DE1695936A1 - Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylatenInfo
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Description
AHrecl Hot,, \^r
Haps ioscük. .·- sA
Rc-.r.ir,.»n walte
Frankfurt a. M.-Höchst Adeionstraße 58 - TeL 3126 49
Unsere Hr♦ 13 662
The Up.lohn Company, Kalamazoo (Michigan, USA)
Verfahren zur Herstellung von !lincomycin""
2-acylaten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von IiJncomycin-2-acylaten und neuen Zwischenprodukten.
Insbsondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-2-acylaten der folgenden Forme!
Dr.Ti/kt
17.3.67
17.3.67
*" J. ™*
109320/2226
11 139
ο ■
Il .
worin R-C- der Acylrest einer Carbonsäure, vorzugsweise mit
nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, oder ein? halogen-,
tfitro-, hydroxy-,amino-, cyan-, thiocyan- oder niedrig-älkoxy-iubatituiertes
Acylradikal einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, vorzugsweise mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen,
ist, dadurch gekennzeichnet, dass Lincomycin mit einem aromatischen Aldehyd-zu 3,4-O-Arylidenlincomycin umge-
W setzt wird, da®diese Verbindung zu 7-0-?rityl-3,4-0-arylidenlincomycin
trityliert wird, dass diese Verbindung zu 7—0-. Trityl-3,4-0-arylidenlincomycin-2-acylat umgesetzt wird, und
dass die schützenden Gruppen entfernt werden.
Lincomycin-2-acylate haben im wesentlichen die gleiche antibakterielle Wirkungsbreite wie das*Antibiotikum
Lincomycin. Daher können Lincoinyein-2-aeylate als antibakteriel
le Mittel verwendet werden. Beispielsweise hemmt Lincomycin-2-acetat das Wachstum von Staphylococcus- aureus. und ist daher
fc als Desinfektionsmittel für gewaschenes und gestapeltes Essgeschirr, das mit diesem. Organismus verunreinigt ist, nützlich.
Die Lincomycin-2-acylate können auch dazu verwendet werden das Wachstum grampositiver Sporenbildner bei der Isolation
von Schimmel, Hefen, Strepromyceten oder gramnegativen
Organismen zu verhindern. Sie können "beispielsweise bei der
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Isolation von Mikroorganismen aus Bodenproben verwendet werden, ebensogut wie bei der Isolation von gramnegativen
Organismen, beispielsweise Pseudomonas» Proteus und Escheriehia· coil·, aus gemischten Infektionen in Gegenwart .
von Staphylokokken und/oder Streptokokken;
Lincomycin ist ein gut bekanntes Antibiotikum,. Ü&B in der US-Patentschrift 3*086'912 beschrieben worden
ist. Es enthält 4 Hydroxylgruppen, die verestert werden
können. Die C„-Monoacylate des Lincomycins wurden ursprünglich
nach einem Verfahren hergestellt, das darin bestand, M
das Lincomicyn in 3,4-0-Isopropylidenlincomycin umzuwandeln,
diese Verbindung zu acylieren, wobei eine Mischung der ent-ST*T
t^enden Cg- und C,-Acyläte entstand, die Isopropylidengruppe
zu entfernen xxri ca?-*, die Cg-Monoacylate des Lincomycins
durch Chromatographie oder Gegenstromverteilung abzutrennen. Das erfindungsgemässe Verfahren bietet gegenüber
den bekannten Verfahren zur Herstellung von Cg-Monoacylaten
des Lincomycins den Vorteil, dass es spezifisch die G--Monoacylate
des Lincomycins bildet. Darüber hinaus bietet das
erfindungsgemässe Verfahren den Vorteil, dass die Spezifität
der Reaktion die mühsame Trennung des Gemische der Cg- und
CjpAcylate durch Chromatographie oder Gegenstromverteilung
überflüssig macht.
- 3 - ■
10982Q/222S ~~~
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird Lincomycin/vorteilhafterweise
in Form des Chlorwasserstoffsalzes, zuerst unter Anwendung von milder Erwärmung mit einem aromatischen
Aldehyd kondensiert, um 3,4-O-Arylidenlincomycin
zu erhalten. Für die Umsetzung ist die Verwendung eines sauren
Katalysators überflüssig, da das ChlorwasserstofffflLz des Lincomycins
für die Katalyse, der Reaktion ausreicht. Der vollständige Ablauf der Reaktion wird dadurch bewirkt, dass das
Wasser durch äzeotrope Destillation mit einem organischen lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Aethylenchlorid
u.a., entfernt wird. Das zur Bildung der azeotropen Mischung verwendete Lösungsmittel kann nach der Entfernung
des Wassers mit anderen Mitteln entfernt werden, beispielsweise durch Evakuierung, Verdampfung mit einem inerten Gas
oder einfach durch gemeinsame Destillation mit einem Lösungsmittel, das einen höheren Siedepunkt als Wasser hat. Das
Lösungsmittel zur Bildung des azeotropen Gemische wird zusammen mit einem stark polaren Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon,
o.a., angewendet, um das Lineomycinhydrochlorid löslich zu machen und so eine homogene Lösung zu bewirken.
Die Kondensationsreaktion kann in einem Temperaturbereich von ca. 70 - 1800C ausgeführt werden? der bevorzugte
.'■■■■- 4 -
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Temperaturbereich liegt zwischen ca. 90° und 1100C. Die
optimale Temperatur hängt von dem Verhältnis des polaren
zu dem nicht-polaren Lösungsmittel und von den spezifischen Eigenschaften des unpolaren Lösungsmittels, wie z.B. der
Siedetemperatur des mit Wasser gebildeten azeotropen Gemische,
ebenso wie von dem Siedepunkt des unpolaren Lösungsmittels
selbst, ab. Das unpolare Lösungsmittel, das Feuchtigkeit enthält, kann durch Destillation kontinuierlich entfernt werden
und kann periodisch durch frisches, trockenes Lösungsmittel ersetzt werden. Das Wasser, kann auch durch Kondensation entfernt
werden, und Abtrennung mit einer Wasserfalle oder einem
Trocknungsmittel kann angewendet werden, s<jüass das getrocknete
Lösungsmittel in das Reaktionsgefäss zurückfliessen
kann. .
Die Zeit bis zum vollständigen Ablauf der Kondensation
des Lincomyeinhydrochlo.rids mit einem aromatischen Aldehyd, wie oben beschrieben, variiert mit der Lösungsmittel-Zusammensetzung
und der Wirksamkeit der Entfernung des Wassers.
Wenn Lösungsmittel zur Bildung eines azeotropen Gemisches
verwendet werden, wie oben beschrieben, kann der Ablauf der
Reaktion durch Messung der Menge des in Freiheit gesetzten Wassers verfolgt werden. Wahlweise kann in bestimmten Zeitabständen
eine Probe zur chromatographischen untersuchung
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aus dem Reaktionsgefäss entnommen werden. Bei Anwendung
von Lösungsmittel-Kombinationen von Benzol und Dimethylformamid können Reaktionszeiten zwischen 1 und 16 Stunden,
vorzugsweise zwischen 2 und 3 Stunden, angewendet werden. Falls wasserfreies Lincomycinhydrochlörid verwendet wird,
wird die Reaktionszeit ungefähr um den Paktor l/2 vermindert,
da nur halb soviel Wasser im Verhältnis zu Lincomycinhydrochloridmonohydrat
in Freiheit gesetzt wird. Eine Vielzahl von aromatischen Aldehyden kann in dem erfindungsgemässen
Verfahren verwendet werden, z.B.Furfurol^-Methyl.furfurol,
Benzaldehyd, Salicylaldehyd, m-Tolualdehyd, o-Tolualdehyd,
p-iolualdehyd, o-Chlorbenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, m-Brombenzaldehyd,
p-Brombenzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd,
m-Methoxybenzaldehyd, o-Methoxybenzaldehyd, 3,4-JDimethoxybenzaldehyd,
(Veratrumäldenyd), Salicylaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd,
3»4»5-3?rimethoxybenzaldehyd, Piperonal, o-Nitrobenzaldehyd,
p-ChlorbenzaldehydjH&alaldehyd, m-Nitrobenzaldehyd,
pfc-Nitrobenzaldehyd, ß-Naphthaldehyd, p-Brombenzaldehyd, o-Brombenzaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd,
Vanillin, Methaldehyd, Tereplfeäaldehyd, Protocatechualdehyd
und Zimtaldehyd.
Ebenso nützlich sind die Vinylogen der aromatischen Aldehyden, d.h. aromatische Aldehyde, bei denen die Carbonyl-
109820/2226
169593R
gruppe vom aromatischen Hing durch eine oder mehrere Doppelbindungen
getrennt ist, wobei eine konjugierte Struktur der folgenden Art entsteht:
O (CH =
worin η eine ganze Zahl von 1-4 sein kann und Z einen der
folgenden Substituenten am aromatischen Kern bedeutet: CH3, CH2CH3, CH(CH3)2i C(CH3)3, 3,4-(CHg)4, C5H5, CF3,
CN, COCH3, CO2P2E39 CO2H, CO2, CH2Si(CH3)3, Si(CH3)3f
Si(C2H5)3, Ge(OH3)3f Ge(C2H5)3, Sn(CH3J3, Sn(C2H5)3, N2
NHCOCH,, K(CH-)_® , NO-, ΡΟ,Η^ , AsO0H^, OCH,, OC„H
0(CHg)2CH3, 0CH(CH3)2f O(CH2)3CH3, 0(CHg)4CH3, OC6H5^
OCOCH,, OH, SCH,, SC-H1. SCH(CH,)oS SI, SCOCH,, SCNr,
J J . *£ 5, J ei J
SOCH3, SO2CK3, SO2NH2, S(CH3)2®, SO3^,. SeGH3, Y,
Cl, Br, <f ,^O2 und CH=CHNOg.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Acetale werden anfänglich als kristalline Chlorwasserstoff
salze isoliert. Bei stabilen A@@tal@n, beispielsweise
3,4-Benzylidenlincomycin und 3,4-p-Chlorbettzyilidenlincomyein,
kann die Umkristallisation der Hydrochloride aus heissem
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2-Methoxyäthanol, Dimethylformamid, Chloroform oder ähnlichen
Lösungsmitteln, durchgeführt werden. Die weniger beständigen Acetale, beispielsweise 3,4-p-Anisylidenlincomycin,
3»4-Cinnamyliden- oder 3,4-Toluylidenlineomycin,
müssen vor der Isolation des Acetals in die freie Base umgewandelt
werden. Die Arylidenlincomycinchlorwasserstoffsalze können in die freie Base umgewandelt werden, indem
die Salze mit einem basischen Stoff, z.B. wässrigem Natriumhydroxyd,
einem quaternärenftmmoniumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd oder einem stark basischen Amin, vermischt werden. Die unlösliche
Arylidenlincomycin-Base kann durch Filtration abgetrennt
werden oder sie kann mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, z.B. Chloroform, Methylenchlorid,
Aethylendichlorid, Aether o.a.,extrahiert werden. Wahlweise
können die Arylidenlincomycinchlorwasserstoffsalze in die freien Basen umgewandelt werden, indem das Salz in einem
Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Propylenglykol o.a., gelöst wird und dann
mit einer Base neutralisiert wird. Die Base kann ein Alkoxyd, ein Amin, Ammoniak oder eine feste anorganische Base, z.B.
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd o.a., sein. Die entstehenden
Lösungen der Arylideniincomycinbase können aus Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, durch Verdünnung mit Wasser
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bis zum Trübungspunkt, wobei eine langsame Kristallisation der Acetale erfolgt, isoliert werden. Die Lösungen der Arylidenlincomycinbase
in, Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, können durch Verdünnung der Lösung mit einem
unpolaren Lösungsmittel, z.B. Hexan, isomerei Hexanei ο.ä.,
oder einfach durch Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen werden. Das letztgenannte Verfahren zur Bildung der freien
Base aus den Arylidenlincomycinchlorwasserstoffsalzen ist zur Isolierung der sehr instabilen Acetale des Lincomycins
geeignet, da ein nicht-wässriges Verfahren angewendet werden kann.
Die meisten der Arylidenlincomycinbasen können durch Auflösung der Verbindung in Aceton, Verdünnung der
Lösung mit Aether und anschliessende: Zugabe von Hexan bis zum Trübungspunkt zur Erreichung spontaner Kristallisation
gereinigt werden.
Triiylaether von 3»4-0-Arylidenlincomycin werden
durch Umsetzung eines Ueberschusses an Tritylhalogenid oder
an substituiertem Tritylhalogenid mit 3,4-Arylidenlincomycin
in Gegenwart einer starken Base und eines geeigneten Lösungs-r
mittels hergestellt. Das bevorzugte molare Verhältnis von Tritylhalogenid oder substituiertem Tritylhalogenid zu 3»4-Arylidenlincomycin
ist 4 : 1. Höhere Verhältnisse des
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Tritylierungsmittels zu 3>4-Arylidenlincomyein können angewendet
werden (bis herauf zu 10 ': 1) , obwohl bei einem
grossen. üeberschuss an Tritylierungsmittel wachsende Mengen
an ditrjLtylierten Nebenprodukten gebildet werden. Niedrigere molare Verhältnisse von Tritylierungsmittel zu 3,4-Arylidenlincomycl^n
(unter 1:1) bewirken eine unvollständige Reaktion,
sowie Bildung von zusätzlichen, unidentif izierten Nebenprodukten.
Für die obige Reaktion ist Tritylehlorid das bevorzugte
Tritylhalogenid. Es können jedoch auch andere Tritylhalogenidef
sowie substituierteJTritylhalogenide der folgenden
Formel verwendet werden:
worin Y Chlor oder Brom und L, X« und X, Wasserstoff,
Halogen oder OCH, sind.
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Die Verbindungen, bei denen die Substituenten X,, X« und X, mono-,di- oder tri-p-ChlojTsind, können nach den
von Gomberg [Ber. 3J7, 1633 (1904)] angegebenen Methoden
hergestellt werden. Die entsprechenden Verbindungen, bei
denen X,, X« und X, p-Methoxy sind, können nach den von
Smith et al. (weitere Literaturstellen dort) [J. Am. Chem.
Soc, 84, 430 (1962), vgl. Seite 436] beschriebenen Methoden
hergestellt werden.
Das bevorzugte lösungsmittel für die Tritylierung ^
ist Aceton. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können,
sind 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, Aether, .Benaol, ΐφΐ-Dimethylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamidf Dimethylsulfoxyd,
Methylacetat, Aethylacetat, Pyridin und älinlich©. Die Verwendung
von höher siedenden polaren Lösungsmitteln verursacht
jedoch die Bildung zusätzlicher Nebenprodukte; wohingegen die niedriger siedenden Lösungsmittel einen vollständigen
Ablauf der Raktion nicht ermöglichen.
Die bevorzugte Base.ist Triaethylamin. Andere
stark basische Trialkylamine können verwendet werden, z.B. \
Triaethylendiamin, N-Alkylmorpholin-Derivate, Tripropylamin,
Tributylamin und ähnliche. Tertiäre Basen, die einen pEa-Wert
von mehr als 8 haben gestatten eine schnellere Reaktion,
da eine bessere Löslichkeit des Arylidenlincomycins erhalten
- 11 -
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wird. Schwächere Basen, wie Pyridin, erfordern längere Reaktionszeiten, da das Arylidenlincomyein weitgehend
unlöslich gemacht wird wie das Chlorwas.serstoffsalz in Gegenwart einer solchen Base.
Die Reaktionszeit wird durch verschiedene Faktoren bestimmt, beispielsweise den Siedepunkt des Lösungsmittels,
die Stärke der Base, die .Konzentration und das Verhältnis
des Tritylhalogenids zum 3» 4-Arylidenlincomycin und
die Polarität des Lösungsmittels. Wenn beispielsweise das nachfolgende molare Verhältnis von Tritylchlorid zu Anisylidenlincomycin
zu Triaethylamin zu Aceton wie4,8 : 1,0 : 7,6 : 20,4 ist, dann ist die bevorzugte Reaktionszeit bei
Rückflusstemperatur 24 Stunden. Reaktionszeiten bis zu 48
Stunden können angewendet werden, obwohl steigende Mengen
von 2,7-Di-0-trityl-3j4-0-anisylidenlincomycin gebildet
werden. Reaktionszeiten von weniger als 6 Stunden bewirken beträchtliche Mengen von nicht umgesetztem Anisylidenlincomycin.
Mit anderen molaren Verhältnissen, kann die Reaktionszeit im Bereich von 1 - 100 Stunden schwanken.
Nach Beendigung der Tritylierüngsreaktion wird das
Produkt, T-O-Trityl-S^-O-arylidenlincomycin, durch Zugabe
eines nicht-polaren Lösungsmittels wie Hexan, Heptan, Pentan, Cyclohexan, Benzol, o.a., ausgefällt. Bas rohe
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Reaktionsprodukt wird mehrmals aus heissem Acetonitril
umkristallisiert und zum Schluss aus einer heissem Aceton-Wasser-Misehung
(lil), um ein reines Präparat von 7-0-Trityl-3f4-0-ärylidenlincomycin
zu ergeben. Andere organische Lösungsmittel können für die Umkristallisation verwendet
werden, z.B. 2-Butanon, 3-Pentanon, n-Propanol, 2-Propanol,
Butylacetat, Benzol,. Butyronitril, N,N-Dimethylformamid-Wasser,
!!,N-Dimethylacetamid-Wasser, Methanol-Wasser, Aethanol-Wasser
und ähnliche. T-O-Trityl-S^-O-arylidenlincomycin
kann durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid
einer ausgewählten Kohlenwasserstoff carbonsäure in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins, zu T-O-Trityl-S^-O-arylidenlincomycin-S-acylat
acyliert werden. Geeignete tertiäre Amine sind unter.anderen
heterocyclische Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Isochinolin;
Trialkylamine, wie Trimethylamin, Triaethylamin, Triisopropylamin
und ähnliche; Ν,Ν-Dialkylaniline, wie Dimethylanilin,
Diaethylanilin und ähnliche, und N-Alkylpiperidine,
wie N-Aethylpiperidin, N-Methylpiperidin und ähnliche.
Die bevorzugte Base ist Pyridin. Carbonsöuren, die für die Veresterung geeignet sind, sind unter anderen (a) gesättigte
oder ungesättigte, geradrt oder verzweigtkettige/ aliphatische
Carbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-,
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tert.-Bufcylessig-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Capryl-,
Decan-, Dodeean-, Laurin-, Tridecan-, Myristin-, Pentadecan-,
Palmitin-, Margarin-, Stearin-,. Acryl-, Kroton-, Undecylen-,
OeI-, Hexin-, Heptittr, Octinsäure und ähnliche; (b) gesättigte
oder ungesättigte alicyclische Carbonsäuren,z.B. Cyclobutancarbon-,
Cyclopentancarbon-, Cyclopentencarbon-, Methylcy.clopentencarbon-,
Cydohexancarbon-, Dimethylcyclohexancarbon-,
Dipropylcyclohexancarbonsäure und ähnlichej (e) gesättigte
W oder ungesättigte, alicyclische, aliphatische Carbonsäuren, z.B.
Cyclopentanessig-, Cyclopentanpropion-, Cyclopentenessig-,
Cyclohexanbutter-, Methylcyclöhexanessigsäure o.a. ? (d)
aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzοe-, Toluyl-, Naphthoe-,
Aethylbenzoe-, Isobutylbenzoe-, Methylbutylbenzoesäure u.a.,
(β) aromatiseh-aliphatische Carbonsäuren, z.S. Phenylessig-,
Phenylpropion-, Phenylvalerian-, Zimt-, Phenylpropiol- und
Naphthylessigsäure u.a.. Geeignete Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- und niedrige Alkoxykohlenwasserstoff-
^ carbonsäuren sind unter anderen die oben angegebenen Kohlenwasserstoff
carbonsäuren, die durch ein oder mehr Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Cyan oder Thiocyan oder Niedrigralkoxy^
vorteilhafterweise Niedrig-alkoxy mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methoxy, jflsfchoxy, Propoxy, Bütoxy, Amyloxy,
Hexyloxy und deren isomere Formen, substituiert sind. Bei-
- 14 -
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spiele für solche substituierten Komenwasserstoffcarbonsäuren sind Mono-, Di- und Trichloressigsäure; et- und ß-Chlorpropionsäure;
o- und ^-Brombuttersäure? α- und <£-Jodvaleriansäure;
Mevalonsäure; 2- und 4-Chlorcyclohexancarbonsäure;
Shikimisäure; 2-Nitro-l-methyl-cyclobutaricarbonsäure;
1,2»3».4,5,6-Hexachlorcyclohexancarbonsäurej 3-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
4- und 5-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
5- und 6-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
2,3~Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäuref 2,5- ^
Dibrom-2-methyleyclohexancarbonsäure; 4,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
5,6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
3-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure; 6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure;
1, ö-Dibrom^-methyleyelohexancarbonsäure;
2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure; 1,2-Dimbrom-4-methylcyclohexancarbonsäure;
3-Brom-2,2,3-trimetiiylcyclopentancarbonsäure;
l-Brom-3»S-dimethylcyclohexancarbonsäure;
Homogentisinsäure, o-, m- und p-Chlorbenzoesäure; Anissäure;
Salicylsäure; p-Hydroxybenzoesäure; ß-Resorcylsäure; Grallussäure;
Veratrinsäure; Trimethoxybenzoesäure; Trimethoxyzimt- % säure; 4,4'-Dichlorbenzilsäure; o-, m- und p-Nitrobenzoesäure;
Cyanessigsäure; 3»4- und 3»5-Dinitrobenzoesäure; 2,4,6-Trinitrobenzoesäure;
Thiocyanessigsäure; Cyanpropionsäure; Milchsäure; Aethoxyameisensäure (Aethylhydrogencarbonat) u.a.
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Die Acylierung wird vorteilhafterweise ausgeführt, indem eine Suspension von T-O-iTrityl-BtA-O-arylidenlincomycin
in einem tertiären Amin mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid behandelt wird und indem die entstandene Mischung,
falls gewünscht, zur Vervollständigung der Reaktion kurze
Zeit auf über 1000C er&itzt wird. Um das Acylierungsmittel
zu hydrolisieren, wird zu der Reaktionsmischung wasser gegeben, und das gewünschte Produkt wird nach bekannten Methoden
isoliert. So erhält man durch Reaktion von 7-O-Trityl-3,4-O-anisylidehlincomycin
in Gegenwart eines tertiären Amins mit mindestens einem Mol Acylierungsmittel 7-O-Trityl-3,4-O-anisylidenlincomyciniraracyiat
Lincomycin-2-acylat kann aus 7-0-Trityl-3,4-arylidenlincomycin-2-äcylat
durch selektive Entfernung der Trityl- und Arylidengnippen hergestellt werden. Die
Entfernung dieser schützenden Gruppen kann durch milde, saure Hydrolyse erreicht werden. Beispielsweise werden die schützenden
Gruppen des T-O-Trityl-Sf^O-anisylidenlincomycin-E-.aoylats
in ca. 120 Minuten in 0,1 η HCl in Methanol-Wasser (80 : 20) bei 370C entfernt. In SO^iger wässriger Essigsäure
werden die schützenden Gruppen in 10 Minuten bei 1000C
entfernt. Die Abspaltung der schützenden Gruppen kann durch Hydrogenolyse ebenfalls leicht durchgeführt werden. Bei
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Hydrogenolyse von T-O-ein-2-acgrlat
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhält man beispielsweise Ü&camyein-S-acylat, 3?ritan und p-Methoxytoluol.
Nach Entfernung der schützenden Gruppen kann das Lösungsmittel nach an sich bekannten Methoden, z.B. Ver-?
dampfung, entfernt werden. Das Lincomyein-2-aeylat kann aus der
Reaktionsmischung nach Alkalisieren durch Extraktion W%t
Aethier isoliert werden. Das Lincomycin-2-acylat kann in Form
des Chlorwasserstoffsalzes isoliert werden, indem die aetherisehe Lösung mit Chlorwasserstoffgas behandelt wird
und die Verbindung kann aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert werden.
<"
Die Folge der oben beschriebenen Reaktionen, ausgehend
vom Lincomycin, kann wie folgt dargestellt werden: CH-
CONH
S-CH.
(Lincomycin)
Kondensation mit aromatischem Aldehyd
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| CH, ι Λ |
GH, |
| I | [83 |
| /N\ | . HOt-CH |
| 0,H7 | A I |
| CONH -CH |
s-CH.
OH
(3,4-0-Arylidenlincomyoin.)
Tritylierung mit Tritylhalogenid
CH
(7-O-Trityl-3t4-0-arylidenlincomycin)
Acylierung -Etnhydrid
10982J0/222e
- Saurehalogenid öder
(7-0-Trityl-3,4-0-aryIidenlincomycin.-
-2-acylat)
Entfernung der schützenden Gruppen
CONH
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Die folgenden Beispiele sind bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahren.
3,4-0-Arylidenlincomycine.
'-'·;■"".-■;. Teil A» Si^Q-An^sylidenlincomicynhydrochlorid und
3, 4-0-Anisylidenlincomycinbase.
EineLösung von 47,0 g (0,1 Mol) Lincomycinhydroehloridhemihydrat,
gelöst in einer Mischung von 125 ml Dimethylformamid, 75 ml Anisaldehyd und 160 ml Benzol, wurde
in einem Bad auf 140 C erhitzt. Das azeotrope Gemisch von Benzol und Wasser destillierte bei 105° - HO0C und nachdem
ie 50 ml Destillat aufgefangen wurden, wurden zusätzlich 50 ml
trockenes Benzol zugegeben. Die Kristallisation des 3,4-0-Anisylidenlincomyc^nhydrochlorids
erfolgte nachdem 100 ml Destillat aufgefangen wurden und nachdem weitere 150 ml
Destillat aufgefangen wurden, wurde das Reaktionsgefäss auf
Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die blassbraune Reaktionsmischung
wurde mit 200 ml Aether behandelt, und die Feststoffe wurden durch. Filtration isoliert und mit Aether gewaschen.
Nach Trocknen der Feststoffe bei 400C im Vakuum betrug die
Ausbeute an rohem, weissen 3,4-O-Anisylidenlincomycinhydrochlorid
43,0 g. Ein Teil des Chlorwasserstoffsalzes wurde
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1Β95936
wie folgt in die freie Base übergeführt: eine Suspension
von 21,0 g 3,4-0-Anisylidenlincomycinhydrochlorid in 150 ml
Wasser wurde mit 15 ml 2-n-Natriumhydroxyd in einem Scheidetrichter
geschüttelt. Die erstarrte 3,4-Anisylidenlincomycinbase
wurde 4 mal mit je 400 ml. Aether extrahiert» Die Aetherextrakte
wurden vereinigt^ mit Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation auf 100 ml eingeengt» Die weissen, nadeiförmigen Kristalle von 3,4-O-Anisylidenlincomycinbase wurden
über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann abfiltriert und mit Aether-Hexan ( 1:1 ) gewaschen. Die Kristalle wurden
im Vakuum getrocknet? Ausbeute 13,2 g. Weitere 4,7 g 3,4-0-Anisylidenlincomycinba3e
wurden durch Zugabe von Hexan zu der Mutterlauge gewonnen, schass insgesamt 17,9 g gewonnen
wurden.
Analyse; Berechnet für CggH.qN-O-S:
Analyse; Berechnet für CggH.qN-O-S:
C, 59,53? H, 7,69? N, 5,34? S, 6,10?
Aequ.-Gew.» 524,63? HgO, 0.
Gefunden: C, 59,77? H, 7,66; N, 5,34? S9 6,17? I
Aequ.-Gew. 524,00; H3O, 0.
[et]^5 = +96ο(1,08#, EtOH).X max 95% EtOH 226,5
(£* = 14,775).
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Teil B. 3» 4-0-p-Chlorbenzylidenlincomycinhydroehlorid.
.
20 g wasserfreies Lincomycinhydrochlorid wurde mit 60 ml p-Chlorbenzaldehyd behandelt und die Mischung
wurde auf 1200C erhitzt und 15 Minuten lang bei dieser
Temperatur gehalten. Die Lösung, die eine geringe Menge unlöslicher Substanz enthielt, wurde mit 50 ml Benzol behandelt
und das azeotrope Gemisch von Benzol und Wasser wurde abdestilliert. Nachdem jeweis 25 ml abdestilliert
waren, wurden je 25 ml Benzol zugegeben ξ auf diese Weise
wurden insgesamt 300 ml Benzol zugegeben. Die zurückbleibende braune Suspension wurde abgekühlt und mit 200 ml Aether verdünnt. Die Peststoffe wurden durch Filtration abgetrennt,
mit Aether gewaschen und getrocknet; Ausbeute 25 g blassgelben, rohen 3,4-0-p-Chlorbenzylidenlincomycinhydrochlorids.
Eine lösung von 9»4 g der obigen verbindung wurde
in 1000 ml vorerhitzter, siedender Methylcellosolve (Äethylenglykolmonomethylester)
hergestellt. Diese Lösung wurde filtriert, und dann schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Die entstandenen Kristalle von 3,4-0-p-Chlorbenzylidenlincomycinhydrochlorid
wurden durch Piltration isoliert, mit kalter
Methylcellosolve gewaschen und zum Schluss mit Aether gewaschen
und im Vakuum getrocknet? Ausbeute 2,0 g weisses,
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kristallines 3»4-0-p-Chlorbenzylidenlincomyeinhydrochlorid.
Analyse: Berechnet für O25H38N2O6SCl2:
0, 53,09? H, 6,77? N, 4,95? S, 5,67?
Cl, 12,54? Aequ.-Gew. 567,58, HgO, O.
Gefunden: C,-52,24? H, 7,10? N, 4,65? S, 5,63? <
01, 11,79? Aequ.-Gew. 567? H3O, 0.
A. max 95^5 EtOH 220 ma ( €_= 12,1.50),
Teil C- 3» 4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid.
Eine Suspension von 12,0 g Lincomycinhydrochloridhemihydrat
in 95 ml Benzol und 100 ml Benzaldehyd wurdei in
einem Bad auf annähernd 1200C erhitzt, und das azeotrope Gemisch
von Benzol und Wasser wurde abdestilliert. Nachdem jeweils 50 ml Destillat aufgefangen wurden,wurden je 50 ml
Benzol zugegeben. Eine Gesamtmenge von 300 ml Benzol wurde
verwendet. Das Reaktionsgefäss wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt
und und die zurückbleibende gelbe Mischung wurde mit 300 ml Aether verdünnt. Die durch Filtration gesammelten und
mit Aether gewaschenen Feststoffe ergaben 11,8 g einer blassgelben
Verbindung, die als 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid
identifiziert wurde. Diese Verbindung wurde in 750 ml
vorerhitztem, siedendem Methylcellosolve aufgelöst, die lösung wurde rasch' filtriert und dann auf Zimmertemperatur
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abgekühlt. (Die letztgenannte Operation wird vorteilhafter-
vreise innerhalb von 3 bis 5 Minuten ausgeführt, um eine weitgehende Zersetzung des Acetals zu verhindern). Der Kolben
wurde 2 Stunden lang in der Kühlmaschine gekühlt, und
die Kristalle von 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid
wurden durch Filtration isoliert, mit kaltem Methyl-Cellasöl
ve und anschliessend mit Aether gewaschen; Ausbeute 6,6 g 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydroehlorid in Form von
weissen Kristallen.
Analyse : Berechnet für C25H,0N3OgS.HCl:
Analyse : Berechnet für C25H,0N3OgS.HCl:
C, 56.53; H, 7,40? N, 5,28; Cl, 6,68;
S, 6,04; Aeq>u.-Gew., 531,10; HgO, 0.
Gefunden: (korrigiert für H3O)
C, 55,66; H, 7,59; Aequ.-Gew. 532; -- ' H2Oj 0,36.
Xmax 959& EtOH mu (£■ « 2,300).
D5. 3» 4-0-p-Toluylidenlincomycinhydrochlorid.
^ 20 g wasserfreies LincomycinhydroChlorid wurden mit
50 ml p-Toluyldehyd und 70 ml Benzol behandelt, wie bei der
Synthese von 3,4-0-Benzylidenlincomycinhydrochlorid, Teil C,
beschrieben. Die Ausbeute an rohem, blassgelbem 3»4-0-Toluylidenlincomycinhydrochlorid
betrug 24,4 g. 21 g dieses Produktes
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wurden schnell aus Methyl-Cellosolve umkristallisiert und
im Vakuum getrocknet? Ausbeute 9,6 g 3»4-0-p-!ToluylidenlincomycinhydroChlorid
in Form von weissen Kristallen. Analyse; Berechnet für CUgH., ISLOgSCl ?
C, 57,28? H, 7,58? N, 5,56? S, 5,88?
Cl, 6,50? Aequ.-Gew. 545,13? H-O, 0. Gefunden:(korrigiert für H„0)
C, 56,03? H, 7,76? N, 5,58? S, 5,95?
. ' Cl, 6,31? Aequ.-Gew. 541? HgO, 0,33.
^max 959^ EtOH 211 mu' (Sh.) (£ « 9,950).
Teil S. 3,4-0-p-Hydroxybenzylidenl·oncomycinhydΓO-chlorid
und 3,4-O-p-Hydroxybenzylidenlincomycinbase. |,
Eine Lösung von 22,0 g Lincomycinhydrochloridhemihydrat und 35 g umkristallisierter p-Hydroxybenzaldehyd,
gelöst in einer Mischung von. 100 ml Dimethylformamid und 75 Bl
Benzol, wurde destilliert, wie bei der Synthese des 3,4-0-AniBylidenlincomycins,
Teil A, beschrieben. Auf diese Weise wurden 24,1 g rohes 3,4-0-p-Hydroxybenzylidenlincomycinhydrochlorid
erhalten. Diese Verbindung wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt, und die entstandene halbfeste
Masse wurde mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde
zur Trockne eingedampft, und der entstandene Peststoff wurde
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■Η
im Hochvakuum bei 450C getrocknet. Diese Verbindung wurde
an einer 4 χ 27-em-Säule von Florisil (einem synthetischen
Silikat der Art, wie in der US-Patentschrift 2'393'625 be-
sehrieben, und durch die Floridin Co. in den Handel gebracht)
unter Verwendung von 500 ml Methylaethylketon, stufenweise
gefolgt von 500 ml Methylaethylketon-Aceton-Mischung
(1 ί l), chromatographiert. Es wurde nur eine unvollständige
Auflösung erreicht. Das gewünschte Produkt war auf die Fraktionen 13 - 47 verteilt. Fraktionen 30 - 37 (jede 15 ml),
wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgelöst und 2 mal
mit ;je 50 ml Wasser extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde
mit Natriumsulfat getrocknet, dann mit 100 ml Aether und anschliessend mit 600 ml Hexan versetzt. Der entstehende halbfeste Niederschlag wurde in 25 ml Aceton gelöst und die Lösung
wurde mit 100 ml Aether, gefolgt von 600 ml Hexan, verdünnt.
Der etwas klebrige Feststoff wurde über Nacht im Hochvakuum
bei Zimmertemperatur ge trocknet vund ergab ein bröckliges,
festes Präparat von 3,4-O-HydroxybenzylidenlincQmycinbase,
welches leicht pulverisiert werden konnte. Analyses Berechnet für CgeH^gNgO-S:
C, 58,8Of H, 7,50? N, 5*49; S, 6,28?
HgO, 0? Aeqa»-Gew. 510,67.
- 26■ - . ■ .
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G, 58,11; H, 7,76; N, 5,42; S, 6,16;
HgO, 1,70; Aequ.-Gew. 498.
Teil F. 3,4-0-Cinnamylidenlincomycinhydrochlorid
und 354-O-Cinnamylidenlincomycinbase.
21 g wasserfreies LincomycinhydrοChlorid wurde
mit 100 ml Zimtaldehyd und 75 ml Benzol behandelt, wie bei der Synthese von 3»4-0-Anisylidenlincomycin, Teil A, beschrieben.
Ein roher Niederschlag von 3»4-0-Cinnamylidenlincomycinhydrochlorid
(24,8 g) wurde gewonnen. Ein Teil (etwa die Hälfte) dieses rohen Niederschlages von 3t4-0-Cinnamylidenlincomycinhydrοchlorid
wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt, und die entstandene klebrige Masse wurde
isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 55°C im Hochvakuum zu einem braunen Feststoff getrocknet. 5 g dieser Verbindung
wurden in einer Mischung von 700 ml siedendem Acetonitril und 10 ml Zimtaldehyd gelöst. Sie Lösung wurde durch Filtration
geklärt, dann wurde das Filtrat 8 Stunden lang in der EUhlmaschine
aufbewahrt. Die entstehenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aether gewaschen und getrocknet; Ausbeute 2,3 g
von 3,4-0-Cinnamylidenlincomycinbase.
■ ' - 27 - ' r
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Analyse? Berechnet für C2-EL0N2OgS (Aequ.-Gew.: 520,7):
'C, 62,28; H, 7,74; N, 5,38; S, 6,16;,
H2O, 0.
. Gefunden: C, 60,87; H, 7,74; N, 5,22; S, 6,06;
. Gefunden: C, 60,87; H, 7,74; N, 5,22; S, 6,06;
H2O, 0.
\max. 95fo EtOH 19a (^= 19,550).
\max. 95fo EtOH 19a (^= 19,550).
Eine Lösung von 8,0 g (15,2 mMol) 3,4-0-Anisylidenlincomyein,
hergestellt wie in Beispiel 1, Teil A, in 25 ml Aceton wurde mit 16 ml Triaethylamin und 20 g (72 mMol) Tritylohlorid
in der angegebenen Reihenfolge behandelt. Der Reaktionskolben wurde mit einem Kühler und einem Calciumchloridrrßohr
versehen, und die Mischung wurde 24 Stunden lang unter RüekflusskUhlung erhitzt. Das Tritylchlorid löste sich
beim Erhitzen auf Rückflusstemperatur auf und das Tijaethylaminhydrochlorid
kristallisierte langsam aus. Das bei der oben beschriebenen Reaktion auskristallisierte Triaethylaminhydrochlorid
wurde durch Filtration entfernt, und das zurückbleibende braune Piltrat wurde zuerst mit 100 ml Öyclohexan
und dann mit 350 ml Hexan verdünnt, bis zur beginnenden
Trübung. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die entstandenen gelben Kristalle von
■ - 28 -
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■109-5
rohem 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomyein wurden durch
Filtration isoliert, mit Hexan gewaschen und an. der Luft getrocknet;
Ausbeute 9»4g. Ein Teil dieses Materials, 9,3 g» wurden in 100 ml Acetonitril aufgelöst. Die Lösung wurde
teilweise mit 1,0 g Aktivkohle entfärbt. Nach Einengen der Lösung durch Destillation auf 30 ml erfolgte spontan Kristallisation
von -T-O-Trityl-Sj^-O-anisylidenlincomycin. Die
Kristalle wurden durch Filtration isoliert und 2 mal aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 6,4 g blassgelber
Kristalle von T-O-Trityl-S^-O-anisylidenlincomycin. Dieser
Niederschlag wurde in 160 ml heissem Aceton gelöst, und die Lösung wurde mit 140 ml heissem (500O) Wasser bis zur beginnenden
Trübung verdünnt. Es erfolgte Schnell Kristallisation von 7-0-Trityl~3,4-0-anisylidenlincomycin. Nach 1-stündigem
Kühlen der Reaktionsmischung auf O°0 wurden weisse
Kristalle von 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomyein durch
Filtration isoliert, mit Aceton-Wasser (l : 2) gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbeute 6,2 g. Der Schmölzpunkt
dieser Kristalle war F. 203 - 2040C.
Analyse; Berechnet fürC,rHc.NgO-S (Aequ.-Gew.:767»01)»
C. 70,47f H, 7,10; N, 3,65; S, 4,18·
Gefunden* C, 70,58; H, 7,41; N, 3,70; S, 4,39.
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so
Beispiel 3, 7-0-Trityl-3.4-0-anisylidenlincom.vcin-2-benzoat.
1,0 S OL,30 jbMoI) 7-0-Trityl-3,4-Q-anisylidenlineomyein
wurde unter Feuchtigkeitsausschluss in einem Reaktionskolben, der mit einem Tropftriehter versehen war, in
10 ml Chloroform und 1,10 ml I>yridin aufgelöst. Eine Lösung
von 0,60 ml Benzoylchlorid und 1 ml Chloroform wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 3/t>
Stunde zugegeben. Nach Verdünnen mit 25 ml CHCl ~ wurde die Lösung mit 200 ml
5$igv Na2CO. und anschliessend 3 mal mit je 200 ml Wasser
extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat
r.· ■
getrocknet, dann wurden etwa 10$ des Chloroforms durch Destillation
entfernt. Die entstandene Lösung.wurde mit 40 ml
Hexan verdünnt und leichtes Kratzen des Kolbens ergab unmittelbar
Kristallisation von 7-0-Trityl-3,4-D-anisyliden lincomycin-2-benzoato Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur
wurden weisse* Kristalle von 7-0-Trityl-3»4-0-anisylidenlineomycin-2-benzoat
durch Filtration isoliert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet; Ausbeute 805 mg. Der
Schmelzpunkt dieser Kristalle war F. 144 - 145aC.
Analyse 8 Berechnet fürC^H^NgOgS (Aequ.-Gew. s 871,12) :
Cr 71,70? H, 6,71f N, 3*22* S, 3,68s
Gefunden* C, 71*32* H, 6>89? N, 3>42f 0, 3,71.
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T09820/I2M
·' 1Β35936 Vi
Teil A. Abspalten der schützenden Gruppen mit Säure.
7-O-Trityl-3,4-0-anisylidenlineomyein-2-benzoai
(490 mg) hergestellt wie in Beispiel 3j wurde in 4 ml Eisessig
gelöst.
Die Lösung wurde mit 0,8 ml Wasser verdünnt und dann 20 Minuten lang auf 1OQ0C erhitzt. Die heisse Lösung wurde
mit Wasser verdünnt, so dass Tritanol auskristallisierte. Nach Abkühlen der Lösung wurde das Tritanol durch Filtration ent- %
fernt, und das Piltrat wurde im Hochvakuum bei 250C zu einem
viskosen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 25 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 10 ml 3o tigern
Natriumcarbonat behandelt. Der entstandene weisse Niederschlag von Lincomycin-2-benzoat wurde 4 mal mit je 15 ml Chloroform
extrahiert. Die Extrakte wurde vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation bei Atmosphärendruck auf
ca. 12 ml eingedampft. Die eingedampfte Lösung wurde im Vakuum bei 250C zu einem viskosen Rückstand eingedampft, und
der Rückstand wurde in 35 ml Aether gelöst. Die Lösung wurde
auf 0 β abgekühlt, dann wurde Chlorwasserstoff gas eingeleitet,
um Lincomycin-2-benzoathydrochlorid auszufällen. Lineomycin-2-benzoathydrochlorid
wurde durch Filtration unter Druck mit Stickstoff isoliert. Das Produkt wurde mit Aether gewaschen
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109820/2226
und im Hochvakuum getrocknet; Ausbeute 270 mg weisses,
amorphes Lincomycin- 2-benzoathydr ο chi or id.. Ein Teil dieses
Niederschlages, 240 mg, wurde in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 50 mg Aktivkohle behandelt und filtriert. Das zurückbleibende
Piltrat wurde zuerst mit 10 ml Aceton, dann langsam innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten mit 20 ml
Aether verdünnt, um Lincomycin-2-venzoathydrochlorid auszufällen,
welches durch Filtration isoliert wurde und im Hochvakuum getrocknet wurde? Ausbeute 225 mg.
Analyse: Berechnet für Cg-H^gClNgO-S (Aequ.-Gew.t 547,13):
C, 54,88; H, 7,19? S, 5,86? Cl, 6,48.
Gefunden: (korrigiert für H2O)?
C, 55,59? H, 7,58? S, 5,83? Cl, 6,43?
H2O, 4,40.
Teil B. Hydrogenolyse von 7-O-Trityl-3,4-O-anisylidenlincomycin-2-benzoat.
Ein Teil des wie in Beispiel 3 hergestellten 7-0-Trityl-S^-O-anisylidenlincomyein^-benzoalB
wird in einer Mischung von 20 Teilen 25 #igem Aethanol und 20 Teilen Essigsäure
aufgelöst. Zu dieser Lösung wird Ο,Γ Teil Palladiumkatalysator
zugegeben, und die Mischung wird bei Atmosphärendruck oder unter geringem Druck (1 bis 3 Atmosphären) mit
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109820/2226
Wasserstoff gas geschüttelt. Der Katalysator wird durch
Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und das unlösliche Ir it an wird abfiltriert. Μην
.'■·-«
eomycin-2-benzoat wird nach dem oben in Teil A beschriebenen Verfahren isoliert.
Ersetzt man das Benzoylchlorid in Beispiel 3 durch EropionylChlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, Isovalerylchlorid,
NeopentylacetylChlorid, HexanoylChlorid,
Heptanoylchlorid, 3?henylaeet--yl chlor id, Toluoylehlorid, Cyclopentanpropionylchlorid,
l-Cyclopenten-l-propionylchlorid,
Cyclohexanacetylchlorid, Acryiplchlorid, Crotonpylehlorid, 2-Hexinoylchlorid,
2-Octinpylchlorid, Chloracetylbromid, p-ChlorbenzoylChlorid,
Anisoylchlorid, Salicyloylbromid, p-Nitrobenzoylchlorid
und Cyanacetylchlorid, so erhält man 7-0-trityl-3,A-O-anisylidenlincomycin-S-propionat,
-isobutyrat, % -valerat, -isovaleraty -neopentylacetat, -hexanoat, -heptanoat,
-phenylacetat, -toluat, -cyclopentanpropionat, -1-cyclopenten-1-propionat,
-cyclohexanacetat, -acrylaij, -crotonat, -2-hexinoat,
-2?-octi;noat, -chloracetat, -p-chlorbenzoat, -anisat,
-salicylat, -p-nitrobenzoat, bzw. -cyanacetat·
- 33 -
10 9 8 2 0/2226
• Beispiel 6.
Ersetzt marx das 7^O^Trityl-3,4-O-anisylidenlin-
eQmycin-2^benzoat in Beispiel 4 durch die in Beispiel 5
.... /
erhaltenen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden
erhaltenen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden
Lincomycin-2-acylate«
Beispiel 7. 7-0--!Prit,Yl-3«4-0--anisylidenlincomycin-2-palaitat.HCl und Lincomycin~2^palmitat.HQl.
7,60 g 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin wurden
in 20 ml Pyridin gelöst, und eine Mischung von 3»56 g Palmitoylchlorid
und 5 ml Chloroform wurde unter Röhren innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten tropfenweise zugegeben« Nach
l/l Stunde wurden 5 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde
im Hochvakuum zu einem viskosen Rückstand von "7-0-Trityl-3i/4-0-anisylidenlinoQmyein-2-palmitat.HCl
eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essigsäure gelöst, dann wurden 5 ml
Wasser zugegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten lang unter
RUckflusskUhlung erhitzt. Die Lösung wurde bei 4O0G im Hooh-Vakuum
zu einem viskosen Rückstand eingedampft, und d$r Rückstand
wurde in 30 ml 95 #igem Aethanpl aufgelöst. Die Aethanollösung
wurde mit 175 ml Aeeton verdünnt und 5»1 g Lincomycin=
2-palmitat.H01 kristallisierten langsam. Die Verbindung wurde aus einer Mischung von 50 ml Aceton und 2,6 ml Wasser um-
- 34— .
109820/2226
kristallisiert. Die Probe wurde im Hochvakuum 24 Stunden lang hei 400C getrocknet? F. « 124 - 131°C
Analyse ι Berechnet für C0-H^1-N0O1-SCl:
C, 59,93? H, 9,62? N, 4,11? S, 4,71?
Cl 5,20.
Gefundene C, 59,86; H, 9,72? N, 4,06? S, 4,89?
Gefundene C, 59,86; H, 9,72? N, 4,06? S, 4,89?
Cl, 5,10.(Korrigiert für 1,76 & Wasser)
Ersetzt man das Palmitoylchlorid in Beispiel 7 durch Stearylchlorid, so erhält man Lincomycin-2-stearat-tHCl.
Ersetzt man das I^lmitoylchlorid in Beispiel 7
durch Myristylchlorid, so erhält man Lincomycin-2-myrist?'at.HCl.
Lincömycin-2-acylate, bei denen der Acylrest 14 bis
18 Kohlenstoff atome enthält, haben nicht die charakteristische Bitterkeit? die bei den niedrigen Lincomycin-2-aoylaten ge- f
funden wird. Biese Eigenschaft macht die höheren Acylate als antibakterielle Mittel in Umgebungen, wo Bitterkeit ein Nachteil
ist, nützlich. Lincomycin-2-Acylate, bei denen das Acylradikal
14 - 18 Kohlenstoff atome enthält, können beispielsweise zur oralen Behandlung von^ähmenHaustieren verwendet .werden.
- 35 -
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Ein Haustier, das eine Infektion mit grampositiven Mikroorganismen,
/beispielsweise Staphylococcus aureus, hat, kann beispielsweise eine orale Gabe von Lincomycin-2-acylat,
bei dem das Acylradikal 14 - 18 Kohlenstoff atome enthält, erhalten, und das Haustier wird dieses Medikament
nicht ablehnen.
-36 -
109820/22 26
Claims (1)
- Pa t anta'ns pr u ο he,Verfahren zur Herstellung von Idncomycin-2~aeylaten der FormelQONH7 SCH,ό-σ-Rworin R-C- der Aeylrest einer Carbonsäure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen oder ein halogen-, hirtro-, hydroxy-, amino-, cyan-, thiocyan- oder niedrig-alkoxy-substituiertes Acylradikal einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass Lincomycin mit. einem aromatischen Aldehyd oder einem Vinilogen davon zu ir^O-'Arylidenlincomycin umgesetzt wird, dass diese Verbindung mit einem Tritylierungsmittel wie Tritylhalogenid oder substituierten Tritylhalgeniden zu 7-0-Trityl-3y4-0-arylidenlincomycin trityliert wird, dass-37-109820/222 6das so erhaltene 7-0-Trityl-3,4-0-arylidenlincomycin mit Aoylierungsmitteln, wie Uiedrig-alkoxycarbonylhalogeniden, Säure halogeniden und Säureanhydriden von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, oder Kohlehwasserstoffcarbonsauren, die mit Halogen-, litro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan- oder Thiocyangruppen substituiert sind, zu' 7-0-Trityl-3,4-0-arylidenlincomycin-2-acylaten acyliert wird, dass die Aryliden- und Iritylgruppen des 7-0-Trityl-3,4-0-arylidenlineomycin-2-acylats selektiv entfernt werden, indem 7~0-Trityl-3,4~0-arylidenlineomycin-2<-'aeylat sehr milder Säurehydrolyse unterworfen wird odeylndem 7-O-!Erityl-3,4-O-arylidenlincomycin-2—acylat in Gegenwart eines J?alladiumkatalysators hydriert wird, und dass das so erhaltene Iiincomycin-2-acylat isoliert wird02β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß LinQomycinhydrochloridhemihydrat mit Anisaldehyd zu 3*4-0-Anisylidenlincomycinhydrochlorid umgesetzt wird, dass das so erhaltene 3»4-0-Anisylidenlincomycinhydrochlorid mit Tritylchlorid zu 7-0-Trityl-3,4-0-anisylidenlincomycin umgesetzt wird, dass das so erhaltene 7-0-Trityl-3,4-0^anisylidenlincomycin mit Benzoylchlorid in Gegenwart eines .Säureakzep·» tors zu 7-0-a)rity 1-3,4«0-anisylidenlincomycin-2-'benzoat umgesetzt wird, und dass das so erhaltene 7-O-Trityl-3,4-Or aniaylidenlincomycin-2^'benzoat mit Eisessig zu: Ijincomycin- . 1-benzoat umgesetzt wirdο3 „ Verfahren nach Anspruch 1, zur Hersteilung von Verbindungen der allgemeinen !formelt098 20/2aaeSCH,worin Z Halogen, die Methoxy- oder uitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass Lincomycin mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Aldehyd zu 3,4-0-Arylidenlincomycin umgesetzt wirde4» Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelOH109820/2226worin X1, X« und X, Wasserstoff, Halogen oder OCH, bedeuten und Z wie in Ö»*«ir4nspruch 3 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass lincomycin mit einem gegebenenfalls substitu ierten aromatischen Aldehyd zu 3,4-0-Arylidenlincomycin umgesetzt wird, und dass das so erhaltene 3,4-0-Arylidenlinco mycin mit einem iritylierungsmittel der Formelworin Y Chlor oder Brom und X-, X2 und X, Wasserstoff, Halogen oder OCH- bedeuten, zu 7-O-Trityl-3,4-O-arylidenlincOmycin
trityliert wird«5« Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel109820/2226.fH3CONH,SCH,O «C~Rworin R-C- das Acylradikal einer Carbonsäure oder das Acylradikal einer durch Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan- oder Thiocyangruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure ist, dadurch gekennzeichnet, dass Lincomycin mit einem aromatischen Aldehyd oder einem Vinylogen davon zu 3>4-0-Arylidenlincomycin umgesetzt wird, dass das so erhaltene 3 f 4-0~Aryliden>* lincomycin mit einem Tritylierungsmittel wje Tritylhalogenid oder einem substituierten Tritylhalogenid zu 7-0-Trityl-3,4-O-Arylidenlincomycin trityliert wird, dass das so erhaltene 7-.0-iTrityl-3,4-0-a^ylidenlincomycin mit Acylierungsmitteln, wie Medrig-alkoxycarbonylahlogeniden oder den Säurehalogeniden oder Säureanhydriden von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren oder von Kohlenwasserstoffsäuren, die durch Halogen, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan- oder Thiocyangruppe substituiert sind, zu 7-0-Trityl-3,4-0-arylidenlincomycin-2-acylaten acyliert wird, und dass die Aryliden- und Tritylgruppen des so erhaltenen 7-O-Trityl~3,4-0-arylidenlincomycin-2-acylats selektiv entfernt werden, indem das 7-0~Trityl~3,4~0-arylidenllncomycin-2-acylat1 OaB20/2226einer mMen Säurehydrolyse unterworfen wird oder indem 7~0-Irityl-3,4-0-arylidenlincomyein-2~acylat in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert wird, und dass das so hergestellte Lincomycin-2-Acylat isoliert wirde6ö Verfahren nach Ansprüchen 1—5» dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze übergeführt werdeneFür: The Uplohn CompanyRec109820/2226
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