DE1770351C2 - 2-0-Acyl-clindamycine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibiotische Zubereitungen - Google Patents

Description

15

in der

25

R —C —

il ο

einen aliphatischen Carbonsäurerest mit 6 bis 18 C-Atomen bedeutet, und deren Salze.

30

2. 2-O-Acyl-cIindamycine gemäß Anspruch 1, wobei

R—C —

Il O

den Hexanoyi-, Dodecanoyl- oder Hexadecanoylrest bedeutet

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

A) Clindamycin oder dessen Salze mit einem aromatischen Aldehyd umsetzt,

B) das in Verfahrensstufe A) erhaltene 3,4-O-AryIiden-clindamycin mit einem die Gruppe

R —C —

Il ο

in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, enthaltenden Acylierungsmittel umsetzt und

C) die 3,4-O- A ryliden-schutzgruppe abspaltet.

4. Antibiotische Zubereitungen, enthaltend eine der Verbindungen der Ansprüche 1 oder 2 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Beispiele für aliuhatische Carbonsäurereste sind die Reste der folgenden Säuren:

gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Carbonsäuren, wie Capron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-, Laurin-, Tridecan-, Myristin-, Pentadecan-, Palmitin-, Margarin-, Stearin-, Undecylen-. Olein·, Hexin-, Heptin- oder Oclinsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im wesentlichen das gleiche bakterizide Spektrum in vivo wie das Lincomycin und können für die gleichen Zwecke wie Lincomycin verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aktiver und können vorzugsweise Tieren, einschließlich der Säugetiere, oral verabreicht werden.

Zum Nachweis des therapeutischen Fortschritts wurden Vergleichsversuche mit dem als Antibiotikum bekannten [7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin]-hydrochlorid, auch Clindamycin genannt, durchgeführt. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemä-Ben 2-O-Acyl-clindamycine gegenüber Clindamycin bei etwa gleicher Wirkung wesentlich günstigere LDw-Werle sowie auch ein günstigeres LD50-Verhältnis von Neugeborenen/Erwachsenen. Wie aus der den Versuchen zugrundeliegenden Druckschrift »Toxicology and applied Pharmacology« 21, (1972), 516-531, weiterhin ersichtlich ist, besitzt das Palmitat auch bei Langzeitverabreichung pi aktisch keine schädigenden Wirkungen, während dies beim Hydrochlorid in beachtlichem Maße der Fall ist. Wie ferner aus »Journal of Pharmaceutical Sciences«, 62. (1973). Seite 2871 ff. und »Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics«, 1. (1973), S. 89 ff., hervorgeht, besitzt das Clindamycin einen extrem bitteren Geschmack, so daß es in der Pädiatrie und auch an Tiere rieht oral verabreicht werden kann. Andererseits verursacht es bei intramuskulärer Verabreichung an der Einstichstelle sehr starke Schmerzen.

Die erfindungsgemäßen 2-0 Acyl-clindamycine dagegen besitzen diesen bitteren Geschmack nicht.

Tabelle

LD,_n-Bestimmungen^a) von Clindamycinhydrochlorid sowie Clindamycin-2-palmitat und -7-heixanoat

'Verbindung

Maus
i.p.

Ratte p.o.

Sc Neugeborenes

Sc Erwachsene

LÖso-Verhäitnis Von Neu^
geborenem zu
Erwachsenem

Slindamycinhydrochlofid

361
(325-401)

245 (225-267)

2618 (2273-3014) 245
(217-276)

2618
(2346-2920)

1:10,7

Fortsctzune

Verbindung

Maus
i.p.

Ratle
p.o.

Sc Neugeborenes

Sc Erwachsene

LD₅₀-Verhältnis von Neugeborenem zu Erwachsenem

CIindamycin-2-palmitat

Clindamycin-2-hexanoat

>2500

738

>5000 1956") (1753-2182)

>3165

>1250

>2000

^a) Spearman Karber-Methode der Berechnung der LD₅₀ mit 95% Zuverlässigkeit (Finney, 1952).

^b) In Sirup formuliert

etwa 1 :2

Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, besitzen das 3,4-aryIiden-clindamycine der Formel
erfindungsgemäße Palmitat und Hexanoat weitaus 20
günstigere LD50- Werte als das Hydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man Clindamycin der Formel

CH₃

25

30

35

CH₃

40

(IV)

Ar

OH

mit einem aromatischen Aldehyd umsetzt zu einem
3,4-O-Arylidenclindamycin der Formel

Nach Abspaltung der Schutzgruppe erhält man die erfindungsgemäßen 2-O-Acyl-clindamycine der Formel

CH₃

45

50

CH₃

(III)

SCH₃

OH

60

65

Bei Atisführung des erfindungsgemäßen Verfahrens worin Ar ein Afylrest ist, die Verbindungen der wird Clindamycin der Formel H, vorzugsweise als Forme! Ul werden acylierl, und man erhält 2-Ö-Acyi- Hydrochlorid, zuerst mit einem aromatischen Aldehyd

in der Hitze kondensiert, wobei sich 3,4-O-Arylidenclindamycin der Formel III bildet Falls das Hydrochlorid von Clindamycin verwendet wird, ist es nicht nötig, saure Katalyse der Reaktion anzuwenden, da dieses die Reaktion genügend katalysiert.

Die Reaktion wird beendet durch azeotrope Entfernung von Wasser durch ein organisches Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Äthylencnlorid und ähnliche. Falls Wasser durch eine andere Methode entfernt wird, wie z. B. durch Evakuieren, Verdampfen in einem inerten Gas, oder nur durch Destillation mit einem Lösungsmittel, welches einen höheren Siedepunkt als Wasser hat, so braucht man das azeotropbildende Lösungsmittel nicht zu verwenden. Man verwendet das azeotropbildende Lösungsmittel zusammen mit einer Mischung eines hochpolaren Lösungsmittels, wie z. B. N.N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche, um das Clindamycin- Hydrochlorid zu lösen.

Die Kondensation kann bei Temperaturen von etwa 70 bis 180°C ausgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei etwa 90 bis UO⁰C. Die optimale Temperatur hängt vom Verhältnis des polaren zum nicht-polaren Lösungsmittel ab und von den spezifischen Eigenschaften des nicht-polaren Lösungsmittels, wie z. B. dem Siedepunkt der mit Wasser gebildeten azeotropen Mischung sowie auch vom Siedepunkt des nicht-polaren Lösungsmittels. Das nicht-polare, Feuchtigkeit enthaltende Lösungsmittel, kann fortwährend durch Destillation entfernt und periodisch durch frisches, trockenes Lösungsmittel ersetzt werden. Man kann das Wasser auch durch Kondensation und Abtrennung mit einer Wasserabscheidevorrichtung oder einem Trockenmittel entfernen, und auf diese Weise dem getrockneten Lösungsmittel ermöglichen, in das Reakiionsgefäß zurückzugehen.

Die Reaktionszeit zur vollständigen Kondensation von Clindamycin-Hydrochlorid mit einem aromatischen Aldehyd hangt von der Lösungsmittelzusammensetzung ab, sowie auch von der Wirksamkeit der Wasserentfernung. Wenn azeotropbildende Lösungsmittel verwendet werden so kann man den Reaktionsverlauf verfolgen, indem die Menge des freigesetzten Wassers gemessen wird. Man kann auch oeriodisch aus dem Reaktionsgefäß Proben entnehmen und chromatographieien. Bei Verwendung von Lösungsmittelmischungen von Benzol und Dimethylformamid beträgt die Reaktionszeit etwa 1 -6 Stunden, mit einem Optimum bei 2- 3 Stunden. Wenn wasserfreies Clindamycin-Hydrochlorid verwendet wird, so wird die Reaktionszeit etwa auf die Hälfte herabgesetzt, da nur die Hälfie der Wassermenge freigesetzt wird, im Vergleich zu Clindamycin-Hydrochloride Monohydrat. Verschiedene aromatische Aldehyde können in diesem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. /.. B.

Furfural.

5-Methylfurfural

Benzaldehyd.

Salicylaldehyd,
_ m-Toluolaldehyd,

o-Toluyläldehyd,

p-Toluylaldehyd,

o-Chlorbenzaldehydi

m-Chlorbenza'dehyd,

m^Brömbenzaldehyd,

P'Brömbenzaldehyd,

p-Methöxyberizaidehyd,

m-Meihoxybenzalflehyd,

o-Methoxybenzaldehyd,

3,4-Dimethoxybenzaldehyd,

Salicylaldehyd,

p-Hydroxybenzaldehyd,

3,4,5-TrimethoxybenzaIdehyd,

Piperonal,

o-Nitrobenzaldehyd,

p-Chlorbenzaldehyd,

Phthaldehyd,

m-Nitrobenzaldehyd,

p-Nitrobenzaldehyd,

J?-Naphthaldehyd,

o-Brombenzaldehyd,

2,4-Dichlorbenzaldehyd,

Vanillin,

Terephthaldehyd,

Protocatechualdehyd und

Zirntaldehyd.

Ebenso sind Aldehyde nütz' χ in weichen die Carbunyigruppc vom aromatischen Kern durch eine oder mehrere Doppelbindungen entfernt ist.

Die so hergestellten Acetale werden zuerst als kristalline Hydrochloride isoliert.

M· beständigen Acetalen, wie z. B. 3,4-Benzylidenclindamycin und S^-p-Chlorbenzyliden-clindamycin wird die Umkristallisation des Hydrochlorids im heißen Dimethylformamid, Chloroform oder anderen Lösungsmitteln ausgeführt. Die weniger stabilen Acetale, wie z. B. 3.4-p-Anisyliden-clindamycin, 3,4-Cinnamyliden- und 3.4-Toluyliden-clindamycin. müssen vor der Isolierung des Acetals in die freie Base umgewandelt werden. Die 3,4-O-Aryliden-cIindamycin-Hydrochloride sind im allgemeinen sehr rein und können direkt zur Acylierung benutzt werden, oder man kann sie auch durch Mischen dieser Salze mit einem basischen Stoff. z. B. Natronlauge, ein quaternäres Ammoniumhydroxid. Ammoniumhydroxid oder einem stark basiscl.cn Amin in die freie Base umwandeln. Basische Ionenaustauscherharze können verwendet werden. Man kann die uiilösliche Aryliden-clindamycinbase durch Filtrieren entfernen, oder die Base kann mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, extrahiert werden, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid. Äther und ähnliche. Die 3,4-O-AryIiden-cIindamycin-Hydrochloride können auch in freie Base umgewandelt werden, indem man die Salze zuerst mit einer Base neutralisiert, nachdem das Salz in einem Lösungsmittel, wie z. B. C hloroform. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Propylenglj kol oder ähnlichen gelöst wurde. Die Base kann ein Alko;.id. ein Amin, Ammoniak oder pine feste anorganische Base sein, wie z. B. Natriumhydroxid. Ka! utnhydroxid oder ähnliche. Die entstandenen Lösungen der 3t-O-Arylidenclindamycinbase können aus den wassei mischbaren Lösungsmit.eln isoliert werden, indem man mit Wasser verdünnt, bis eine Trübung durch langsame Kristallisation der Acetale eintritt. Die Lesungen von 3.4 OAryliden-clindamycinbase in Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, können durch Verdünnung der Lösung mit einem nichl-pplaren Lösungsmittel erhallen werden* Wie z. B. Hexan, isomere Hex'ane und ähnliche, oder einfach durch Verdampfen des Lösungsmittels. Das letzte Verfahren zur Bildung der freien Base von 3,4-O-Aryliden-ciindamycin-Hydrochlorid eignet sich zur Isolierung sehr unbeständiger Acetale von Clindamycin da ein wasserfreies Verfahren angewendet werden kann.

Die meisten 3,4-O-Aryliden-ciindamycinbasen kön^ nen gereinigt Werden durch Lösung -der Verbindung in

Aceton, Verdünnung der Lösung mit Äther und Zugabe von Hexam, bis eine Trübung auftritt, um eine spontane Kristallisation einzuleiten.

Das jeweilige 3,4-O-Aryliden-clindamycin kann nach bekannten Verfahren acyliert werden, z. B. durch Reaktion mit einem Acylierungsmitlel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. ein tert.-Amin, und man erhält S.-l-OAryliden^-O-aeyl-clindamycine. Geeignete Acylierungsmittel sind Säurehalogenide und Säureanhydride. Geeignete tertiäre Amine sind heterocyclische Amine, wie z. B. Pyridin, Chinolin und Isochinolin, Trialkylarnine wie Trimethyiamin, Triäthylamin. Triisopropylamin und ähnliche; N,N-Dialkylaniline wie Dimethylanilin, Diäthylanilin und ähnliche, und N-Alkylpiperidine wie N-Äthylpiperidin, N-Methylpiperidin und ähnliche. Vorzugsweise wird Pyridin verwende».

Die Acylierung kann insbesondere auch ausgeführt werden, indem man 3.4-O-Aryliden-cIindamycin oder eine Suspension des Hydrochlorids in eine Mischung eines inerien Lösungsmittels und eines tertiären Amins, ζ. Β Pyridin, mit einem Acylierungsmittel behandelt, z. B Acylchlorid. dann die Reaktionsmischung kühlt, um Nebenrealctionen zu verhindern. Vorzugsweise wird die Reaktion in Pyridin bei niederen Temperaturen ausgeführt, insbesondere bei -20°Cbis +80"C. obwohl man auch bei höheren Temperaturen arbeiten kann. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril. Methylenchlorid, Aceton und Dioxan.

Die 3.4-O-Arylidenschutzgruppe kann durch hydroly se entfernt werden, vorzugsweise durch milde Säure-Hydrolyse. So z. B. erhält man aus 3.4-O-Anisyliden-2-0<kvI clindamycin beim Erhitzen mit 80%iger Essigsäure bei etwa IOO°C während IO bis 15 Minuten 2-O Acyl clindamycin. Säuren wie Ameisen-, Propion-, verdünnte Salzsäure und verdünnte Schwefelsäure können ebenfalls verwendet werden.

Das gewünschte 2-O-Acyl-clindamycin kann aus dem Reaktionsgemisch nach verschiedenen Methoden isoliert werden. Man kann die auf diese Weise hergestellten 2-O-Acyl-clindamycine leicht als Hydrochloride isolieren, indem man sie mit einem »Nicht-Lösungsmittel«, wie z. B. Aceton oder Ä'her, ausfällt.

Im allgemeinen werden die Verbindungen in reiner Form durch diese Methode isoliert, obgleich man, wenn nötig, aus Wasser oder Aceton und etwas Wasser Umkristallisieren kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Stickstoffbasen jnd können in protoniertem oder nichtprotoniertem Zustand, abhängig von dem pH der Umgebungs, auftreten. Die protonierte Form wird als Säureadditionssaiz bezeichnet, die nicht-protonierte Form als freie Base. Die freien Basen können in die beständigen Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem man die freie Base mit einer entsprechenden Säure neutralisiert unterhalb eines pH von 6, vorzugsweise bei einem pH von etwa 2 bis 6. Geeignete Säuren für diesen Zweck sind:

Chlorwasserstoff-, Schwefel-,

Phosphor- Essig-, Bernstein-,

Citronen-, Milch-, Malein-,

Fumar-. Pamon-, Choi-,

Paiinitin-, Sehieirn-, Campher,,

Glutar-.Glykol-.PhthaL

Wein-. Laurin-, Stearin-,

Salicyl-, 3-Phenylsaiicyl-,

5-Pheriylsalicyl-, 3-MethyIgIutar-,

ortho-Sulfobenzoe^
Gyclopentanpropion-,
1 ^-Cyclohexandicarbon-,
4-Cyclohexancarbön-i
Qctadecenylbernstein-,
Octenylbernstein-,
Methansulfons Benzolsulfon-,
Helianth-, Reinecke's,
pirnethyldithiocarbarnin-,
ίο Cyclohexylsulfarriin-,
Hexadecylsulfamin-.
Octadecylsulfamin-,
Sorbin-, Monochloressig-, Undecylen-,
4'-Hydroxyazobenzo-4-sulfon-,
Octyldecylschwefel-,
Picrin-, Benzoe-,
Zimtsäure und ähnliche Säuren.
Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die frei'· Base verwendet werden, oder man kann sie verwenden, um diese rein herzustellen. So z. B. kann man die freie Base in ein unlösliches Salz, wie z. B. ein Picrat. umwandeln, welches dann Reinigungsverfahren unterworfen wird, wie z. B. Lösungsmittel-Extraktionen und Waschen, Chromatographie und fraktionierte Flüssig-Rüssig-Extraktionen und Kristallisation und dann verwendet wird, um die freie Basenform herzustellen. Diese wird ausgeführt, indem man mit Alkali behandelt, oder ein anderes Salz durch Metathese herstellt. Die freie Base kann auch in ein wasserlösliches Salz umgewandelt werden, wie z. B. ein Hydrochlorid oder Sulfat und die wäßrige Lösung des Salzes mit verschiedenen Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, extrahiert werden, bevor die freie Base durch Behandlung der auf diese Weise extrahierten Säurelösung regeneriert wird, oder in ein anderes Salze durch Metathese umgewandelt wird.

Die Ausgangsverbindung Clindamycin kann hergestellt werden, indem man das entsprechende Lincomycin mit Thionylchlorid (BE-PS 6 76 154) oder mit einem ■»o Rydonreagens(BE-PS6 76 154) umsetzt.

Wenn nicht anders angegeben, sind in den Beispielen Teile und Prozente auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

Clindamycin-2-palmitat
A-l.S/i-O-Anisyliden-clindamycin-hydrochlorid

Eine Lösung von 30 g Clindamycin-hydrochlorid in r; 60 ml Anisaldehyd und 50 ml Dimethylformamid wurde auf 45°C erhitzt und anschließend mit 200ml Benzol * verdünnt Man destillierte die Reaktionsmischung und sammelte Fraktionen von je 100 ml Lösungsmittel und fügte dann zusätzlich 100 ml frisches Benzol hinzu.

Während der Destillation trat langsam Kristallisation ein. Nachdem man 1000 mi des Destillates gesammelt hatte, gab man 150 ml Benzol zur Reaktionsmischung und ließ auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtrieren und Waschen mit Aceton isoliert Man erhielt 30 g weiße Kristalle von 3,4-O-Anisylidenclindamycin-hydochlorid.

B-I. S^O-Anisyliden-cIindamycin^-palmitat-Hydrochlorid

Zu einer teilweisen Lösung von 23,18 g 3,4-O-Anisyliden-clindamycin-Hydrochlorid in 200 ml Pyridin und 40 ml Chloroform gab man tropfenweise eine Lösung von 12,19 g Palmitoylchlorid in 50 ml Chloroform

Während 20 Minuten. Man ließ i Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen, und konzentrierte die klare, orange Reaktibnsjösung im Hochvakuum bei 60°G zu einem viskosen Rückstand, dieser Rückstand würde in 100 ml Isöpropylalkohol gelöst, das Lösungsmittel entfernt und man erhielt einen Rückstand von ^,Ö-Anisyliden-cIindamycin^-palmitat-Hydrochlorid.

C^LGIindamycin^-palmitat-Hydrochlorid

Der Rest von Teil Q-) wurde in 2ÖC/mi Essigsäure gelöst und mit 40 ml Wasser verdünnt. Man erhitzte auf einem Dampfbad bei 90°C 5 Minuten lang, die Lösungsmittel wurden im Hochvakuum bei 60°C entfernt. Der organge Rückstand wurde in 100 ml tsopropylalkohol gelöst und das Lösungsmittel wie vorher entfernt. Dann löste man den Rückstand in 150 ml Aceton und gab diese Lösung in 1500 ml Acetonitril. Es schied sich Cimdamycin-2-pa!rrmai-Hydrochlorid aus. Man isolierte die Verbindung durch Filtrieren im Stickstoffstrom und trocknete dann, indem man langsam Stickstoff während 10 Minuten durch das Filter leitete. Die endgültige Trocknung wurde erzielt, indem man durch den Filterkuchen während 1 Stunde Luft leitete. Man erhielt 23,5 g (84%) Clindamycin-2-palmitat-Hydrochlorid. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 126°C (Zersetzung).

Analyse: Berechnet WrC₃₄H₆₄N₂O₆SCl₂:

C 58,35; H 9,22; N 4,00; S 4,58; Ci 10,13;

Gefunden:

C58.66; H9.30; N 3,60; S4.23; Cl 10,82;
H₂O 0,76.

(Analysen wurden auf Wassergehalt korrigiert.)

Beispiel 2

S^-O-Clindamycin^-Iaurat-Hydrochlorid
undClindamycin^-laurat-Hydrochlorid

Indem man das Palmitoylchlorid von Teil B-I durch Lauroylchlorid (10,5 g) ersetzte, erhielt man 3,4-O-Anisyliden-clindamycin^-laurat-Hydrochlorid. Diese Verbindung ergab durch Hydrolyse nach dem Verfahren von Teil C-I Clindamycin-2-laurat-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 160°C.

Analyse: Berechnet für C₃₀HSeN₂O₆SCl₂:
.:. C 55,97; H 8,77; N 4,35; S 4,98; CIIl₁OZ
•Gefunden:

C 56,11; H 8,66; N 436; S 4,91; CI 9,96;

^:; H₂O 0,88.

(Analysen auf Wassergehalt korrigiert.)

Beispiel 3

3,4-O-Anisyliden-clindarnycin"2^hexanoat;

Hydrochlorid und
Giindafnyciri-^ihexanoat-Hydrochlofid

Wenn man das Palmitoylchlorid Von Teil B-I durch Hexansäureanhydrid ersetzte, erhielt man 3,4^0-AmSyliden-clindämyciri-2-hexanoat. Diese Verbindung ergab durch Hydrolyse nach dem Verfahren von Teil C-I und nach dem Umkristallisieren aus heißem Wasser Clindpmycin-2-hexanoat-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 175°C.

Analyse: Berechnet für C₂₄H₄₄N₂O₆SGl₂:

C 51,51; H 7,93; N 5,01; S 5,73;
Gefunden:

C5O.92; HS,14; iN4,6S; 55,77;
(Analysen auf Wassergehalt korrigiert.)

Cl 12,67.
Ci i 2,45.

Beispiel 4
Sirup

Ein wäßriges Präparat, zur oralen Einnahme, welches 400 g Clindamycin-2-palmitat-Hydrochlorid pro fünf ml enthielt, wurde auf den folgenden Bestandteilen hergestellt:

35 Clindamycin-2-palmitat-	800 g
Hydrochlorid	7,5 g
Methylparaben, U.S.P.	2,5 g
Propylparaben, U.S.P.	10g
Sorbinsäure	12,5 g
40 Saccharin, Natrium	2,5 g
Cyclamat Natrium	3000 ml
Glycerin	100g
Tragacantpuder	10 g
Orangenölgeschmack	7,5 g
45 F.D.&C. oranger Farbstoff	10 000 ml
entionisiertes Wasser q. s.

Das fertige Präparat wurde auf einen pH-Wert von 4,0 bis 44 eingestellt

Claims (1)

Patentansprüche:

1.2-0-Acyl-clindamycine der allgemeinen Formel CH₃

.N

CH₃

IO