JPS6140297A - ３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンａ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ちる３′−フルオロー３′−デオキシカナマイシンＡに
関する。この新規化合物は種々なカマイシン感受菌およ
びカナマイシン耐性菌に対して高い抗菌活性を示し．抗
菌剤として有用でちる。

カナマイシンＡ，Ｂ及びＣから誘導された半合成アミノ
配糖体抗生物質として，カナマイシンｋ。

８、０の種々なデオキシ誘導体が知られている。

従来既知の，これらデオキシカナマイシン誘導体は有用
な抗菌活性を有するが抗菌スペクトルはさまざまな範囲
であシ．また新しい耐性菌が出現してこれに無効になる
こともあるから．よシ優れた新しい抗菌性化合物を創製
することは常に要望されている。本発明者は，カナマイ
シンＮの３′位ヒドロキシル基をフルオロ基で置き換え
た誘導体。

す表わち３／−フルオ四−３７−デオキシカナマイシン
Ａを創製できるならば，これはカナマイシン耐性菌にも
有効である化合物であろうと期待し、カナマイシンｋか
ら出発してこれを合成することに努力した．しかし、カ
ナマイクンＡから出発する合成は相当に困難でおること
が認められ，未だ成功を見ていない。カナマイシンＢの
場合には，カナマイシンＢから出発してこれをペンター
Ｎ一保護−２“、グ“、ｔ“−トリー〇−保護−カナマ
イシン８誘導体に導き、この誘導体の３′−ヒドロキシ
ルＭｋスルホン酸エステル化し１次にこれの３′−スル
ホニルオキシ基にアルカリ金属沃化物又は臭化物を作用
させてＮ、Ｏ−保護したカナマイシンＢの３′−ヨード
化又は３′−ブロム化誘導体を生成させることが可能で
らつ′ｆｌ：、（特公昭７７−ｒ７ｊ号公報、実施例１
参照）。しかし、カナマイシンＡの場合には、特公昭１
７−１７６号公報に記載されるカナマイシンＢの３７−
ヨード化又は３′−ブロム化誘導体の調製方法を転用し
てもカナマイクンＡの３′−ハロ化誘導体を製造できな
いことが実験＾められた。しかも、カナマイシンＡが反
応試薬に対する反応挙動の点でカナマイシンＢと著るし
く相違することは、３′−デオキシカナマイシンＡの合
成研究に際して、３′−デオキシカナマイシンＢの合成
法と全く累々る３′−デオキシカナマイシンＮ合成法を
開発せざるを得なかった過程で認められた処でちる（特
開昭ｊｔ−ｔｒｔりｒ号。

特開昭！ｔ−／／１０り７号、特開昭ｊｊ−／ｊ２≠２
７号公報参照）。

本発明者は、研究の結果、「ジャーナル・オブ・オルガ
ニック・ケミストリー」４Ｌ３巻を号／　０９０〜１０
Ｐ２頁（ｌり７Ｆ）に記載される既知物質。

３−デオキシ−３−フルオロ−／、２：ｊ、ｔ−ジーＯ
−イソゾロビリデン−α−Ｄ−グルコ７ラノースから出
発して、後述する参考例及び実施例に示した合成ルート
によｌ：＞　ｊ／　−−ｙルオロー３′−デオキシカナ
マイシンｋを初めて合成することに成功し、しかもこの
新規化合物が耐性菌を含めて種々なグラム陽性菌。陰性
菌に対して抗菌活性を有することを認めた。

従って１本発明の要旨とするところは１次式で示される
３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンＡ及びそ
の酸付加塩におる。

本発明の３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシン
には明確な融点を示さない白色粉末でらシ。

後の実施例に記載される物性を示す塩基性物質である。

本発明の新規化合物（Ｉ）は通常、遊離塩基または水和
物または炭酸塩として得られるが１通常の方法により任
意の無毒性酸付加塩とすることができる。酸付加塩とし
ては１例えば塩酸、硫酸。

燐酸、硝酸などの無機酸わるいは酢酸、リンゴ酸。

クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸などの有
機酸との塩がある。

本発明の３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシン
Ａ又はこれの酸付加塩は、薬学的に許容できる液体又は
固体担体と配合して抗菌剤組成物に調合できる。

本発明の３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシン
Ａ　（ｊ’　−Ｆ−カナマイシンにと略記する）（遊離
塩基）の抗菌スペクトル（最低阻止濃度）は次の第７表
に示す通シでちる。比較のため、カナマイシン＾、３′
−デオキシカナマイシンＡの抗菌スペクトルもｊｇ１表
に示す。

上記のように１本発明の３′−Ｆ−カナマイシンには耐
性菌に対しては３′−デオキシカナマイシンにと同様に
有効であるが抗菌力は３′−デオキシカナマイシフＡに
比べて高い。これは耐性大腸菌に対しても、また緑膿菌
に対しても言える結果でちる。３′−デオキシ化より３
′−フルオロ化の方がカナマイシンんに対しては、よシ
優れている抗菌力を与えることを示す。

本発明の３′−フルオロ−３／−デオキシカナマイシン
Ａの製造方法は、原料の調製段階を別にすると１次の３
工程、すなわち次式 〔式中、んはヒドロキシル保護基、好ましくはベンジル
基でおる〕で示されるｔ−アジド−２，４ｔ−ジー〇−
保ＩＩ−Ｊ、Ｊ−ジデオキシ−３−フルオロ−α−Ｄ−
グルコピラノシル・プルマイトをＡ 〔式完、Ｙはアミノ保護基でちシ、Ａはヒドロキシル保
護基であり、Ｂは夫々がんと異なる又は同じである１価
のヒドロキシル保護基であるが、又は２つの８が共同し
て二価のヒドロキシル保護基としてのアルキリデン基又
はシクロアルキリデン基１個を表わすものである〕で示
されるＪ−Ｑ−（ｚ−〇−保護−Ｊ−Ｎ−保護−３−デ
オキシ−ａ−Ｉ）−グル；ピラノシル）−／、Ｊ−ビス
ーＮ−保護一コーデオキシストレゾタミンの１位ヒドロ
キシル基と縮合させて次式 〔式中、＆、Ｂ及びＹは前記と同じ保唾基である〕で示
される反応生成物を生成させる工程と１式勤の反応生成
物のアジド基（Ｎ、）’に還元してアミン基に転化する
工程と、そのアミノ化生成物から、残留の保護基を常法
で脱離させて式（Ｉ）の目的化合物。

すなワチ３′−フルオロー３′−デオキシカナマイシン
ｋを生成する工程とから成る。

ｙＫ料の式（ＩＤの化合物は、後述の参考例１（イ）〜
に）に示された方法で生成されたメチル・ぶ−アジドー
３．ｔ−ジデオキシ−３−フルオロ−ａ−１）−グルコ
ピラノシドを用い、とれのヒドロキシル基２個を公知の
ヒドロキシル保護基１例えばベンジル基で保護し１次い
で無水酢酸を反応させてｌ−〇−アセチルーｔ−アジド
ーコ、４Ｌ−ジー〇−保護−Ｊ、Ｊ−ジデオキシ−！−
７にオｏ−ｄ−［）−グルコビラノースを生成させ、こ
れに更に臭化チタンを反応させてブロム化して調製され
る〔参考例１（ホ）〜（ト）参照〕。

式［相］の化合物は、既知物質であるＪ−０−（Ｊ−ア
ミノー３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−２
−デオキシストレプタミンの／位、ｊ位、３′位のアミ
ノ基を公知のアミノ基で保護し。

次いで２′位のヒドロキシル基を公知のヒドロキシル基
で保護して得られる１−０−（コー〇−保護−３−Ｎ−
保護−３−アミノ−３−デオキシ−ａ−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−ｉ、３−ビス−Ｎ−保護−２−デオキシスト
レプタミン（「ブレタン・ケミカル・ソサイエテイ・オ
ブ・シャツぞンＪ’１２゜ｊ３３−６３７頁（／９ｔり
）参＠）を用い、これの７１位　１１位のヒドロキシル
基λ個を公知の／価ヒドロキシル保護基、若しくは公知
のコ価ヒドロキシル保護基であるアルキリデン基好まし
くはインプロピリデン基、又はシクロアルキリデン基。

好ましくはシクロヘキシリデン基で保護することにより
調製できる（参考例コ参照）。

式■の化合物と式（ト）の化合物との縮合工程は。

触媒としてシアン化第２水銀の存在下に無水の有機溶媒
１例えば塩素化炭化水素、好ましくはジクロロメタン中
で加熱下に例えばｔｏ、ｉｏｏ℃の温度で行い得る。生
成した弐〇の縮合生成物のアジド基（Ｎ３）の還元はノ
ぐラジウム触媒の存在下に接触的還元法で行い得る。ア
ミン保護基の脱離と同時に行ってもよい。脱保護工程は
、用いた保護基の種類罠応じて、段階に分けて、常用さ
れる脱保護法で公知手法で行い得る。なお、前記の縮合
反応及びアジド基の還元反応は３′−デオキシカナマイ
シン入の合成に係る米国特許第３．り２り、７ｔ／号明
細書に示される方法と同じ要領で行い得る。

この脱保護反応で得られた反応液を濃縮し、固体残渣を
水に溶解しＣＭ−セファデックスＣ−２！のカラムに通
しアンモニア水で展開することにより、単離、精製する
と、目的の３／−フルオロ−３Ｉ−デオキシカナマイシ
ン＆　（１）が収得できる。

次に本発明を参考例及び実施例について具体的に説明す
る。

参考例／ （イ）　３−デオキシ−３−フルオロ−／、２：ｊ。

ｔ−ジー０−インプロピリデン−σ−Ｄ−グルコフラノ
ース（１）より３−デオキシ−３−フルオロ−／、Ｊ−
０−イソプロピリデン−ａ−Ｄ−グルコ７ラノース（コ
）の合成 上記式の化合物（１）　（Ｔｉｍｏｔｈｙ　Ｊ、　Ｔｅ
ｗｓｏｎ及びＭｉｃｈａｅｌ　Ｊ、　ＷｅｌｃｈｊＪ、
　Ｏｒｇ−Ｏｈｅｍ、　、Ｊ４！　３　、　（Ａ）　ｌ
１０９０−１０９２（／り７Ｆ）参照〕の≠０．０！り
（液体）に酢酸−水（／：４ｔ）ｔｏｏ−を加え。

４ｔＯ℃にて２時間攪拌せしめた。均一となった反応液
を濃縮し、得られたシロップ状物質を水に溶解し、ダウ
エックス／Ｘ、２（ＯＨ型）樹脂のカラムＪＪ（７ｄ’
ｉ通過させて混入する酢酸を除去して後ろ液を濃縮する
と、無色シロップ状の化合物（λ）（０３３，３０ｆ　
’に得た。収率りｒｑ６（ロ）　３−デオキシ−３−フ
ルオロ−／、２−０−イソプロピリデン−Ａ−０−）シ
ル−ａ−１）−グルコフラノース（３）の合成 Ｃ■（３ （但しＴｓはトシル基を示す、以下同様）前項（イ）で
得た化合物（２）の３八夕！りを無水ピリジン２θＯｇ
ｄに溶解せしめ、氷冷下に塩化トシル３コ、ｊｔｆｆ加
えた後、室温にて一晩（／り時間）反応せしめた。反応
液に水１５’ｖｔｆ加え、０．１時間放置後、濃縮し、
得られた褐色シロップをクロロホルムλｔＫ希釈し、！
チ重硫酸カリウム、！チ炭酸水素ナトリウム、水にて順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して褐
色シロップとした。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：酢酸エチル＝　ｊ　：　／　、　ＪＯＯ
Ｏ＃Ｉ／）にて精製し、微黄色シロップの化合物（３）
のＪ　／、４’θ２（収率７７．４！％）を得た。

この微黄色シロップの化合物（Ｓ）　Ｚ　＆り、θ岬の
ベンゼン−ｎ−ヘキサン系よシの結晶化は無色針状結晶
の９）４Ａ７ｒ、Ｖ岬を与えた。

（ハ）　に−アジド−３，６−シデオキシー３−フルオ
ロ−／　、　＋２−〇−インプロピリデンーＣ１−Ｄ−
グルコ７ラノースＣ）の合成 （ＪＨ５ 前項（ロ）で得たシルツブ状の化合物０）の３７．４０
ｆｆ無水無水Ｆ＆００ｗｔに溶解せしめ、アジ化ナトリ
ウム６、タロｆを加え、／２０ＣＶＣＣ１時間加熱。

攪拌せしめた。橙黄色均一状の反応液を濃縮し。

得られた褐色残渣をクロロホルムコ、よｔに醇解し。

水洗し無水硫酸ナトリウムにて脱水後、ａ縮して淡褐色
シロップとした。シリカゲルカラムク日マドクラフィー
（ベンゼン：酢酸エチル−４：／。

ｚｏｏｙｓｔ）により精製して無色シロップの化合物（
弘）のλへ７ｆを得た。収率ＰＪ’％に）　メチル・ｌ
−アジド−３，ｚ−ジデオキシ−３−フルオロ〜α−及
びβ−Ｄ−グルコピラノシド（夕）の合成 Ｈ 前項（ハ）で得た化合物（グ）のｊ３／、コツを無水メ
タノール３０−に溶解せしめ、ここに、メタノール性ア
ンバーライトＯＧ−／、２０（）（型）樹脂２．７ｆを
加え、３０時間加熱還流せしめた。樹脂を濾別後、濾液
′ｆ：濃縮し得られた淡黄色シロップとした。これをカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
／　：　／　、　２０ｐｎｌ）　Ｋｌテ精製シ。

無色シロップの化合物（，１）の４ｔ７０岬を得た。収
率タタチ この化合物（りはその’Ｆ（−ＮＭ几スペクトル（，２
ｊＯＭＨｚ）よりα体とβ体との比がｌ：、２の混合物
であることが判明した。

（ホ）メチル・ｔ−アジド−２，弘−ジー０−ベンジル
−３，ｔ−・ジデオキシ−３−フルオｐ−σ−及ヒβ−
Ｄ−グルコピラノシド（６）の合成前項に）で得た化付
物（４）の２　！　０．０１！ＩＩを無水ＤＭＦ夕艷に
溶解せしめ、ここに粉砕した水酸化カリウム３１７９を
加え、さらに塩化ベンジル０．３２−を加え室温にて７
時間攪拌せしめた。懸濁状態の反応液を濾過し、不溶物
をＤＭＦにて洗浄し、濾液及び洗浄液２！ｉ−濃縮した
。得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：ベンゼン＝／：ｔ、グｊｍ）にて
精製し、無色シロップの化合物＜１＞の弘／Ｉキを得た
。収率りＯチ （へ）　／−０−アセチル−６−アジド−２，弘−ジー
０−ベンジル−３，６−シデオキシー３−フルオロ−ａ
−及びβ−Ｄ　グルコビラノース（７）の前項（ホ）で
得た化合物（６）の２　！　３．ｊキを無水酢酸７．２
！−に溶解せしめ、−２θ℃にて冷却し、硫酸Ｏ０Ｏ／
コ！ゴを加え、同温度にて一晩（ｌり時間）攪拌した。

反応液をクロロホルム１００−に加え希釈し、１％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水。

にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて脱水して、濃
縮した。得られた黄色シロップをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルムのみ。

ｌコ―）にて精製して、無色シロップの化合物（７）の
２コｒａｇを得几。収率ｒグ係 （ト）　ｔ−アジド−２，４４−ジー０−ベンジル−３
、ｔ−ジデオキシ−３−フルオロ−ａ−１）−グルコピ
ラノシル・プロマイＦ　（ｒ）の合成Ｂｚｔ （ＢｘｌはベンジルＭ） 前項（へ）で得た化合物（７）のれｔｏｙを無水ジクロ
ロメタン３／−に溶解せしめ、四臭化チタン／、７／２
を加え、室温にて１時間攪拌せしめｔ０赤色懸濁状態の
反応液を無水トルエン３００−に加え希釈し、無水酢酸
ナトリウム／１９ｔ−加え、さらに３時間攪拌せしめた
。反応液は赤色懸濁よシ淡黄色懸濁に変化し１反応液を
濾過後、濾液を濃縮した。得ちれた淡黄色シロップをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（りｐロホＡ・ムの
み、ｉｏ。

ｄ）Ｋてｓ＋製し、無色シロップの化せ物Ｖ）の３０Δ
岬を得た。収率３０チ 赤外線吸収スペクトル：２ｉｉｏ、−’（アジド）’Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（重りロｐホルム中、テトラメチル
シラン内部標準）： ｐ、ＰＰ（／Ｈｄｔ、ｌｌ−３）ｊ、３／（／Ｈｔ、Ｈ
−／　　）　　−’Ｊ１．２　＝ｌ、ｏ　　、　３Ｊ２
．ｓ＝り、ρ　、”；ｒ３．４−＝ｚ、ｔ　、’、ｒ、
ｐ−４．０．Ｊ２ｆ／λ、　Ｊ３．−！Ｊ、０　、　Ｊ
４．Ｆ＝／４ｔ、ＯＨｚ参参考コ コ−０−（コー〇−ベフリルーＪ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルｉニルアミノ−３−デオキシ−ａ−Ｄ−／ルコピラ
ノシル）〜ｌ、３−ビスーＮ−ベンジルオキシカル−エ
ル−２−デオキシストレジタはン（乃よりｔ−０−（，
２−０−ベンジル−３−Ｎ−ペンジルオキシカルゼニル
アミノー＜Ｚ、Ｘ−ジー０−シクロヘキシリデン−３−
デオキシ−ａ−Ｄ−グルコピラノシル）−／、Ｊ−ビス
−Ｎ−ベンジルオキシカル２ニル−コーデオキシストレ
（式中、２１＝１ベンジルオキシカル２ニル基。

Ｒｚｔはベンジル基を示す、以下同様）上記の式の化合
物（乃（Ｓ、　Ｕｍｅｇｍｗａ、　Ｋ、　Ｔｍｔｓａｔ
ｓａｎｄ　８．　Ｋｏｔｏ、、　ｒＢｕｌｌ、　Ｏｈｅ
ｍ、　８ｎｃ、　Ｊｐｎ、、Ｊ　４’２゜１３３−！３
７（／りｔり）参照〕２４に７．Ｏｑを無水ＤＭＦ　　
３．Ｊ−一に溶解せしめ、ノぞ２トルエンスルホン酸／
　０．を岬、　　／、／−ジメトキシシクロへ’＋すｙ
ｏ、ｏｚ−を加え、４０℃、２０〜コむｎｍＨ９Ｋで１
時間反応せしめ、さらに／、／−ジメトキシシクロヘキ
サン０．００７　ｍを加え、同一条件下にて１時間反応
せしめた。

反応液をｊ％炭酸水素ナトリウム水溶液ｉｏ。

−に加え生じた沈殿を濾取し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：／、
４ＬＯｗｌ）にて精製し無色固体の化合物（１０）Ｉ　
ｊ　１．７　ｍｇを得た。収率！ｔ％実施例／ （イ）　６／−アジド−Ｊ’　、　４Ｚ’　、　２”−
トリーＱ　−ヘアジル−／、Ｊ、！’−トリスーＮ−（
ペンジルオキシカルゼニル）−弘“　４＃−Ｑ−シクロ
ヘキシリチン−Ｊ／　、　４ｔ−、）デオキシ＝！−フ
ルオロカナマイシンん（ｌｌ）の合成 Ｃｌ０）　　　　　　　　　　　　　　　　（／／）参
考例／（ト）で得られた化合物（ｒ）のグ／り、／１Ｉ
ＩＩを無水ジクロロメタン３．０−に溶解せしめ、粉砕
し５）の消失會認めたため１反応懸濁液をジクロロメタ
ン２００−にて希釈しセライトを併用して濾過し、濾液
′ｆｔ、ｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗
浄・後、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水して、ａ縮し
た。得られた褐色シロップ及び褐色固体全シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロ四ホルム：酢酸エチル＝
Ｊ　：　／　、７０１ｄ）にて分Ｍ、精製すると、無色
固体の化合物（ｉｉ）のｔり、を岬を収率／　ｊ、３チ
にて得た。

←）　　３／−フルオロ−３′−デオキシカナマイシン
Ａ　（／コ）の合成 （／／）　　　　　　　　　　　　　　　　　（／、２
）前項０）で得た化合物（／／）のＪ’３Ｊ■に水−酢
酸（／：４ｔ）の混液１ｏｖｒｔを加え、ｔｏ℃にて７
時間攪拌せしめ、シクロヘキシリデン基の除去を行なっ
た。反応液ｉｌｔ、約ｉｏ分でほぼ均一とな！ｌｌＩ／
時間後、白色懸濁液（牛乳状）と変化していた。

反応懸濁液′ｔｌ−濃縮し、無色固体７７、夕ｑを得た
。

本固体を水−ジオキサン（／：２）３０−の混液に溶解
せしめ、酢酸０．／　０−を加え、パラジウム黒な触媒
として接触還元し、アジド基のアミノ基への変換と同時
に、ベンジル基、ペンジルオキシカルヂニル基を脱離せ
しめた。反応液を濾過後。

濃縮し得られた固体を水に溶解し、ＣＭ−セファデック
スＱ−２７のカラム１０−に通し、０ＮＯ０／　！規定
のアンモニア水にニジ、そのアンモニア濃度を次第に増
大しつつ展開した。溶離液はニンヒドリン呈色を行ない
目的化合物Ｃ／２）’を含む部分（ぶＱ　−７！１ｄ）
を集め、濃縮した。明確な融点を示さ力い無色粉末とし
て化合物（／、２）の２２．０■を得た。

’）（−ＮＭＲスペクトル（２０％重アンモニア−重水
中。

テトラメチルシラン内部標準）： ａ　ａ、ｓｒ（ｉＨｄｔ　、Ｈ−３１）、ｒ、３ｒ＜ｉ
Ｈｔ、Ｈ−ｌ′）５Ｊ１１１２／＝〜≠■（ｚ、４Ｊ１
ζＦ＝〜≠Ｈ２２Ｊ３’、Ｐ＝ｊｕ、ＯＨｚ　、　３Ｊ
ｙ、３／＝３Ｊ３ｔ、ａｔ−９，ＯＨｚ手続手続補正内
発） 昭和５９年ｇ月　３０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシ
   ンＡ及びその酸付加塩。