, insbesondere 6,5 bis 7,5 durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhtem Druck durchführt. ,
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkylamin Methylamin oder Äthylarain einsetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß' man als niedere aliphatische Carbonsäure Essigsäure oder Propionsäure verwendet..
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 2- oder 4-(2-Alkylaminoäthyl)-pyridin durch Umsetzen mit einer organischen Sulfonsäure in Isopropanol in das entsprechende Disulfat überführt.

   L '

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7. 7. Verfahren nach Anspruch 6,. dadurch gekennzeichnet, daß man zur Salzbildung Methansulfonsäure oder p-rToluolsulfonsäure verwendet.

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