DE1795846A1

DE1795846A1 - Neue lincomycinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1795846A1
Application number: DE19681795846
Authority: DE
Inventors: Walter Morozowich; Anthony Arthur Sinkula
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1967-05-10
Filing date: 1968-05-08
Publication date: 1977-02-24
Also published as: GB1205083A; NL151379B; DE1795846C2; IL29801A; DE1770351A1; FR7914M; BE714980A; NL6806513A; CH534692A; DE1795847A1; DE1795847C2; FR1592113A; CA918652A; IL29801A0; DE1770351C2

Description

RtCHTSANWALTe

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. K-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAIN-HOCHS? 1735846 09. Juni 1976

Unsere Nr. 20 553 Pr/br

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Lincoinycinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft Lincoinycinderivate der Formel

CH.

HR.

(CH=CH)

sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

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ti

In vorstehender Formel ist Rg-C- ein Acylrest einer Carbonsäure, vorzugsweise ein Acylrest einer Kohlenwasserstoff-Carbonsäure mit nicht mehr als 18 C-Atomen, oder ein Acylrest einer durch Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyanooder niedere Alkoxygruppen substituierten Kohlenwasserstoff carbonsäure, vorzugsweise mit nicht mehr als 18 C-Atomen, X ist ein Chlor- oder Bromatom, R und HR₁ stellen gleiche oder verschiedene Alkylrestemit nicht mehr als 20 C-Atomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 φ bis 8 C-Atomen oder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 C-Atomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen dar und R_ ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder ein Aralkylrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, η ist eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Z ist einer der ι folgenden Substituenten am aromatischen Kern:

CH₃

CH₂CH ₃

)₂ OCH₃

₂₁

C₆H₅ OCH(CH₃)₂

CP₃ 0(CH₂J₃CH

CN ()CH

COCH₃ ^OC6^H5

C₂H₅ OCOCH₃

CO₂H OH

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co₂

CH₂Si
Si(CH₃) ₃'

Ge(CH₃) ₃'

Sn(CH₃J₃

SCH	P
SC₃H₅ SCH(CH )₂	Cl Br
SH	J JO₂ CH=CHNO
SCOCH₃
SCN
SOCH₃
SO₂CH₃ SO₂NH₂
S(CH₃)₂ ^@ SeCH

NHCOCH N(CH ) NOv,

Beispiele für den Alkylrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen (R, HR₁ und R) sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetra-χ)

decyl, Pentadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosyl und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkyl sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyeloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclobutyl und 3-Cyclopentylpropyl. Beispiele für Aralkyl sind: Benzyl, Phenäthyl, a-Phenylpropyl und a-Naphthylmethyl.

Beispiele für Carbonsäureacylreste sind die Acylgruppen der folgenden Säuren:

Ca) gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Carbonsäuren, wie z.B.'Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-i tert.-Butylessig-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-, Laurin-, Tridecan-, Myristin-, Penta-

+)Hexadecyl

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decan-, Palmitin-, Margarin-, Stearin-, Acryl-, Croton-, Undecylen-, Olein-, Hexynoin-, Heptynoin-, Octynoinsäure und ■ ähnliche;

(b) gesättigte oder ungesättigte alicyclische Carbonsäuren, wie z.B. Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclopenten-, Methylcyclopenten-, Cyclohexan-, Dimethylcyclohexen-, Dipropylcyclohexancarbonsäure und ähnliche;

(c) gesättigte oder ungesättigte alicyclische aliphatische

φ Carbonsäuren, wie z.B. Cyclopentanessig-, Cyclopentanpropion-, Cyclopentanessig-, Cyclohexanbutter-, Methylcyclohexanessigsäure und ähnliche;

(d) aromatische Carbonsäuren, wie z.B. Benzoe-, Toluyl-, Naphthoe-, Äthylbenzoe-, Isobutylbenzoe-, Methylbutylbenzoesäure und ähnliche und

(e) aromatisch-aliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenylvalerian-, Zimt-, Phenylpropiol- und Naphthylessigsäure und ähnliche. Geeignete Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- und niedere Alkoxykqhlenwasserstoffcarbonsäuren umfassen Kohlenwasserstoffsäuren, wie

W weiter oben angeführt, welche durch ein oder mehr Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Cyan oder Thiocyan oder Nieöeralkoxy, insbesondere Niederalkoxy mit nicht mehr als 18 C-Atomen, substituiert sind, wie z.B. Methoxy-j Äthoxy, Propoxy , Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy und isomere Formen davon. Beispiele für solche substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind: Mono-, Di-und Trichloressigsäure, α- und ß-Chlorpropionsäure, α- und γ-Brombuttersäure, α- und Jodvaleriansäure, Mevalonsöure, 2- und il-Chlorcyclohexancarbonsäure, Shikiraicsäure, 2-Nitro-lmethyl-cyclobutancarbonsäure, 1,2,3,4,5,6-Hexachloreyelohexan-

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carbonsäure, 3-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4- und 5~ Brom-2-niethylcyclohexancarbonsäure, 5- und o-Brom^-methylcyclohexancarbonsäure, 2 ^-Dibrom^-methyl-cyclohexancarbonsäure, ^,S-Dibrom^-methylcyclohexancarbonsäure, 4,5-Dibrom-2-methylcyelohexancarbonsäure, Sjö-Dibrom^-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brora-3-jnethylcyclohexancarbonsäure, ö-Brom-J-methylcyclohexancarbonsäure, l,6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure_> 2-BrOm-^-methylcyclohexancarbonsäure, 1,2-Dibrom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-2_s2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure, l-Brom-3,5-dimethylcyelohexancarbonsäure, Homogentisinsäure, o-, m- und p-Chlorbenzoesäure, Anisinsäure, Salicylsäure, W p-Hydroxybenzoesäure, ß-Resorcylsäure, Gallussäure, Veratrinsäure, Trimethoxybenzoesäure, Trimethoxyzimtsäure, 4,4'-Dichlorbenzilsäure, o-, m- und p-Nitrobenzoesäure, Cyanessigsäure, 3j4- und 3,5-Dinitrobenzoesäure, 2,4,6-Trinitrobenzoesäure. Thiocyanessigsäure, Cyanpropionsäure, Milchsäure, '■ Äthoxyameisensäure (Äthylwasserstoffcarbonat), Butyloxyameisensäure, Pentyloxyameisensäure, Hexyloxyameisensäure, Dodecyloxyameisensäure, Hexadecyloxyamisensäure und ähnliche.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von 7-Halo~7-desoxylincomycin-2-acylaten, die im wesentlichen das gleiche bakterizide Spektrum M in vivo wie das antibiotische Lincomycin haben und für die gleichen Zwecke wie Lincomycin verwendet werden können, jedoch aktiver sind und vorzugsweise Tieren, einschließlich Säugetieren, oral verabreicht werden können.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man T-Halo-J-desoxy-lineomycin der Formel

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CH₃.

Il

worin Q eine Schutzgruppe bedeutet, mit einem aromatischen Aldehyd umsetzt zu 3_s^-0-Aryliden-7~halo-7-desoxylincomycin der Formel

IfI

Ar₁

worin Ar ein Arylrest ist und die Verbindungen der Formel III unter Bildung der erfindungsgemäßen 3,^-0-Aryliden-7-halo-7-desoxylincomycin-2-acylate der Formel:

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ry

CH₃

Ia

acyliert.

Nach Entfernung der Schutzgruppen erhält man das aktive 7-Halo· 7-desoxylincomycin-2-acylat.

Wenn R, Wasserstoff ist, wird eine Schutzgruppe vor der Acylierung eingeführt. Vorzugsweise kann diese Schutzgruppe durch Hydrogenolyse entfernt werden. Geeignete Gruppen sind Carbobenzoxy- und Hydrocarbonoxycarbonylgruppen, Benzyl- und Nitrobenzylgruppen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 7-Halo-7-desoxy-lincomycin der Formel II, vorzugsweise als Hydroehlorid, zuerst mit einem aromatischen Aldehyd bei schwacher Hitze kondensiert, wobei sich 3»^~0""Aryliden-7-halo-7-desoxylincomycin der Formel III bildet. Falls das Hydrochlorid von 7-Halo-7-desoxy-lincomycin verwendet wird, ist keine saure Katalyse der Reaktion erforderlich, da dieses die Reaktion genügend katalysiert. Wenn der Wasserstoff in Stellung 1' durch eine Schutzgruppe ersetzt wird, welche das Molekül nichtbasisch macht, z.B. eine Carbobenzoxygruppe, so wird vorzugs-

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-8- 1735846

weise zu der Reaktionsmischung eine katalytische Menge einer Mineralsäure zugesetzt, insbesondere saure Salze, wie z.B. Ammoniumchlorid, um die Kondensation zu erleichtern.

Die Reaktion wird beendet durch azeotrope Entfernung von Wasser durch ein organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Äthylenchlorid und ähnliche, Falls Wasser durch eine andere Methode entfernt wird, wie z.B. durch Evakuieren, Verdampfen in einem inerten Gas, oder nur durch Destillation mit einem Lösungsmittel, welches einen höheren Siedepunkt als Wasser hat, so braucht man das azeotropbildende Lösungsmittel nicht zu verwenden. Man verwendet das azeotropbildende Lösungsmittel zusammen mit einer Mischung eines hochpolaren Lösungsmittels, wie z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche, um das 7"Halo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid zu lösen und auf diese Weise eine einheitliche Lösung herzustellen.

Die Kondensation kann bei Temperaturen von etwa 70 bis l80°c ausgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei etwa 90 bis 110 C. Die optimale Temperatur hängt vom Verhältnis des polaren zum nichtpolaren Lösungsmittel ab und von den spezifischen Eigenschaften des nichtpolaren Lösungsmittels, wie z.B. dem Siedepunkt der mit Wasser gebildeten azeotropen Mischung sowie auch vom Siedepunkt des nichtpolaren Lösungsmittels. Das nichtpolare, Feuchtigkeit enthaltende Lösungsmittel kann fortwährend durch Destillation entfernt und periodisch durch frisches, trockenes Lösungsmittel ersetzt werden. Man kann das Wasser auch durch Kondensation und Abtrennung mit einer Wasserabscheide-Vorrichtung oder einem Trockenmittel entfernen und auf diese Weise dem getrockneten Lösungsmittel ermöglichen, in das Reaktionsgefäß zurückzugehen.

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Die Reaktionszeit zur vollständigen Kondensation von 7-HaIo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid mit einem aromatischen Aldehyd, wie weiter oben beschrieben, hängt von der Lösungsmittelzusammensetzung ab, sowie auch von der Wirksamkeit der Wasserentfernung. Wenn azeotrop-bildende Lösungsmittel verwendet werden, wie weiter oben beschrieben, so kann man den Reaktionsverlauf verfolgen, indem die Menge des freigesetzten Wassers gemessen wird. Man kann auch periodisch aus dem Reaktionsgefäß Proben entnehmen und Chromatographieren. Bei Ver-wendung von Lösungsmittelmischungen von Benzol und Dimethylformamid beträgt die Reaktionszeit etwa 1 bis 16 Stunden, mit einem Optimum bei 2 bis 3 Stunden. Wenn wasserfreies 7-Halo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid verwendet wird, so wird die Reaktionszeit etwa auf die Hälfte herabgesetzt, da nur die Hälfte der Wassermenge freigesetzt wird, im Vergleich zu 7~Halo-7-desoxy~lincomycin-Hydrochlorid-Monohydrat, Verschiedene aromatische Aldehyde können in diesem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, z.B. Furfural, 5-Methylfurfural, Benzaldehyd, Salicyclaldehyd, m-Toluylaldehyd, o-Toluylaldehyd, p-Toluylaldehyd, o-Chlorbenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, m-Brombenzaldehyd, p-Brombenzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd, m-Methoxybenzaldehyd, o-Methoxybenzaldehyd, 3,^- Dimethoxybenzaldehyd, (Veratrinaldehyd), Salicylaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trxmethoxybenzaldehyd, Piperonal, o-Nitrobenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Phthaldehyd, m-Nitrobenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, ß-Naphthaldehyd, p-Brombenzaldehyd, o-Brombenzaldehyd, 2 ,4-Dichlorbenzaldehyd, Vanillin, Methaldehyd, Terephthaldehyd, Protocatechualdehyd und Zimtaldehyd.

Ebenso sind Aldehyde nützlich, in welchen die Carbonylgruppe vom aromatischen Kern durch eine oder mehrere Doppelbindungen entfernt ist. Diese weisen die folgende konjugierte Struktur auf:

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(CH=CH) -

sein kann worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4/und Z eine der folgenden

Substituenten am aromatischen Kern:

^CH3
CH₂CH

^C6^H5

CN
COCH

CO₂H
CO₂

₂
CH₂Si(CH₃

Ge(CH )₃
Ge(C₂H₅)₃
Sn(CH₃) '
Sn(C₉H,-)

NHCOCH

PO Η^θ

AsO H⁸ OCH

OCH(CH₃)₂

0(CH₂J₃CH₃

OC₆H₅ OCOCH OH
SCH

H SCH(CH

SC₂H₅

SH

SCOCH₃

SCN

SOCH₃

SO₂CH₃

SO₂NH₂

S(CH ) &

so₃

SeCH

F Cl Br «J JO₂

CH=CHNO.

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Die durch das weiter oben beschriebene Verfahren hergestellten Acetale werden zuerst isoliert als kristalline Hydrochloride. Bei beständigen Acetalen, wie z.B. 3,¹l-Benzyliden-7-halo~7-desoxy-lincomycin und 3,4-p-"Chlorbenzyliden-7-halo-7-desoxylincomycin wird die Umkristallisation des Hydrochlorids im heißen "Methylcellosolve", Dimethylformamid, Chloroform oder anderen Lösungsmitteln ausgeführt. Die weniger stabilen Acetale, wie z.B. 3,4-p-Anisyliden-7-halo-7-desoxy-lincomycin, 3,¹J-Cinnamyliden und 3,4-Toluyliden-7-halo~7-desoxy-lincomycin_s müssen vor der Isolierung des Acetals in die freie Base umgewandelt werden. Die 3,4-0-Aryliden--7-halo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochloride sind im allgemeinen sehr rein und können direkt zur Acylierung benutzt werden, oder man kann sie auch durch Mischen dieser Salze mit einem basischen Stoff, z.B. Natronlauge ein quaternäres Ammoniumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder einem stark basischen Amin in die freie Base umwandeln. Basische Ionenaustauscherharze können verwendet werden. Man kann die unlösliche Aryliden-^-halo-^-desoxy-lincomycinbase durch Filtrieren entfernen,oder die Base kann mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, extrahiert werden, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Äther und ähnliche. Die ^,^-O-Aryliden^-halo^-desoxy-lincomycin-Hydrochloride können auch in freie Base umgewandelt v/erden, indem man die Salze zuerst mit einer Base neutralisiert, nachdem das Salz in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Propylenglykol oder ähnlichen, gelöst wurde. Die Base kann ein Alkoxid, ein Amin, Ammoniak oder eine feste anorganische Base sein, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid. oder ähnliche. Die entstandenen Lösungen der 3,4-O-Aryliden-7-halo-7-desoxy-lincomycinbase können aus den wassermischbaren Lösungsmitteln isoliert werden, indem man mit Wasser verdünnt, bis eine Trübung durch langsame Kristallisation der Acetale eintritt. Die Lösungen von S^-O

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lincomycinbase in Lösungsmitteln, die mit Y/asser nicht mischbar sind, können durch Verdünnung der Lösung mit einem nichtpolaren Lösungsmittel erhalten werden, wie z.B. Hexan, isomere Hexane und ähnliche, oder einfach durch Verdampfung des Lösungsmittels. Das letzte Verfahren zur Bildung der freien Base von Ss^-O-Aryliden-T-halo-T-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid eignet sich zur Isolierung sehr unbeständiger Acetale von 7-Halo-7-desoxy-lincomycin, da ein wasserfreies Verfahren angewendet werden kann.

Die meisten der Basen von 3,ⁱJ-0-Aryliden-7-halo-7-desoxylincomycinbasen können gereinigt werden durch Lösung der Verbindung in Aceton, Verdünnung der Lösung mit Äther und Zugabe von Hexan, bis eine Trübung auftri-fet, um eine spontane Kristallisation einzuleiten.

Das 3>ⁱl~0-Aryliden-7-halo-7-desoxy-lincomycin kann nach bekannten Verfahren acyliert werden, z.B. durch Reaktion mit einem Acyliermittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. ein tert.-Amin, und man erhält 3>^-0-Aryliden-7-halo-7-desoxy-lincomycin-2-acylat. Geeignete Acyliermittel sind Säurehalogenide und Säureanhydride. Geeignete tertiäre Amine sind heterocyclische Amine, wie ζ.B . Pyridin, Chinolin und Isochinolin, Trialkylamine wie Trimethylamin, Triäthylamin, Triisopropylamin und ähnliche; Ν,Ν-Dialkylaniline wie Dimethylanilin, Diäthylanilin und ähnliche, und N-Alkylpiperidine wie N-Äthylpiperidin, N-Methy!piperidin und ähnliche. Vorzugsweise wird Pyridin verwendet.

Die Acylierung kann insbesondere auch ausgeführt werden, indem man 3,ⁱt-0-Aryliden-7-halo-7-desoxy-lincomycin oder eine Suspension des Hydrochlorids in eine Mischung eines inerten Lösungsmittels und eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, mit einem Acyliermittel behandelt, z.B. Acylchlorid, dann die Reak-

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tionsmischung kühlt, um Nebenreaktionen zu verhindern. Vorzugsweise wird die Reaktion in Pyridin bei niederen Temperaturen ausgeführt, insbesondere bei -20° bis +80⁰C, obwohl man auch bei höheren Temperaturen arbeiten kann. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Aceton und Dioxan.

Zur Herstellung der Endverbindungen kann aus den erfindungsgemäßen Verbindungen die 3,4-O-Arylidenschutzgruppe durch Hydrolyse entfernt werden, vorzugsweise durch milde Säurehydrolyse. So z.B. erhält man aus 3,¹J'-Q-Anisyliden-7-chlor-Y-desoxylincomycin-Z-acylat beim Erhitzen mit' 80£iger Essigsäure bei etwa 100⁰C während 10 bis 15 Minuten 7-Chlor-7-desoxy-lincomycin-2-acylat. Säuren wie Amisen-, Propion-, verdünnte Salzsäure und verdünnte Schwefelsäure können ebenfalls verwendet werden.

Die Schutzgruppe Q kann man durchHydrieren über einem Palladium-Katalysator entfernen» So z.B. wird 3,4-0-Anisyliden-7-chlor-7.-desoxy-N-carbobenzoxy-lincomycin-2-acylat, entweder vor oder nach der hydrolytischen Entfernung der 3,^-0-Anisylidengruppe über einem Palladium-Katalysator hydriert. Durch die Hydrierung wird ebenfalls die 3,4-O-Anisylidengruppe entfernt. Das Palladium ist im allgemeinen auf einem Träger niedergeschlagen, z.B. Kohle. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 50⁰C ausgeführt, bei einem Druck, der M ,2 kg/cm- nicht übersteigt. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Essigsäure, Äthylacetat, Chloroform oder Dioxan.

Das 2-Acylat kann aus der Reaktionsmischung nach verschiedenen Methoden isoliert werden. Man kann die auf diese Weise herge-

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stellten 2-Acylate leicht als Hydrochloride isolieren, indem man sie mit einem "Nicht-Lösungsmittel" wie z.B. Aceton oder Äther ausfällt.

Im allgemeinen werden die Verbindungen in reiner Form durch diese Methode isoliert, obgleich man, wenn nötig, aus Wasser oder Aceton und etwas Wasser Umkristallisieren kann.

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CH₃

CONH-

CH₃.

I ^Θ H-C-Cl

HO

5 '

II

K	3H	Ά	-CHa	(7()S}'-Chlor-7-desoxy lincomycin)
	S 2	Γ	mit einem Aldehyd)
•		OH
(Kondensation aromatischen

S- CH₃

III

chlor-7-desoxy-lincomycin)

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Acylierung

O R-H-Cl

(3,i4-0-Aryliden-7(S)"-chlorlincomycin-S-acylat)

CONH

CH₃

1^β

HC- Cl 1^T

CH

S-CH;

Il 0 C—R2

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(7(S)-Chlor-7-desoxyiincomycin-2-acylat)

Die Ausgangsverbindung 7-Halo-7-desoxy-lincomycin der Formel II kann hergestellt werden, indem man das entsprechende Lincomycin mit Thionylchlorid (BE-PS 676 15^)οάβΓ mit einem Rydonreagens (BE-PS 676 15¹J) umsetzt.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, Wenn nicht anders angegeben, so sind Teile und Prozente auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

A-I 3,4-O-Anisyliden-7 (Sj-chlor^-desoxy-lincomycinhydrochlorid.

Eine Lösung von 30 g 7(S)-Chlor-?-desoxylincomycin in 60 ml Anisaldehyd und 50 ml Dimethylformamid wurde auf 45°C erhitzt und anschließend mit 200 ml Benzol verdünnt. Man destillierte die Reaktionsmischung und sammelte Fraktionen von je 100 ml Lösungsmittel und fügte dann zusätzlich 100 ml frisches Benzol hinzu. Während der Destillation trat langsam Kristallisation ein. Nachdem man 1000 ml des Destillates gesammelt hatte, gab man 15Ο ml Benzol zur Reaktionsmischung und ließ auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtrieren und Waschen mit Aceton isoliert. Man erhielt weiße Kristalle von ^,^-Ö-Anisyliden^iSj-chlor^-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid.

B-I 3_s4-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycin-2-palmitat-Hydrochlorid.

Zu einer teilweisen Lösung von 23,18 g 3,4-O-Anisyliden-7(S), chlor-7~desoxy-lincomycin-Hydrochlorid in 200 ml Pyridin und 40 ml Chloroform gab man tropfenweise eine Lösung von 12,19 g Palmitoylchlorid in 50 ml Chloroform während 20 Minuten. Man

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ließ 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen und konzentrierte die klare, orange Reaktionslösung im Hochvakuum bei 60 C zu einem viskosen Rest. Dieser Rest wurde in 100 ml Isopropylalkohol gelöst, das Lösungsmittel entfernt und man erhielt einen Rückstand des erfindungsgemäßen 3,4-O-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycin~2-palmitat-Hydrochlorids. Dieses Zwischenprodukt läßt sich wie folgt in das aktive Endprodukt umsetzen:

C-I 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-2-palmitat-Hydrochlorid.

Der Rest von Teil B-I wurde in 200 ml Essigsäure gelöst und mit ¹JO ml Wasser verdünnt. Man erhitzte auf einem Dampfbad bei 90⁰C 5 Minuten lang, die Lösungsmittel wurden im Hochvakuum bei 60 C entfernt. Der orange Rückstand wurde in 100 ml Isopropylalkohol gelöst und das Lösungsmittel wie vorher entfernt. Dann löste man den Rückstand in I50 ml Aceton und gab diese Lösung in 1500 ml Acetonitril. Es schied sich 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-2-palmitat-Hydrochlorid aus. Man isolierte die Verbindung durch Filtrieren im Stickstoffstrom und trocknete dann, indem man langsam Stickstoff während 10 Minuten durch das Filter leitete. Die endgültige Trocknung wurde erzielt, indem man durch den Filterkuchen während 1 Stunde Luft leitete. Man erhielt 23,5 g (84 %) 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-2-palmitat-Hydrochlorid. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 126°C (Zersetzung).

Analyse: Berechnet für C-^H^NgOgSClg: C 58,35; H 9,22; N 4,00; S 4,58; Cl 10,13;

gefunden:

C 58,66; H 9,30; N 3,60; S 4,23; Cl 10,82; H₂O 0,76.

(Analysen wurden für Wassergehalt verbessert). 709808/0938

-■19 - '

Beispiel 2 3,4-O-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycin--

2-laurat-Hydrochlorid.

Indem man das Palmitoylchlorid von Teil B-I durch Lauroyl-Chlorid .(10,-5 g) ersetzte, erhielt man 3,4-O-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycin-2-laurat-Hydrochlorid.

Die erfindungsgemäße Verbindung ließ sich durch Hydrolyse nach dem Verfahren von Teil C-I zum aktiven 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 160 C umsetzen.

Analyse: Berechnet für C^QH-gNpOgg C 55,97; H 8,77; N 4,35; S 4,98; ei 11,02«

Gefunden:

C 56,11; H 8,66; N 4,36; S 4,91; Cl 9,96; H₂O 0,88.

(Analysen korrigiert für Wassergehalt). Beispiel 3 3,4~0-Anisyliden-7(S)-chlor-7~desoxy-lincomy-

cin-2-hexanoat-Hydrochlorid.

Wenn man das Palmitoylchlorid von Teil B-I durch Hexansäureanhydrid ersetzte, erhielt man 3,4-O-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycin-2-hexanoat.

Die erfindungsgemäße Verbindung ließ sich durch Hydrolyse nach dem Verfahren von Teil C-I und nach Umkristallisieren aus heißem Wasser zum aktiven 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-2-hexanoat-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 175°C umsetzen.

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Analyse: Berechnet für C^H^l^Og^

C 51,51; Ή 7,93; N 5,01; S 5,73; Ci 12,67.

Gefunden:

C 50,92; H 8,14; N 4,68; S 5₃77;C1 12,45; H₃O 2,4l. (Analysen korrigiert für Wassergehalt).

Beispiel 4 3,4-0-(p-Acetamidobenzyliden)-7(S)-chlor- ~~ 7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid.

Eine .Lösung von 10 g 7(S)-Chlort-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid. in 20 ml Dimethylformamid mischte man mit einer Lösung von 15 g p-Acetamidobenzaldehyd in I50 ml Benzol. Die Reaktionsmischung wurde destilliert und nachdem man 50 ml Destillat erhielt, gab man erneut 50 ml frisches Benzol hinzu. Zusammen wurden 500 ml Benzol durch Destillation gesammelt.

Man kühlte das Reaktionsgefäß und entfernte eine geringe Menge von 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincornycin-Hydrochlorid durch Filtration. Das Filtrat wurde mit Äther verdünnt,und es schieden sich 7,4 g 3,4-0-p-Acetamidobenzyliden-7(S)-chlor-7-desoxylincomycin-Hydrochlorid aus.

Die Verbindung wurde mit einer Mischung von 50 ml Wasser und 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid geschüttelt. Die erhaltene 3>^-0-p-Acetamidobenzyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycinbase wurde durch Filtration isoliert und ergab 5,2 g eines weißen Feststoffes.

Diese Verbindung und andere 3,^-0-Arylidinverbindungen, wie weiter oben gezeigt, können anstelle des 3,4-O-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycins der vorstehenden Beispiele verwendet werden.

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Beispiel 5

Indem man 7(S)-Chlor-7~desoxy-lincomycin der Beispiele 1, 2 und 3 durch 7(S)-Chlor-7-desoxy-N-carbobenzoxy-lincomycin ersetzt, erhält man 3_>4-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-N-carbobenzoxy-lincomycin, 3_> ⁱl-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-N-carbobenzoxy-lineomycin-2-palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat, 7(S)-Chlor-7-desoxy-N-carbobenzoxy-lincomycin-2-palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat.

Beispiel 6 >

Bei Ersatz von 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin der Beispiele 1, 2 und 3 durch 7-Chlor-6,7,S-tridesoxy-o-CtransTl-carbobenzoxy■ 4-pentyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L·-treo-α-D-galactooctopyranosid der Formel

SGH;

worin-Q eine Carbobenzoxygruppe ist, erhält man Ss^-O deri-7-chlor-6_>7,8-tridesoxy-6-(trans-l-carbobenzoxy-4-pentyl-L-2-pyrrolidin~carboxamido)-l-thio-L·-threo-α-D-galacto-octopyranosid und 2-Palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoatester.

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Bei Ersatz von 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid in den Beispielen 1, 2 und 3 durch 7(S)-Brom-7-desoxy-lincomycin erhält man das Hydrochlorid von 3_s ⁱl-OrAryliden-7 (S)-brom-7-desoxy-lincomycin und das 2-Palmitat und 2-Hexanoat dieser Verbindung.

Bei Ersatz von 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid in den Beispielen 1, 2 und 3 durch 7(S)-Brom-7-desoxy-N-carbobenzoxy-lincomycin erhält man 3,4-0-Anisyliden-7(S)-brom-7-desoxy-N-carbobenzoxy-lincömycin und das 2-Palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat.

Bei Ersatz von 7(S)-Chlor- und Brom-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid oder 7(S)-Chlor- und Brom-7-desoxy-N-carbobenzoxylincomycin durch die 7-Epimeren erhält man die entsprechenden 7(R)-Verbindungen. Die 7(S)-Epimeren haben die L-threo-Konfiguration in der Seitenkette

CH.

-NH

halo

und die 7(R)-Epimeren haben die D-Erythro-Konfiguration in der Seitenkette

CH,

halo

-NH ·

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Wenn anstelle von Anisaldehyd die weiter oben erwähnten anderen aromatischen Aldehyde verwendet werden, so erhält man die
entsprechenden 3» ¹J-O-Aryl id enverb indungen.

Bei Ersatz der Säurechloride und Anhydride durch die weiter oben erwähnten Säurechloride oder Anhydride anderer Säuren, erhält man die entsprechenden 2-Acylate.

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Claims

Patentansprüche:

worin Rp-C- einen Acylrest einer Carbonsäure mit nicht mehr als 18 C-Atomen oder einen Acylrest einer durch Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder niedere Alkoxygruppen substituierten Carbonsäure mit nicht mehr als l8 C-Atomen, X ein Chlor- oder Bromatom, R und HR. gleiche oder verschiedene Alkylreste mit nicht mehr als 20 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen oder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 C-Atomen und R, Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen, η eine ganze Zahl von 0 bis höchstens Ί und Z

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bedeuten.

CH₃ CH₂CH CH(CH₃)₂

^C6^H5

CN
COCH

CO₂H
CO₂

.CH₂Si(CH₃
Si(CH₃)
Si(C₂H₅)₃
Ge(CH₃X₃
Ge(C₂H₅)₃
Sn(CH₃)₃

N ®
^W2

NHCOCH

PO Η

AsO

OCH

OCH(CH₃)₂

0(CH₂)

OC₆H₅

OCOCH,

OH

SCH

SC₂H₅

SCH(CH₃)₂

SH

SCOCH₃

SCN

SOCH,

SO₂CH₃

S(CH SeCH

F Cl Br J JO₂

CH=CHNO.
2. Lincomycinderivat nach Anspruch 1, worin R und R₃ einen Methylrest, HR₁ einen trans-Propylrest, X ein Chloratom und

Rp-C- einen Palmitoylrest bedeuten.

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3· Lincomycinderivate der Formel

CH₃

o-c¹-

R₂

Ia

worin Q einen Carbobenzoxy-, Hydrocarbonoxycarbonyl-, Benzyl- oder Nitrobenzylrest bedeutet und X, R, HR₁, 0
tt

R₂-C- , η und Z die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzen.

Ά. Verfahren zur Herstellung eines Lincomycinderivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lincomycinderivat der Formel

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Ο—Η

in der Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung für R, außer Wasserstoff oder die an Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzt und X, R, HR , Z und η die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzen, acyliert und gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Michigan, V.St.A,

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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