DE2361159B2 - 3'-Desoxy-neamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3'-Desoxy-neamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
4. Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxy-6'-N-methylneamin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(A) Neamin der Formel
CH2NII2 NIb
-CK
OH
in an sich bekannter Weise in ein Neamin mit üblichen Aminoschutzgruppen an den vier
Aminogruppen überführt,
(B) die gemäß Verfahrensstufe (A) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein
Neamin mit den vier Aminoschutzgruppen und mit einer cyclischen Acetal- oder Ketalgruppe
an den 5- und 6-Hydroxylgruppen überführt,
(C) die gemäß Verfahrensstufe (B) erhaltene Verbindung mit höchstens 1,5 Mol Alkylsulfonylhalogenid
bei einer Temperatur bis zu etwa 500C oder mit wenigstens äquimolaren Mengen
Benzylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid in einem basischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
bis zu etwa 500C 1 bis 24 Stunden umsetzt,
(D) den gemäß Verfahrensslufe (C) erhaltenen 3'-O-Sulfonsäureester mit einem Alkalimetalljodid
oder -bromid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100° C umsetzt,
(E) die gemäß Verfahrensstufe (D) erhaltene 3'-Jod-Verbindung oder 3'-Brom-Verbindung in
Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff umsetzt,
(F) aus dem gemäß Verfahrensstufe (E) erhaltenen 3'-Desoxyneamin alle Schutzgruppen in an sich
bekannter Weise abspaltet,
(G) das gemäß Verfahrensstufe (F) erhaltene 3'-Desoxyneamin mit Benzyloxycarbonylchlorid,
Benzyl-(p-nitrophenyl)-carbonat oder N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid umsetzt
und
(H) das gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltene 6'-N-Benzyloxycarbonyl-3'-desoxy-neamin mit
Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das erhaltene 3'-Desoxy-6'-N-methyl-neamin gegebenenfalls
in ein Säureadditionssalz überführt.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen besteht.
Die Erfindung betrifft antibiotisch wirksame neue 3'-Desoxy-ne&min-Derivate der angegebenen allgemeinen
Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel; sie
betrifft insbesondere die neuen 3'-Desoxy-neamin-Derivate 3'-Desoxy-6'-N-methyI-neamin, 3'-Desoxy-6'-N-methyl-kanamycin
B, 3'-Desoxy-ribostamycin und 3'-Desoxy-6'-N-methyl-ribostamycin und deren pharmakologisch
verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel, die für die therapeutische Behandlung von durch grampositive und gramnegative
Bakterien hervorgerufenen Infektionen verwendbar sind.
Neamin, Kanamycin und Ribostamycin sind bekannte Aminoglykosid-Antibiotika, die wertvolle chemotherapeutische
Mittel darstellen und daher in großem Umfange verwendet werden (vgl. »The Journal of
Antibiotics«, 1970, Band 23, S. 155 bis 161, und S. 173 bis 183).
In den letzten Jahren treten aber zunehmend Mikroorganismenstämme auf, die gegenüber diesen
bekannten Aminoglykosid-Antibiotika resistent sind. Bei Untersuchungen über den Mechanismus der
Resistenz solcher Bakterienstämme haben H. Umezawa und andere gefunden, daß einige von Patienten isolierte
Stämme gramnegativer Bakterien, die den R-Faktor tragen, wie Styphylococcus aureus und Pseudomonas
aeruginosa, gegenüber Kanamycin resistent sind, wobei die Resistenz darauf beruht, daß von diesen Bakterienstämmen
ein Enzym produziert wird, das die 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycins phosphoryliert und durch
die Phosphortransferase inaktiviert (vgl. »Science«, Band 157 (1967), S. 1559). H. Umezawa et al haben
daher 3'-Desoxy-neamin und 3'-Desoxy-kanamycin B, worin die 3'-Hydroxylgruppe eliminiert worden
ist, sowie das entsprechende 3',4'-Didesoxy-neamin, 3',4'-Didesoxykanamycin B und 3',4'-Didesoxyribosiamycin
hergestellt (vgl. »Journal of Antibiotics«, Serie A (1971), Band 2 i, S. 274 bis 275; Band 24 (1971), S. 485 bis
487; Band 24, S. 711 und 712; und Band 25 (1972), S. 613
bis 617; sowie »Antimicrobiel Agent and Chemothera-
py«, 1970, S. 309 bis 313, und »Chemical Abstracts«,
Band75,118534d(1971)).
3'-Desoxy-neamin, 3'-Desoxy-kanamycin B, 3',4'-Didesoxyneamin
und 3',4'-Didesoxykanamycin B sind zwar gegenüber den obengenannten Kanamycin-resistenten
Bakterienstämmen wirksam, 3\4'-Didesoxyribostamycin kann aber durch Phosphorylierung der
5'-Hydroxylgruppe durch Phosphortransferase inaktiviert werden. Es hat sich auch gezeigt daß diese
Desoxyderivate gegen eine andere Art von Knnamycinresisti;«ten
Bakterienstämmen inaktiv sind, wie z. B. Escherichia coli K-12, R-5 und Pseudomonas aeruginosa
GN-315, die aus Patienten isolitrt wurden. Diese Bakterienstämme bilden ein Enzym, das die obengenannten
Desoxyderivate in 6'-N-Stellung acetylieren kann. Daraufhin wurden 6'-N-alkylierte Derivate der
genannten Desoxyverbindungen hergestellt und dabei wurde gefunden, daß diese 6'-N-alkylierten Derivate
wirksam gegen E. coli K-12, R-5 und Pseudomonas aeruginosa GN-315 sind (vgl. »Journal of Antibiotics«,
Band 25 (1972), S. 743 bis 745).
Aufgabe der Erfindung war es nun, weitere neue 3'-Desoxyneamin-Derivate der genannten Art zu
entwickeln, die in der Chemotheraphie für die Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen
Infektionen geeignet sind und auch gegen die bisher bekannten Arzneimittel resistent sind. Aufgabe der
Erfindung war es ferner, Verfahren . ur technisch einfachen und wirtschaftlichen Herstellung solcher
Verbindungen und sie enthaltende Arzneimittel zu entwickeln.
Neamin und verwandte Aminoglykosid-Antibiotika sind Polyaminopolyolverbindungen mit einer komplizierten
chemischen Struktur. Bekanntlich ist es ziemlich schwierig, bei der chemischen Synthese solcher
Verbindungen, die viele funktionell Hydroxyl- und Aminogruppen im Molekül aufweisen, nur die 3'-Hydroxylgruppe
selektiv zu eliminieren. Aus diesem Grunde wurde bisher das 3'-Desoxykanamycin B durch Kondensation
von zwei geeigneten Aminozuckerderivaten hergestellt (vgl. »Journal of Antibiotics«, Band 21 (1971),
S. 274 bis 275). Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun gefunden, daß die 3'-Hydroxylgruppe des
Neamins und seiner verwandten Aminoglykosid-Antiobiotika
mit einem Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Benzylsulfonylhalogenid als Sulfonylierungsmittel mit
größerer Geschwindigkeit reagiert als die 4'-Hydroxylgruppe der genannten Antibiotika, wenn die Sulfonylierungsreaktion
so durchgeführt wird, daß alle anderen funktioneilen Hydroxyl- und Aminogruppen des Antibiotikums
durch bekannte Hydroxyl- oder Aminoschutzgruppen geschützt sind. Es hat sich nämlich
gezeigt, daß die einmal bevorzugt aryl- oder benzylsulfonylierte 3'-Hydroxylgruppe die nachfolgende Sulfonylierung
der 4'-Hydroxylgruppe sterisch hindert, so daß deren Sulfonylierung eine höhere Reaktionstemperatur
erfordern würde. Auf diese Weise ist es möglich, 3'-Desoxyderivate des Neamins durch selektive Sulfonylierung
der 3'-Hydroxylgruppe zu synthetisieren und danach die Sulfonsäureestergruppe in der 3'-Stellung
durch Halogenieren und anschließendes katalytisches Hydrieren in ein Wasserstoffatom zu überführen. Nach
dem Stand der Technik (A.C. Richardson, »Nucleophilic replacement reactions of sulfonate«. Teil Vl, A summary
of steric and polar factors«, in »Carbohydrate Research«, Band 10 (1969), S. 395 bis 402) sollte die
Verdrängung der S'-Sulfonsäureestergruppc durch
Halogenamine bei Vorliegen eines /Ü-tntiis-axialen
Substituenten an der c-1 '-Stellung, d. h. bei a-glykosidischer
Substitution, nicht möglich sein. Erfindungsgemäß wurde nun jedoch gefunden, daß diese Austauschreaktion
glatt und ungehindert vor sich geht, wenn die
ι Halogenierung unter Verwendung eines Alkalimetalljodids
oder -bromids in Form einer Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel, in dem die Konzentration
des Alkalimetalijodids oder -bromids 50% oder mehr der Sättigungskonzentration (bei 1000C) beträgt und
hi eine Reaktionszeit von 10 bis 30 Stunden und eine
Temperatur von 80 bis 15O0C angewendet werden, durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung sind neue 3'-Desoxy-neamin-Derivate der allgemeinen Formel
CH,NHR
NH,
HO
NH,
OA
in der die Bedeutungen
-1R = Wasserstoff oder Methyl,
A = Wasserstoff oder 3-Amino-3-desoxy-a-D-gluco-
pyranosyl und
B = Wasserstoff oder /7-D-Ribofuranosyl
B = Wasserstoff oder /7-D-Ribofuranosyl
in den folgenden Verbindungen zuzuordnen sind:
a) 3'-Desoxy-6'-N-methyl-neamycin,
b) 3'-Desoxy-6'-N-methyl-kanamycin B,
c) 3'-Desoxy-ribostamycinund
d) 3'-Desoxy-6'-N-methy!-ribostamycin,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Bei den einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen der Formel (1) handelt es sich
au somit um die folgenden Aminoglykosid-Antibiotika:
a) 3'-Desoxy-6'-N-methyl-neamin
(A = B = H,R = Methyl);
(A = B = H,R = Methyl);
b) 3'-Desoxy-6'-N-methyl-kanamycin B
(A = H, B = 3-Amino-3-desoxy-a-D-glucopyrano-■'*'
syl, R = Methyl);
c) 3'Desoxy-ribostamycin (B = R = H, A = ß-D-Ribofuranosyl):und
d) 3'-Desoxy-6'-N-methyl-ribostamycin
(B = H, R = Methyl. A = /?-D-Ribofuranosyl).
Die erfindungsgemäßen neuen 3'-Desoxy-neamin-Derivate und ihre pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, bei denen es sich vorzugsweise um die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Malea-
i") te, Fumarate, Succinate, Tatrate, Oxalate, Citrate,
Methansulfonate und Äthansulfonate handelt, stellen Verbindungen mit einer hohen antibakteriellen Wirksamkeit
gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien dar, die nicht nur ebenso hoch
Mi ist wie diejenige der entsprechenden Stammverbindungen
(Neamin, Ribostamycin und Kanamycin B), sondern die auch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit
gegenüber solchen Mikroorganismenstämmen aufweisen, die gegen Kanamycin tesislcnt sind, wie Staphylo-
. coccus aureus, Eseherichia coli und Pseudomonas aeruginosa sowie Klebsiella pneumoniac und Salmonella
typhosa. Ihre Toxizität ist ebenso gering wie diejenige
der entsprechenden Stammverbindungen, ihre LD-,n-
Werte liegen bei intravenöser Verabreicherung dieser Verbindungen an Mäuse bei über 100 mg/kg.
Die physikalischen und biologist hen Eigenschaften der erfindungsgemäßen 3'-Desoxy-neamin-Dcrivate
der oben angegebenen Formel (I) sind folgende:
3'-Desoxy-6'-N-methyl-neamin ist ein farbloses kristallines wasserlösliches Pulver, [«] + 87" (c = 1, Wasser). Diese Verbindung ist sowohl für Tiere als auch für Menschen kaum toxisch; ihre LD™ bei intravenöser Verabreichung an Mäuse beträgt mehr als 200 mg/kg;
3'-Desoxy-6'-N-methyl-kanamycin B ist ein farbloses kristallines wasserlösliches Pulver, [α] = + 122°C (c = 1, Wasser). Diese Verbindung weist ebenfalls eine geringe Toxizität sowohl gegenüber Tieren als auch gegenüber Menschen auf und ihre LDw bei intravenöser Verabreichung an Mäuse beträgt 150 mg/kg;
3'-Desoxy-ribostamycin ist ein farbloses kristallines wasserlösliches Pulver, [λ] = + 4\° (c = 1, Wasser).
3'-Desoxy-6'-N-methyl-neamin ist ein farbloses kristallines wasserlösliches Pulver, [«] + 87" (c = 1, Wasser). Diese Verbindung ist sowohl für Tiere als auch für Menschen kaum toxisch; ihre LD™ bei intravenöser Verabreichung an Mäuse beträgt mehr als 200 mg/kg;
3'-Desoxy-6'-N-methyl-kanamycin B ist ein farbloses kristallines wasserlösliches Pulver, [α] = + 122°C (c = 1, Wasser). Diese Verbindung weist ebenfalls eine geringe Toxizität sowohl gegenüber Tieren als auch gegenüber Menschen auf und ihre LDw bei intravenöser Verabreichung an Mäuse beträgt 150 mg/kg;
3'-Desoxy-ribostamycin ist ein farbloses kristallines wasserlösliches Pulver, [λ] = + 4\° (c = 1, Wasser).
Diese Verbindung ist ebenfalls kaum toxisch für Tier und Mensch und ihre LD50 bei intravenöser Verabreichung
an Mäuse beträgt mehr als 200 mg/kg;
3'-Desoxy-6'-N-methylribostamycin ist ein farbloses kristallines wasserlösliches Pulver, [λ] = +35° (c = 1, Wasser). Diese Verbindung weist eine geringe Toxizität für Tier und Mensch auf und sie hat eine LD50 bei intravenöser Verabreichung an Mäuse von 200 mg/kg.
3'-Desoxy-6'-N-methylribostamycin ist ein farbloses kristallines wasserlösliches Pulver, [λ] = +35° (c = 1, Wasser). Diese Verbindung weist eine geringe Toxizität für Tier und Mensch auf und sie hat eine LD50 bei intravenöser Verabreichung an Mäuse von 200 mg/kg.
Die minimale Hemmkonzentration (MHK), bestimmt in ng/ml. der genannten vier 3'-Desoxy-neamin-Derivate
der Formel (I) gegenüber verschiedenen Mikroorganismen wurde unter Anwendung der Standard-Reinverdünnungsmethode
durch 18stündige Inkubation in einem Inkubator bei 37°C mit Agar-Agar bestimmt (bei
Mycobacterium srnegmatis ATCC 607 wurde eine
Inkubationszeit von 48 Stunden angewendet). Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I
zusammengefaßt.
| Tcsl-Haklcricn | MHK ( | 209P | y.g/nil) | < | Neamin | 3'. 4 '- Dides- owne- amin |
B | 3 '-Des- oxvri- bosia- myein |
3'-Des- Ribo- oxy-6'- stamy- N-methyl- ein ribosta mycin |
-V, 4'- Didcsoxy- ribosla- myein |
| .V-Dcs- owne- amin |
Klebsiella pneumonia PCI 602 | .V-Dcs- o\y-(>'- N-methyl- ncamin |
6.25 | 6,25 | 3.12 | 3,12 3,12 | 3.12 | |||
| Staphylococcus aureus I TM 209P |
3.12 | 6.25 | 12.5 | 0.39 | 1.56 | 3.12 3.12 | 3,12 | |||
| Klcbsiclhi pncumoniae PCI 602 |
6.25 | 6.25 | 3. Π | 25 | 0,78 | 1.56 1,56 | 1,56 | |||
| Salmonella lyphosa T-63 | 3.12 | 6.25 | 12.5 | 12.5 | 1.56 | 3,12 6.25 | 6,25 | |||
| Lsehcrichia coli NlIIJ | 3.12 | 6.25 | 6.25 | 6.25 | 0.78 | 0.78 3.12 | 3,12 | |||
| lischerichia coli K-12 | (1.25 | 6.25 | 100 | 12.5 | 100 | 100 >100 | >100 | |||
| lischerichia coli K-12 Ml. 1629 |
6.25 | 6.25 > | 12.5 | 6.25 | 1.56 | 3.12 3.12 | 6,25 | |||
| lisoliiTifhia coli K-12 ML 1410 |
6.25 | 12.5 | 100 | 6.25 | 1.56 | 1.56 > 100 | 3.12 | |||
| lischerichia coli K 12 LA 290 R 55 |
10(1 | 100 > | 6.2> | 6.25 | 1.56 | 1.56 1.56 | 3.12 | |||
| lischerichia coli W 677 | (1.25 | 6.25 | 100 | 6.25 | 12.5 >100 | 6.25 | ||||
| lischerichia coli JR 66/ W 677 |
> 100 | KXl > | 100 | 25 | 3.12 | 3.12 > !00 | 6.25 | |||
| Pscudomonas aeruuinosa A | 3 6.25 | 6.25 > | 100 | 25 | 6.25 | 12.5 >100 | 12.5 | |||
| Pscudomonas acrutiinosa Nr. 12 |
(1.25 | 6.25 > | 100 > | KKI | >100 | 12.5 > 100 | >100 | |||
| Pseudomonas acruuinosa CiW 315 |
>!()() | 12.5 > | 100 | 25 | 0.78 | 1.56 >100 | 3.12 | |||
| Mycobacterium smegmaiis ATCC 607 |
3.12 | 3.12 | ||||||||
| Tabelle I (Fortsetzung) | MHK (v.g/ml) | |||||||||
| Test-Bakterien | 3 '-Desoxy- kanamyein |
-V-Dcso w- 6-N-methyl- kanamyein B |
Kanamycin B | 3'. 4'Di- desoxykana myein B |
||||||
| 0.2 | 0.39 | 3.12 | 1.56 | |||||||
| Staphylococcus aureus FDA | 0.39 | 0.39 | 0.39 | 039 | ||||||
l-'orlscl/Ling
Test-liakierien
Test-liakierien
Salmonella lyphosa T-63
Escherichia coli NIlIJ
Escherichiii coli K-12
Escherichia coli K-12 ML 1629
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 LA 290 R 55 Escherichia coli W 677
Escherichia coli JR 66/W 677
Escherichiii coli K-12
Escherichia coli K-12 ML 1629
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 LA 290 R 55 Escherichia coli W 677
Escherichia coli JR 66/W 677
Pseudomonas aeruginosa Λ 3
Pseudonionas aeruginosa Nr. 12
Pseudomonas aeruginosa GN 315
Pseudonionas aeruginosa Nr. 12
Pseudomonas aeruginosa GN 315
Mycobacterium smegmutis ATCC 607
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können intravenös oder intramuskulär in jeder bekannten
pharmazeutischen Form und in ähnlicher Weise wie Kanamycin verabreicht werden. So können beispielsweise
die Verbindungen der Formel (I) oral in jeder ju beliebigen Form verabreicht werden. Beispiele für
pharmazeutische Formen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sind Pulver, Kapseln, Tabletten und
Sirupe. Geeignete Dosen der Verbindung für die wirksame Behandlung von durch Bakterien hervorgeru- π
fene Infektionen liegen in dem Bereich von 0,25 bis 2 g pro Person pro Tag bei oraler Verabreichung.
Vorzugsweise werden diese Dosen in 3 bis 4 Teildosen pro Tag verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können auch durch intramuskuläre Injektion in -tu Dosen von 50 bis 200 mg pro Person 1- bis 2mal am
CH2NII2
| ,V-i)cs().\y- | .ι '-Dost) \> - | kanamycin B | .V, 4' Di- |
| kanamycin Ii | (l'-N-mcthyl- | desoxvkana | |
| kaiiamycin Ii | inycin Ii | ||
| 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
| 0,78 | 1,56 | 0,78 | 0,78 |
| 0,39 | 1,56 | 0,78 | 1,56 |
| 1,56 | 1,56 | > 100 | 3,12 |
| 1,56 | 3,12 | 1,56 | 1,56 |
| 25 | 25 | 100 | > 100 |
| 0,39 | 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 50 | 50 | > 100 | 100 |
| 1,56 | 3,12 | >100 | 3,12 |
| 0,78 | 1,56 | 50 | 3,12 |
| 100 | 6,25 | >IOO | > 100 |
| 0,2 | 0,78 | 0,35 | 0,35 |
Tage verabreicht werden. Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die äußere Behandlung in
Form von Salben, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von 0,5 bis 5
Gew.-% in einer bekannten Salbengrundlage, wie z. B. Polyäthylenglykol, enthalten, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach einen weiteren Gegenstand der Erfindung
bildenden Verfahren hergestellt werden, die nachfolgend näher beschrieben werden.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyribostamycin der Formel (I) ist dadurch
gekennzeichnet, daß man
(A) Ribostamycin der Formel
NH,
NH,
NH2
CH2OH O
OH
OH
OH
in an sich bekannter Weise in ein Ribostamycin mit e>o
üblichen Aminoschutzgruppen an den vier Aminogruppen überführt,
(B) die gemäß Verfahrensstufe (A) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein Ribostamycin mit den vier Aminoschutzgruppen und mit
cyclischen Acetal- oder Ketalgruppen an den 3'- und den 4'-Hydroxylgruppen sowie den 2"- und
3"-Hydroxylgruppen überführt.
(C) die gemäß Verfahrensstufe (B) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise an den 6- und
5"-Hydroxylgruppen acyliert,
(D) von den geschützten 3'- und ^-Hydroxylgruppen
der gemäß Verfahrensstufe (C) erhaltenen Verbindung die cyclische Acetal- oder Ketalgruppe in an
sich bekannter Weise abspaltet,
(E) die gemäß Verfahrensstufe (D) erhaltene Verbindung ohne Schutz der Hydroxylgruppen in 3'- und
Il
4'-Stellung mit höchstens 1,5 Mol Alkylsulfonylhaiogenid bei einer Temperatur bis zu etwa 500C oder
mit wenigstens äquimolaren Mengen Benzoylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid in einem basischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zu etwa 500C 1 bis 24 Stunden lang umsetzt,
(F) den gemäß Verfahrensstufe (E) erhaltenen 3'-O-Sulfonsäureester
mit einem Alkalimetalljodid oder -bromid in einem aprotischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur von etwa 1000C umsetzt,
(G) die gemäß Verfahrensstufe (F) erhaltene 3'-Jod-Verbindung oder 3'-Brom-Verbindung mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt und
(H) aus dem gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltenen, Schutzgruppen enthaltenden 3'-Desoxyribostamycin
alle Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet und das anfallende 3'-Desoxyribostamycin
gegebenenfalls in ein Säurcadditionssalz überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxy-6'-N-methyl-kanamycin B oder 3'-Desoxy-6'-N
methylribostamycin der Formel (1) ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) Kanamycin B der Formel
HO
HO
OF!
in an sich bekannter Weise in ein Kanamycin B mit
üblichen Aminoschutzgruppen an den fünf Aminogruppen überführt,
(B) die gemäß Verfahreisstufe (A) erhaltene Verbindung
in an sich bekannter Weise in ein Kanamycin B mit den fünf Aminoschutzgruppen und mit
cyclischen Acetal- oder Ketalgruppen an den 3'- und 5'-Hydroxylgruppen sowie den 4"- und
6"-Hydroxylgruppen des Kanamycins B überführt,
(C) die 2'-Hydroxyigruppe des gemäß Verfahrensstufe
(B) erhaltenen geschützten Kanamycins B in an sich bekannter Weise acyliert,
(D) von den geschützten 3'- und 4'-Hydroxylgruppen der gemäß Verfahrensstufe (C) erhaltenen Verbindung die cyclische Acetal- oder Ketalgruppe in an
sich bekannter Weise abspaltet,
(E) die gemäß Verfahrensstufe (D) erhaltene Verbindung ohne Schutz der Hydroxylgruppen in 3'- und
4'-Stellung mit höchstens 1,5 Mol Aikylsulfonylhalogenid bei einer Temperatur bis zu etwa 50° C oder
mit wenigstens äquimolaren Mengen Benzylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid in einem basischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zu etwa 50° C1 bis 24 Stunden lang umsetzt.
(F) den gemäß Verfahrensstufe (E) erhaltenen 3'-O-Sulfonsäureester
mit einem Alkalimetalljodid oder -bromid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 1000C umsetzt,
Ί (G) die gemäß Verfahrensstufe (F) erhaltene 3'-Jod-Verbindung
oder 3'-Brom-Verbindung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff
umsetzt,
(11) aus dem gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltenen,
(11) aus dem gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltenen,
ι Schutzgruppen enthaltenden 3'-Dtsoxykanamycin
B alle Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet,
(I) das gemäß Verfahrensstufe (H) erhaltene 3'-Desoxykanamycin
B oder das nach Anspruch 2
ί hergestellte 3'-Desoxyribostamycin mit Benzyloxy-
carbonylchlorid, Benzyl-(p-nitrophenyl)-carbonat
oder N-iBenzyioxycarbonylJsuccinimid umsetzt
und
(]) das gemäß Verfahrensstufe (I) erhaltene 6°-N-Ben-
Ii zyloxycarbonyl-S'-desoxykanamycin B oder 6'-N-
Benzyloxycarbonyl-S'-desoxyribostamycin mit Liihiumaluniiniumhydrid
reduziert und das erhaltene 3'-Desoxy-6'-N-methylkanamycin B oder 3'-Desoxy-6-N-methylribostamycin
gegebenenfalls in ein
) Säureadditionssalz überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxy-6'-N-methyl-neamin der Formel (!) ist
dadurch gekennzeichnet, daß man
in (A) Neamin der Formel
HO
NH2
OH
in an sich bekannter Weise in ein Neamin mit üblichen Aminoschutzgruppen an den vier Aminogruppen
überführt,
(B) die gemäß Verfahrensstufe (A) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein Neamin mit
den vier Aminoschutzgruppen und mit einer cyclischen Acetal- oder Ketalgruppe an den 5- und
6-Hydroxylgruppen überführt,
(C) die gemäß Verfahrensstufe (B) erhaltene Verbindung mit höchstens 1,5 Mol Alkylsulfonylhalogenid
bei einer Temperatur bis zu etwa 50° C oder mit wenigstens äquimolaren Mengen Benzylsulfonyl-
oder Arylsulfonylhalogenid in einem basischen Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zu etwa
50° C 1 bis 24 Stunden lang umsetzt,
(D) den gemäß Verfahrensstufe (C) erhaltenen 3'-O-Sulfonsäureester mit einem Alkalimetalljodid oder
-bromid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100° C umsetzt,
(E) die gemäß Verfahrensstufe (D) erhaltene 3'-Jod-Verbindung oder 3'-Brom-Verbindung in Gegenwart eines Hydrieningskatalysators mit Wasserstoffumsetzt,
(F) aus dem gemäß Verfahrensstufe (E) erhaltenen 3'-Desoxyneamin alle Schutzgruppen in an sich
bekannter Weise abspaltet,
(G) das gemäß Verfahrensstufe (F) erhaltene 3'-Desoxyneamin mit Benzyloxycarbonylchlorid, Ben-
zyl(p-nitrophenyl)carbonat oder N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid
umsetzt und
(H) das gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltene 6'-N-Benzyloxycarbonyl-3'-desoxy-neamin mit Liihiunialuminiumhydrid reduziert und das crhalicnc 3'-Desoxy-6'-N-melhyl-neamin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
(H) das gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltene 6'-N-Benzyloxycarbonyl-3'-desoxy-neamin mit Liihiunialuminiumhydrid reduziert und das crhalicnc 3'-Desoxy-6'-N-melhyl-neamin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren wird das geschützte Derivat der Ausgangsverbindungen
(II), (ΙΓ) oder (H") hergestellt, indem alle
funktioneilen Gruppen außer den 3'- und 4'-Hydroxylgruppen der Ausgangsverbindungen geschützt werden.
Zu diesem Zweck werden alle Aminogruppen der Ausgangsverbindungen durch Acylierung, Aikoxycarbonyiierung,
Aryloxycarbonylierung, Arylmethoxycar·
bonylierung, Alkylidenierung oder Arylidenierung der Aminogruppen mit einem bekannten Reagens geschützt,
wie es in der Peptidsynthese für die Bildung von Aminoschutzgruppen des Typs C-OR oder =CHR,
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, verwendet wird. Die Ausgangsverbindungen mit den
Aminoschutzgruppen werden dann mit einem bekannten Hydroxylschutzgruppen-Reagens behandelt, um bei
Neamin ein paar der 5- und 6-Hydroxylgruppen, beim Kanamycin B ein Paar der 4"- und 6"-Hydroxylgruppen
und beim Ribostamycin ein Paar der 2"- und 3"-Hydroxylgruppen zu schützen, während die anderen
Hydroxylgruppen ungeschützt bleiben, während die 2"-Hydroxylgruppe des Kanamycins B aktiver ist und
vorzugsweise acyliert, aryl-methyliert, alkyl-sulfonyliert,
aralkyl-sulfonyliert oder aryl-sulfonyliert wird, so daß
sie durch eine entsprechende Hydroxylschutzgruppe geschützt wird. Es ist aber auch möglich, die
2'-Hydroxylgruppe des Kanamycins B ungeschützt zu lassen und sie in der nächsten Stufe zu sulfonylieren.
Die 5"-Hydroxylgruppe des Ribostamycins wird durch Acylierung oder Arylmethylierung geschützt,
während die 6-Hydroxylgruppe weniger reaktionsfähig ist und ungeschützt bleiben kann. Gegebenenfalls kann
auch die 6-Hydroxylgruppe des Ribostamycins durch Acylierung oder Arylmethylierung geschützt werden.
Auf diese Weise erhält man Neamin-, Kanamycin B- und Ribostamycin-Dcrivate mit geschützten Amino-
und Hydroxylgruppen, in denen jedoch die 3'-Hydroxyl- und 4'-Hydroxylgruppe ungeschützt bleibt, während alle
Aminogruppen und alle anderen oder ein Teil der anderen funktionellen Hydroxylgruppen geschützt sind.
Zur Acylierung der Aminogruppen der Ausgangsverbindung (Neamin, Kanamycin B bzw. Ribostamycin)
wird die Ausgangsverbindung (II), (IΓ) bzw. (H") in
einem Lösungsmittel, z. B. in wäßrigem Dioxan, in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure oder einem
geeigneten Derivat der genannten Carbonsäure, beispielsweise einem Acylhalogenid oder einem Säureanhydrid,
umgesetzt. Für diesen Zweck bevorzugt verwendete Acylierungsmittel sind Acetylchlorid und
Benzoylchlorid.
Bei der Alkyloxycarbonylierung, Aryloxycarbonylierung
oder Arylmethoxycarbonylierung der Aminogruppen der Ausgangsverbindung kann diese mit einem
Chlorameisensäureester oder p-Nitrophenylcarbonat
oder N-Hydroxysuccinimidester oder einem Azid eines Ameisensäureesters umgesetzt werden, wobei die
veresterte Gruppe eine Alkyl-, Aryl- oder Arylmethylgruppe
ist Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Äthanol, Aceton oder in
einem Gemisch davon, unter neutralen oder basischen Bedingungen in einer für die Peptidsynthese bekannten
Weise durchgeführt werden.
Für die Alkylidenierung oder Arylidenierung der
Aminogruppen der Ausgangsverbindung (Π), (ΙΓ) bzw. (H") kann diese mit einem Aldehyd in einer für die
Herstellung von Schiffschen Basen bekannten Weise umgesetzt werden, un; die Aminogruppen durch die
Gruppe =CHR zu schützen. Geeignete Alkylidenierungs- oder Arylidenierungsmittel sind /.. B. Acetaldehyd,
Anisaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd und Salic>luldehyd.
Nachdem die Aminogruppen der Ausgangsverbindung geschützt worden sind, werden alle oder ein Teil
der funktionellen Hydroxylgruppen außer den 3'- und 4'-Hydroxylgruppen der Ausgangsverbindung geschützt.
Wenn es sich bei der Ausgangsverbindung um
ein Neaminderivat handelt, werden die 5- und 6-Hydroxylgruppen des Neamins durch Cyclohexylidenierung
und Tetrahydropyranylidenierung, Alkylidenierung oder Arylidenierung dieser Hydroxylgruppen in an
sich bekannter Weise geschützt. Wenn es sich bei der •Ausgangsverbindung um ein Ribostamycinderivat handelt,
werden die 2"- und 3"-Hydroxylgruppen des Ribostamycins durch Cyclohexylidenierung, Tetrahydropyranylidenierung,
Alkylidenierung oder Arylidenierung dieser Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise geschützt. Wenn es sich bei der Ausgangsverbindung
um ein Kanamycin B-Derivat handelt, werden die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen des Kanamycins B durch
Cyclohexylidenierung, Tetrahydropyranylidenierung. Alkylidenierung oder Arylidenierung dieser Hydroxylgruppen
in an sich bekannter Weise geschützt.
Zu geeigneten Cyclohexylidenierungs-, Teirahydropyranyüdenierungs-,
Alkylidenierungs- oder Arylidenierungsmitteln
gehören die Verbindungen 1,1-Dimethoxycyclohexan, 1.1-Dimethoxytetrahydropyran, 2,2'-Dimethoxypropan
und Anisaldehyd. Dieses Reagens wird vorzugsweise mit der Ausgangsverbindung mit geschützten
Aminogruppen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, bei
einer Temperatur von bis zu 10O0C in Gegenwart von kaialytischen Mengen einer Säure, wie Schwefelsäure
oder p-Toluolsulfonsäure, unter Ausschluß von Wasser
umgesetzt.
Wenn die 5- und 6-Hydroxy!gruppen des Neaminderivats,
die 2"- und 3"-HydroxyIgruppen des Ribostamycinderivats oder die 4"- oder 6"-Hydroxylgruppe des
Kanamycin B-Derivats in der vorstehend angegebenen Weise umgesetzt werden, kommt es gelegentlich vor.
daß die 3"- und 4"-Hydroxylgruppen der Ausgangsverbindung ebenfalls reagieren. Die dabei entstehenden
Schutzgruppen können aber durch milde Hydrolyse in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol,
der eine geringe Menge einer schwachen Säure, wie Essigsäure oder verdünnte Salzsäure, enthält, selektiv
wieder entfernt werden, während die 5.6- oder 2",3"- bzw. 4", 6"-Schutzgruppen in dem Molekül verbleiben.
Die Acylierung der 2"-Hydroxylgruppe des Kanamycinderivats
B oder der 6- und 5"-Hydroxylgruppen des Ribostamycin-Derivats wird mit einer Carbonsäure
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie z. B. einem Acylhalogenid oder Säureanhydrid, in einem
basischen Medium, z. B. in Pyridin, bei Raumtemperatur
durchgeführt. Das bevorzugt verwendete Acylierungs- > mittel ist Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid.
Um die 2"-Kydroxylgruppe des Kanamycins B oder die 6- und 5"-Hydroxylgruppen des
Ribostamvcins zu arvlmethylieren, kann die Benzylie-
rung in an sich bekannter Weise mit einem Benzylhalogenid durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die
5-Hydroxylgruppe des Kanamycins B durch Acylierung in der gleichen Weise geschützt werden wie die
2"-Hydroxylgruppe des Kanamycins B. Die 6-Hydroxylgruppe
des Ribostamycins kann durch Arylrrethylierung
ebenso geschützt werden wie die 5"-Hydroxylgruppe des Ribostamycins.
Wenn sich, wie oben erwähnt, gelegentlich die 3',4'-O-Schutzgruppe bildet, ist es auch möglich, die
2"-Hydroxylgruppe des Kanamycins B durch Alkylsulfonierung oder Arylsulfonierung zu schützen, bevor die
3',4'-O-Schutzgruppe selektiv entfernt wird. Die Alkylsulfonierung
oder Arylsulfonierung der 2"-Hydroxylgruppe des Kanamycins B kann durch Umsetzung mit
einem Alkylsulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid oder -bromid oder Äthansulfonylchlorid oder
-bromid, oder einem Arylsulfonylhalogenid, wie Benzolsulfonylchlorid,
p-Tuluolsulfonylchlorid oder p-Brombenzolsulfonylchlorid,
in einem basischen Lösungsmittel, z. B. in Pyridin oder Picolin, bei einer Temperatur
von 0 bis 60°C durchgeführt werden. Die 2"-Sulfonsäureestergruppe des Kanamycins B ist gegen die
anschließend durchgeführte Jodierung und Bromierung unempfindlich, so daß die 2"-Sulfonsäureestergruppe
des Kanamycins B als Schutzgruppe für die 2"-Hydroxylgruppe dient.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung mit geschützten
Amino- und Hydroxylgruppen mit einem üblichen Sulfonylierungsmittel umgesetzt, um die 3'-Hydroxylgruppe
des genannten geschützten Derivats zur •^'-Hydroxylgruppe zu Alkylsulfonieren, Benzylsulfonieren
oder Arylsulfonieren. Die bevorzugt angewendete Alkylsulfonierung der 3'-Hydroxylgruppe der geschützten
Ausgangsverbindung kann vorzugsweise so durchgeführt werden, daß das geschützte Derivat mit einem
üblichen Alkylsulfonierungsmittel umgesetzt wird. Die Umsetzung wird in einem Molverhältnis von höchstens
1,5 in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Picolin, bei einer Temperatur von bis zu etwa 50° C 1 bis
24 Stunden lang durchgeführt. Die bevorzugt durchgeführte Benzolsulfonylierung oder Arylsulfonylierung
der 3'-Hydroxylgruppe des geschützten Derivats kann vorzugsweise so durchgeführt werden, daß das geschützte
Derivat mit einem üblichen Benzolsulfonierungs- oder Arylsulfonicrungsmütel umgesetzt wird.
Die Umsetzung wird in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Picolin. bei einer Temperatur bis zu
50°C 1 bis 24 Stunden lang durchgeführt. Das Benzolsulfonylierungs- oder Arylsulfonylierungsmitul
kann in einem mindestens äquimolaren Verhältnis, bezogen auf das eingesetzte geschützte Derivat,
verwendet werden.
Wenn ein Kanamycin B-Derivat mit einer ungeschützten 2"-Hydroxylgruppe als Ausgangsverbindung
eingesetzt und mit dem Sulfonylierungsmittel umgesetzt wird, kann die ungeschützte 2"-Hydroxylgruppe auch
gelegentlich zu dem 2"-Sulfonsäureester sulfonyliert werden. Diese 2"-Sulfonsäureestergruppe ist jedoch,
wie oben angegeben, gegenüber der nachfolgend durchgeführten Halogenierung und Hydrierung unempfindlich,
so daß die Durchführung des crfindungsgemaßen
Verfahrens dadurch nicht gestört wird.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die
3'-Sulfonsäureestergriipj>c des Sulfonylierungspiodukts
durch 3 lodierung oder 3'-Bromierung und anschließende
Hydrierung des 3'-Jodicrungs- oder J'-Bromierungsprodukts
entfernt Zur Jodierung oder Bromierung der 3'-Sulfonsäureestergruppe des Sulfonylierungsproduktes
wird dieses vorzugsweise mit einem Alkalimetalljodid oder -bromid, wie Natriumjodid oder Natrium-
-, bromid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa
100° C umgesetzt, wobei man das 3'-Jodierungs- oder
3'-Bromierungsprodukt erhält. Vorzugsweise wird das Alkalimetalljodid oder -bromid in Form einer mindern
stens 50%igen gesättigten Lösung (unter Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels) eingesetzt. Um das
3'-Jodierungs- oder 3'-Bromierungsprodukt zur 3'-Desoxyverbindung
des amino- und hydroxylgeschützten Derivats zu reduzieren, wird es in Gegenwart eines
i) bekannten Hydrierkataiysators, wie Raney-Nickel,
Platin oder Palladium, hydriert.
Die Abspaltung der Amino- und Hydroxylschutzgruppen von der genannten 3'-Desoxyverbindung kann
auf verschiedene bekannte Weise erfolgen. Wenn die
.'(ι Aminoschutzgruppe eine Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder
Aryloxycarbonylgruppe darstellt, kann die Abspaltung von der 3'-Desoxyverbindung durch Behandlung derselben
mit einer wäßrigen Natriumhydroxid- oder Bariumhydroxidlösung erfolgen. Wenn die Amino-
.'". schutzgruppe eir■· Aryliden- oder Alkylidengruppe
darstellt, kann die Abspaltung von der 3'-Desoxyverbindung durch milde Hydrolyse mit einer Säure, wie
wäßrige Trifluoressigsäure, wäßrige Essigsäure oder verdünnte Salzsäure, erfolgen. Wenn die Aminoschutz-
«i gruppe eine Arylmethoxycarbonylgruppe, z. B. eine
Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt, kann die Abspaltung durch Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr
als Katalysator oder durch alkalische Behandlung, wie vorstehend angegeben, erfolgen. Wenn ein Acylrest
r> die Hydroxylschutzgruppe darstellt, kann die Abspaltung
einer solchen Alkanoyl- oder Aroylgruppe durch alkalische Hydrolyse mit wäßrigen Natriumhydroxid,
Ammoniak in Methylalkohol oder Natriummethylat in Methylalkohol erfolgen. Wenn die Hydroxylschutzgrup-
Hi pe eine Isopropyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-,
Tetrahydropyranyl- oder Methoxycyclohexylgruppe darstellt, kann die Abspaltung der Schutzgruppe durch
milde Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure oder wäßriger Essigsäure erfolgen. Gelegentlich kann eine
I) Acyl-Hydroxylschutzgruppe schon zum Teil bei der
Abspaltung einer ähnlichen Aminoschutzgruppe eliminiert werden. Eine Benzyl-Hydroxylschutzgruppe kann
durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff eliminiert werden.
«ι Die Abspaltung der restlichen Amino- und Hydroxylschutzgruppen
von der 3'-Desoxyverbindung ergibt das 3'-Desoxyderivat. Dieses 3'-Desoxyderivat wird anschließend
gegebenenfalls 6'-N-alkyliert zur Herstellung der gewünschten Verbindung.
>) Die 6'-N-Alkylierung des 3'-Desoxyderivats kann auf
verschiedene Weise erfolgen:
Zum Beispiel kann das 3'-Desoxyderivat selektiv 6'-N-alkyliert werden durch Umsetzung des 3'-Desoxyderivats
mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. einem
)ii Acylhalogenid, Unter den vielen Aminogruppen des
3'-Desoxyderivats ist die 6'-Aminogruppe die für die Acylierung reaktivste, so daß vorzugsweise das
6'-N-acylierte Produkt des 3'-Desoxyderivats entsteht wenn das J'-Dcsoxyderivat mit dem Acylierungsniittc
·'< behandelt wird. Das dabei gebildete 6'-N-acyliertc Produkt kann dann in an sich bekannter Weise mil
I ilhiumahimiiiiumhvdrid oder Diboran hydriert werder
unter Bildung der einsprechenden 3'-Dcsoxy-6'-N-al·
130 127/7:
kylverbindung.
Die selektive 6'-N-Methylierung des 3'-Desoxyderivais
kann mit Erfolg durchgeführt werden durch Umsetzung des 3'-Desoxyderivats mit Benzyloxycarbonylchlorid,
Benzyl-p-nitrophenylcarbonat oder N-(Benzyloxycarbonyloxyjsuccinimid,
wobei das dabei entstehende 6'-N-Benzyloxycarbonylierungsprodukt des 3'-Desoxyderivats anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid
oder Diboran in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hydriert wird unter Bildung des
entsprechenden 3'-Desoxy-6'-methylam!noderivats.
Die dabei erhaltene Verbindung wird dann auf an sich bekannte Weise gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz
überführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Synthese des 3'-Desoxyribostamycin
Synthese des 3'-Desoxyribostamycin
(a) Herstellung des
Tetra-N-äthoxycarbonylribostamycins
Tetra-N-äthoxycarbonylribostamycins
5 g Ribostamycinsulfat werden in 100 ml eines Wasser/Aceton (1 :1)-Gemisches suspendiert und die
Suspension wird nach Zugabe von 3,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 4,15 g des Äthylesters der
Chlorameisensäure 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne
eingedampft und die erhaltene Substanz wird mit heißem trockenen Aceton extrahiert. Der Extrakt wird
eingeengt, wobei man 5,7 g der festen Titelverbindung erhält; F. 143- 145°C, [«]<' +43° (c = 2, Aceton).
(b) Herstellung des Tetra-N-äthoxycarbonyl-3',4';2",3"-di-O-cyclohexylidenribostamycins
2,5 g Tetra-N-äthoxycarbonylribostamycin, das nach dem vorstehenden Verfahren (a) hergestellt wurde,
werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird nach Zugabe von 5,1 ml Cyclohexanondimethylketal
und 0,07 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure
1 Stunde lang bei 50°C unter vermindertem Druck (25 Torr) erhitzt, um die 3',4': 2",3"-Di-O-cyclohexylidenierung
zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird in eine 0,1 η Bariumhydroxidlösung geschüttet und der
ausgefallene Niederschlag wird filtriert, getrocknet und an einer Säule mit 100 g Kieselgel unter Verwendung
einer Benzol/Äthylacetat (1 :4)-Entwicklungslösung chromatographiert. Die Eluatfraktionen, welche die
Titelverbindung enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Nach der Umkristallisation aus
Benzol/n-Hexan erhält man 1,8 g der Titelverbindung, F. 133 -136°C,[«]?,' +41° (c =2, Aceton).
EIementar-AnalysefürC4iH(,bN4Oi8:
Gef.: C 54,69, H 7,60, N 6,04%
Ber.: C 54,54, H 7,37, N 6,20%
Gef.: C 54,69, H 7,60, N 6,04%
Ber.: C 54,54, H 7,37, N 6,20%
(c) Herstellung des
6,5"-Di-O-acetyl-tetra-N-äthoxy-carbonyl-3',4': 2",3"-di-O-cyclohexylidenribostamycins
3,0 g des Ribostamycinderivates, das nach dem vorstehenden Verfahren (b) hergestellt wurde, werden
in 60 ml Pyridin gelöst und die Lösung wird nach Zugabe von 2,2 g Acetylchlorid über Nacht auf 30°C erwärmt,
um die Acetylierung zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der feste Rückstand in
Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser abwaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird wiederum in Methanol
gelöst und mit Aktivkohle entfärbt und dann zur Trockne eingelegt Der feste Rücksiand wird aus
Benzol/n-Hexan umkristallisiert wobei man 2,7 g der festen Titelverbindung erhält, [a]% +43° (c = 1,
Aceton).
(d) Herstellung des
6,5"-Di-0-acetyl-tetra-N-äthoxy-carbonyl-
6,5"-Di-0-acetyl-tetra-N-äthoxy-carbonyl-
2",3"-0-cyclohexylidenribostamycins
3,0 g des Ribostamycinderivats, das nach dem vorstehenden Verfahren (c) hergestellt wurde, werden
in 60 ml einer Aceton/Essigsäure/Wasser(4 :3 :2)-Mischung gelöst und die Lösung wird 15 Minuten lang auf
80° C erhitzt, um eine milde Hydrolyse zu bewirken, bei der die selektive Entfernung des 3',4'-Cyclohexylidenrests
stattfindet Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 5° C eingeengt und der Rückstand im Chloroform
2« aufgenommen. Die Lösung wird mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach der Umkristallisation der
erhaltenen Substanz aus Benzol/n-Hexan erhält man 2,1
2> gderTitelverbindung,[«]·,? + 44° (c = !,Aceton).
(e) Herstellung des
5",6-Di-0-acetyl-tetra-N-äthoxy-carbonyl-
5",6-Di-0-acetyl-tetra-N-äthoxy-carbonyl-
2",3"-O-cyclohexyliden-3'-O-tosylribostamycins
id 3,8 g 5",6-Di-0-acetyl-tetra-N-äthoxycarbonyl-2",3"-O-cyclohexylidenribostamycin,
das nach dem Verfahren (d) hergestellt wurde, werden in 70 ml Pyridin gelöst und
die Lösung wird nach Zugabe von 3 g Tosylchlorid über Nacht bei 25°C stehengelassen, um die 3-Tosylierung
si zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird dann wie in
Beispiel 1, (b) beschrieben behandelt, wobei man 1,2 g der Titel verbindung in fester Form erhält, f a] —3° (c
= !,Chloroform).
Elementar-Analyse für C4t,H68l
Gef.: C 52,15, H 6,72, N 5,11, S 2,85%
Ber.: C 52,07, H 6,46, N 5,28, S 3,02%
Gef.: C 52,15, H 6,72, N 5,11, S 2,85%
Ber.: C 52,07, H 6,46, N 5,28, S 3,02%
(f) Herstellung des
S^o-Di-O-acetyW-desoxy-tetra-N-athoxycarbonyl-2",3"-O-cyclohexylidenribostamycins
153 mg S'-O-Tosylribostamycin-Derivat, das nach
dem vorstehenden Verfahren (e) hergestellt wurde, werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und die
w Lösung wird nach Zugabe von 1,1 g Natriumjodid 24 Stunden lang auf 95° C erhitzt, um die 3'-Jodierung zu
bewirken. Das Reaktionsgemisch wird dann wie in Beispiel 1, (c) beschrieben, behandelt, wobei man 58 mg
der Titelverbindung erhält, [a] + 6,5° (c = 1,
γ-. Chloroform).
Elementar-Analyse für C39H62N4O19:
Gef.: C 52,29, H 7,13, N 6,33%
Ber.: C 52,58, H 7,01, N 6,29%
Gef.: C 52,29, H 7,13, N 6,33%
Ber.: C 52,58, H 7,01, N 6,29%
(g) Herstellung von 3'-Desoxyribostamycin
153 mg des 3'-Desoxyderivats, das nach dem vorstehenden Verfahren (f) hergestellt wurde, werden
wie in Beispiel 1 (d) beschrieben behandelt, um die tir>
Entfernung der Äthoxycarbonyl-, Acetyl- und Cyclohexylidengruppen zu bewirken. 23 mg 3'-Desoxyribostarnycin
werden erhalten, [λ] + 31° (c = 1, Wasser). Die weitere Behandlung des Produktes an einer Säule
mit einem Ionenaustauscherharz ergibt die Titelverbindung; F. 139-144-C (Zersetzung) [α] + 41° (c = 1,
Wasser).
Beispiel 2
Synthese von 3'-Desoxyribostamycin
Synthese von 3'-Desoxyribostamycin
(a) Herstellung des
Tetra-N-benzyloxycarbonylribostamycins
Tetra-N-benzyloxycarbonylribostamycins
Zu einem Gemisch von 10 g Ribostamycinsulfat und 9
g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml 70%igem wäßrigem Methanol werden 15 g Benzylester der
Chlorameisensäure zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
aufbewahrt Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit heißem
Aceton extrahiert Nach dem Eindampfen der Lösung erhält man 153 g einer festen Substanz; F. 115 -118° C.
»is · H2O:
Gef.: C 58,29, H 5,80, N 5,37%
Ber.: C 5833, H 5,99, N 5,55%
Ber.: C 5833, H 5,99, N 5,55%
(b) Herstellung des
Tetra-N-benzyloxycarbonyl-
3',4';2",3"-Di-0-isopropylidenribostamycins
Zu einer Lösung von 3 g des vorstehenden Reaktionsproduktes (a) werden 100 mg p-Toluolsulfonsäure
in 40 ml trocknen Dimethylformamid und 4 ml 2,2-Dimethoxypropan
[(CH3O)2-qCH3)2]
hinzugefügt und die Lösung wird eine Stunde lang auf 50° C erhitzt, und dann auf zwei Drittel des Ausgangsvolumens
eingeengt. Wiederum wird 2,2-Dimethoxypropan hinzugegeben und die Lösung wie vorstehend
behandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an einer Säule mit Siücagel mit
Chloroform/Methylacetat (3 : 2), das 0,5% Triäthylamin enthält, Chromatographien. Die Eluatfraktionen, welche
die Titelverbindung enthalten, werden eingedampft, wobei man 1,1 g einer festen Substanz [<x],: + 21°
(c = !,Chloroform), erhält.
Elementar-Analyse für C55H66N4O18:
Gef.: C 61,57, H 6,00, N 5,51%
Ber.: C 61,67, H 6,21, N 5,23%
Gef.: C 61,57, H 6,00, N 5,51%
Ber.: C 61,67, H 6,21, N 5,23%
(c) Herstellung des 6,5"-Di-O-acetyl-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3',4'
: 2",3"-di-0-isopro-
pylidenribostamycins
Das Produkt des vorstehenden Verfahrens (b) wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin wie im Verfahren des
Beispiels 1 (c) behandelt, wobei man die Titelverbindung in praktisch quantitativer Ausbeute erhält, [λ];," + 24°
(c = 0,5, Chloroform).
Elementar-Analyse für C59H70N4O20:
Gef.: C 61,11, H 6,29, N 4,90%
Ben: C 61,34, H 6,11, N 4,85%
Gef.: C 61,11, H 6,29, N 4,90%
Ben: C 61,34, H 6,11, N 4,85%
(d) Herstellung des 6,5"-Di-O-acetyl-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2",3"-ü-isopropyliden-
ribostamycins
Eine Lösung von 320 mg des Produktes des vorstehenden Verfahrens (c) in 10 ml Aceton-60%
Essigsäure (1 : l)wird 1 Stunde lang auf 50° C erhitzt um die selektive Entfernung des 3',4'-Isopropylidenrestes
zu bewirken. Die Lösung wird dann mit Toluol versetzt und das Gemisch wird mit dem Toluol eingedampft,
■-, wobei man eine feste Substanz erhäJt, die in Chloroform
wieder gelöst wird. Die Lösung wird dann mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft wobei man 270 mg der festen
Titelverbindung erhält, [α] i + 10° (c = !,Chloroform).
Elementar-Analyse für CSoHMiN4Om:
Gef.: C 60,73, H 5,73, N 5,14%
Ber.: C 6031, H 5,97, N 5,02%
Gef.: C 60,73, H 5,73, N 5,14%
Ber.: C 6031, H 5,97, N 5,02%
1' (e) Herstellung des 6,5"-Di-O-acetyl-tetra-
N-benzyloxycarbonyl-2"3"-O-isopropyIiden-3'-O-mesylribostamycins
Zu einer Lösung von 300 mg des Produktes des
2Ci vorstehenden Verfahrens (d) in 5 ml Pyridin werden 40
mg Mesylchlorid hinzugefügt und die Lösung bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die
Lösung eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über
2Ί wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und zu einer
festen Substanz eingedampft, die mehrmals aus Benzol/n-Hexan umgefällt wird, wobei man 120 mg der
Titelverbindimg erhält,[α]ί!' ~5°,(c= !,Chloroform).
Elementar-Analyse für C57Hb8N4O22S :
w Gef.: C 57,42, H 5,88, N 4,76, S 2,74%
Ber.: C 57,37, H 5,74, N 4,70, S 2,69%
w Gef.: C 57,42, H 5,88, N 4,76, S 2,74%
Ber.: C 57,37, H 5,74, N 4,70, S 2,69%
(f) Herstellung des 6,5"-Di-O-acetyl-tetra-
N-benzyloxycarbonyl-3'-desoxy-2",3"-O-isopro-
pylidenribostamycins
Das Produkt des vorstehenden Verfahrens (e) wird wie in Beispie! 7 (f), mit Natriumjodid versetzt und
anschließend hydriert Dabei erhält man die Titelverbin-4(i
dung,[«]i" +8° (c — !,Chloroform).
Elementar-Analyse für C56H«,N4Oi<):
Gef.: C 61,33, H 6,21, N 5,08%
Ber.: C 61,19, H 6,05, N 5,10%
Gef.: C 61,33, H 6,21, N 5,08%
Ber.: C 61,19, H 6,05, N 5,10%
(g) Herstellung von 3'-Desoxyribostamycin
150 mg des Produktes nach dem vorstehenden Verfahren (f) werden in 2 ml Methanol, die 10%
Ammoniumhydrid enthält, gelöst und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, um die
Acetylgruppen zu entfernen. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand wird zuerst mit
Wasserstoff und wäßrigem Dioxan in Anwesenheit von Palladiummohr, um die Benzyloxycarbonylgruppen
durch Hydrierung zu entfernen, und dann mit In Salzsäure, um den Isopropylidenrest hydrolytisch zu
entfernen, behandelt. Das so gebildete Produkt, wird auf einer Säule mit einem Ionenaustauscher (NH4 ^-Form)
mit wäßrigem Ammoniak Chromatographien, dessen Konzentration von 0,0 η bis 0,3 η ansteigt. Die
Eluatfraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden eingedampft, wobei man 3'-Desoxyribostamycin
als farbloses Pulver erhält, F. 134 bis 144° (Zersetzung),[α], + 4Γ fc = 1, Wasser). NMR (in D2O
bei !00M Hz): τ 8,83(1 H Quartett, J 13 Hz, H-2a,). 8.40
(1 H Quartett, J 12 Hz, H-3'ax), 8,2-7,9 (2 H Multiplen.
H-2cqundH-3'cq).
Elementar-Analyse für C17H34N4O9
Gef.: C 43,59, H 8,07, N 11,75%
Ben: C 43,03, H 8,07, N 11,80%
Gef.: C 43,59, H 8,07, N 11,75%
Ben: C 43,03, H 8,07, N 11,80%
2H2O:
Beispiel 3
Synthese von 3'-Desoxy-6'-N-methylkanamycin B
Synthese von 3'-Desoxy-6'-N-methylkanamycin B
100 mg 3'-Desoxykanamycin B, werden in 5 ml eines Wasser/Dioxan (1 :2)-Gemisches gelöst; die Lösung
wird nach Zugabe von 62 mg Benzyl-p-nitrophenylcarbonat
(CH5CH2OCOOC6H4 - NO2),
5 Stunden lang bei 0°C unter Rühren behandelt, um die N-Benzyloxycarbonylierung zu bewirken. Das Reaktionsgemisch
wird zur Trockne eingedampft und die erhaltene feste Substanz wird mit Wasser extrahiert.
Der wäßrige Extrakt wird eingeengt und die Lösung auf einer Säule eines Kationenaustauschers, der im wesentlichen
aus einem Copolymeren von Niethacrylsäure und Divinylbenzol mit Carboxylsäuregruppen besteht, mit
wäßrigem Ammoniak bei steigender Konzentration (0 η bis 0,05 n) Chromatographien. Die wirksamen Fraktionen
des Eluats v/erden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei man ein festes Produkt erhält, das
hauptsächlich aus ö'-N-Benzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamycin
B besteht (Ausbeute 32 mg). Diese feste Substanz wird in Tetrahydrofuran suspendiert und nach
Zugabe von 20 mg Lithium-Aluminiumhydrid wird die Suspension 20 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das
Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert. Das wäßrige
Filtrat wird eingeengt und mit Anisaldehyd versetzt, wobei man einen Niederschlag erhält, der hauptsächlich
aus Tetra-N-anisyliden-ö'-N-benzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamycin
B besteht. Der Niederschlag wird entfernt, mit Petroläther gewaschen und dann in
Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und 0,2 η Salzsäure versetzt, so daß
das gewünschte Produkt in die wäßrige Phase überführt
wird. Die wäßrige Lösung wird anschließend eingeengt
und an einer Säule mit einem stark basischen Anionenaustauscher mit Wasser Chromatographien,
der im wesentlichen aus einem Polystyrol mit quaternären Ammoniumgruppen —N -(CH3)jOH als funktionel-Ie
Gruppen besteht. Die Eluatfraktionen, welche die gesuchte Verbindung enthalten, werden vereinigt und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann an einer Säule mit einem ionenaustauscher mit wäßrigem
Ammoniak von steigender Konzentration (0,02 η bis 0,1 n) Chromatographien. Die gesuchte Verbindung
S'-Desoxy-ö'-N-methylkanamycin B wird in einer
Ausbeute von 5,6 mg erhalten, [α] + 122° Cc= 1,
Wasser).
Elementar-Analyse für CmH wN5Oq
Gef.: C 45,48, H 8,19, N 14,31% Ben: C 45,67, H 8,27, N 14,02%
H .O:
Beispiel 4 Synthese von 3'-Desoxy-6'-N-methylneamin
3'-Desoxyneamin wird wie in Beispiel 3 weiterverarbeitet und man erhält 3'-Desoxy-6'-N-methylamin in
35%igerAusbeute:[λ] + 87° (c = !,Wasser).
Elementar-Analyse für Ci JH2KN4Os
Gef.: C 46,43, H 9.03. N 16.48% Ben: C 46,13, H 8,94, N 16,56%
H2O:
Beispiel 5 Synthese von 3'-Desoxy-6'-N-meihylribostaniycin
3'-Desoxyribostamycin (Beispiel 1) wird wie in Beispiel 3 weiterverarbeitet und man erhält 3'-Desox\
6'-N-melhylribostamycin in 48%iger Ausbeute; [,\] + 35° (c = 1, Wasser).
Elementar-Analyse Tür Ci«HihN4Ou · 2 H2O:
Gef.: C 44,4b. H 8.09, N 11.50%
Ber.: C 44,25. H 8.25, N 11.47%
Claims (3)
1.3'-Desoxy-neamin-Derivate, gekennzeichnet
durch die allgemeine Forme]
CHiNHR
J-O
J-O
NH,
OA
in der die Bedeutungen
R = Wasserstoff oder Methyl,
A = Wasserstoff oder 3-Amino-3-desoxy-ix-D-glu-
copyranosyl und
B = Wasserstoff oder /?-D-Ribofuranosyl
B = Wasserstoff oder /?-D-Ribofuranosyl
folgenden Verbindungen zuzuordnen sind:
a) 3'-Desoxy-6'-N-methyl-neamin,
b) 3'-Desoxy-6'-N-methyl-kanamycin B,
c) 3'-Desoxy-ribostamycin und
d) S'-Desoxy-e'-N-methyl-ribostamycin,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssaize.
2. Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyribostamycin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(A) Ribostamycin der Formel
NlI,
(E) die gemäß Verfahrensstufe (D) erhaltene Verbindung ohne Schutz der Hydroxylgruppen
in 3'- und 4'-Stellung mit höchstens 1,5 Mol A!kylsulfonylhalogenid bei einer Temperatur
bis zu etwa 500C oder mit wenigstens äquimolaren Mengen Benzoylsulfonyl- oder
Arylsulfonylhalogenid in einem basischen Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zu etwa
500C 1 bis 24 Stunden umsetzt,
ίο (F) den gemäß Verfahrensstufe (E) erhaltenen
3'-O-Sulfonsäureester mit einem Alkalimetalljodid oder -bromid in einem aproüschen
Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100° C umsetzt,
H (G) die gemäß Verfahrensstufe (F) erhaltene 3'-Jod-Verbindung
oder 3'-Brom-Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt und
(H) aus dem gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltenen,
(H) aus dem gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltenen,
2i> Schutzgruppen enthaltenden 3'-Desoxyribosta-
mycin alle Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet und das erhaltene 3'-Desoxyribostamycin
gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxy-6'-N-methylkanamycir.
B oder 3'-Desoxy-6'-N-methyl-ribostamycin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(A) Kanamycin B der Formel
OH
OH
in an sich bekannter Weise in ein Ribostamycin mit üblichen Aminoschutzgruppen an den vier
Aminogruppen überführt,
(B) die gemäß Verfahrensstüfe (A) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein
Ribostamycin mit den vier Aminoschutzgruppen und mit cyclischen Acetal- oder Ketalgruppen
an den 3'- und den 4'-Hydroxylgruppen sowie den 2"- und 3"-Hydroxylgruppen überführt,
(C) die gemäß Verfahrensstufe (B) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise an den 6-
und 5"-Hydroxylgruppen acyliert,
von den geschützten 3'- und 4'-llydroxylgruppen der gemäß Verfahrensstufe (C) erhaltenen
Verbindung die cyclische Acetal- oder Ketalgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet.
HO
HO
OH
in an sich bekannter Weise in ein Kanamycin B mit üblichen Aminoschutzgruppen an den fünf
Aminogruppen überführt,
(B) die gemäß Verfahrensstufe (A) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein
Kanamycin B mit den fünf Aminoschutzgruppen und mit cyclischen Acetal- oder Ketalgruppen
an den 3'- und 4'-Hydroxylgruppen sowie den 4"- und 6"-Hydroxylgruppen des Kanamycins
B überführt,
(C) die 2'-Hydroxylgruppe des gemäß Verfahrersstufe (B) erhaltenen geschützten Kanamycins B
in an sich bekannter Weise acyliert,
(D) von den geschützten 3'- und 4'-Hydroxylgruppen der gemäß Verfahrensstüfe (C) erhaltenen
Verbindung die cyclische Acetal- oder Ketalgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet,
(E) die gemäß Verfahrensstufe (D) erhaltene Verbindung ohne Schutz der Hydroxylgruppen
in 3'- und 4'-Stellüng mit höchstens 1,5 Mol
Alkylsulfonylhalogenid bei einer Temperatur
bis zu etwa 500C oder mit wenigstens äquimolaren Mengen Benzylsulfonyl- oder
Arylsulfonylhalogenid in einem basischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur bis zu etwa 500C1 bis 24 Stunden umsetzt,
(F) den gemäß Verfahrensstufe (E) erhaltenen 3'-O-Sulfonsäureester mit einem Alkalimetalljodid
oder -bromid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa
1000C umsetzt,
(G) die gemäß Verfahrensstufe (F) erhaltene 3'-Jod-Verbindung oder 3'-Brom-Verbindung in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff umsetzt,
(H) aus dem gemäß Verfahrensstufe (G) erhaltenen, Schutzgruppen enthaltenden 3'-Desoxykanamycin
B alle Schutzgrup^en in an sich bekannter Weise abspaltet,
(I) das gemäß Verfahrensstufe (H) erhaltene 3'-Desoxykanamycin B oder das nach Anspruch
2 hergestellte 3'-Desoxyribostamycin mit Benzyloxycarbonylchlorid, Benzyl-(p-nitrophenyl)-carbonat
oder N-iBenzyloxycarbonylJ-succinimid
umsetzt und
(J) das gemäß Verfahrensstufe (1) erhaltene 6'-N-Benzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamycin
B oder e'-N-Benzyloxycarbonyl-S'-desoxyribostamycin
mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das erhaltene S'-Desoxy-o'-N-methylkanamycin
B oder 3'-Desoxy-6'-N-methylribostamycin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
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