ES2243763T3 - Base libre de clindamicina cristalina. - Google Patents
Base libre de clindamicina cristalina.Info
- Publication number
- ES2243763T3 ES2243763T3 ES02768713T ES02768713T ES2243763T3 ES 2243763 T3 ES2243763 T3 ES 2243763T3 ES 02768713 T ES02768713 T ES 02768713T ES 02768713 T ES02768713 T ES 02768713T ES 2243763 T3 ES2243763 T3 ES 2243763T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- clindamycin
- free base
- crystalline
- approximately
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La clindamicina cristalina de la presente invención puede ser usada como una sustancia fármaco en formulaciones farmacéuticas que aprovechan la insolubilidad en agua de la forma de base libre de la clindamicina. Existen diferentes formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas de la base libre de clindamicina, de las cuales tres han sido identificadas aquí como Formas I, II y III. La Forma I de base libre cristalina de clindamicina se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 1 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 67ºC, un temperatura pico de aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 517 J/g. La Forma II se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 5 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene unatemperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 63ºC, una temperatura pico de aproximadamente 75ºC y un calor asociado de aproximadamente 65 J/g. La Forma III se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 9 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 64ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 69 J/g.
Description
Base libre de clindamicina cristalina.
Esta invención se refiere a la base libre del
fármaco antibiótico clindamicina y, más particularmente, a la base
libre de clindamicina cristalina y a sus diferentes formas
cristalinas. La invención también se refiere a métodos para producir
dicho material, y a métodos para usar dicho material en
composiciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de
infecciones bacterianas.
La clindamicina es un antibiótico usado para
tratar una amplia variedad de infecciones bacterianas. El compuesto
también es conocido como
7(S)-cloro-7-desoxilincomicina,
metil
7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-(1-metil-trans-4-propil-L-2-pirrolidincarboxamido)-1-tio-L-treo-\alpha-D-galacto-octo-piranósido
ó metil
7-cloro-6,7,8-tridesoxi^{-}6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)carbonil]amino]-1-tio-L-treo-\alpha-D-galacto-octo-piranósido.
La estructura de la clindamicina es tal como se
muestra a continuación:
En los siguientes documentos se presentan
diversos métodos de síntesis, propiedades y usos de la clindamicina:
Patente de EE.UU. 3.969.516, Stoughton, publicada en 1976; Patente
de EE.UU. 3.475.407, Bierkenmeyer, publicada en 1969; Patentes de
EE.UU. 3.509.127 y 3.544.551, Kagan y Magerlein, publicadas en 1970;
Patente de EE.UU. 3.513.155, Bierkenmeyer y col., publicada en 1970;
Morozowich y Sinkula, Patentes de EE.UU. 3.508.904, publicada en
1971, y 3.655.885, publicada en 1972; Patente de EE.UU. 3.714.141,
publicada en 1973; Patente de EE.UU. 4.568.741, inventor, publicada
en 1986; Patente de EE.UU. 4.710.565, inventor, publicada en 1984; y
WO 01/10407, publicada en 2001.
La clindamicina es usada actualmente en forma de
sal, tal como el hidrocloruro de clindamicina, o en forma de éster,
como el fosfato de clindamicina. Las sales y ésteres de clindamicina
pueden ser aislados en sus formas cristalinas, siendo éstas útiles
en numerosas aplicaciones. El hidrocloruro de clindamicina es
altamente soluble en agua y la absorción posterior a la
administración oral es rápida y casi completa. Dicha rápida y casi
completa absorción acompañada de una vida media de aproximadamente
2,4 horas da como resultado que el fármaco es administrado de forma
óptima en intervalos de 6 a 8 horas. Aunque esto puede proporcionar
un tratamiento rápido y eficaz contra infecciones bacterianas, en
algunos casos podría ser deseable que las formulaciones proporcionen
un perfil fármaco-cinético diferente, tal como por
ejemplo uno que permita un mayor intervalo de dosis.
La base libre de clindamicina, una forma amorfa,
ha sido producida como producto final o como producto intermedio en
la síntesis de hidrocloruro de clindamicina. Por ejemplo, algunas
referencias describen la síntesis de base libre de clindamicina a
partir de lincomicina seguido de la conversión de la base libre de
clindamicina en sal de hidrocloruro y de la cristalización de la sal
(véase por ejemplo, la Patente de EE.UU. número 3.475.407; la
Patente de EE.UU. número 3.496.163). La base libre formada en estos
procesos es la base libre amorfa que es caracterizada como un sólido
amorfo amarillo (véase la Patente de EE.UU. número 3.496.163,
Ejemplo 1) o como un vidrio transparente e incoloro (véase la
Patente de EE.UU. número 3.475.407, Ejemplo 1). En los
procedimientos usados en estas patentes, se indica que la base libre
y la sal de hidrocloruro pueden ser sometidas a procedimientos de
purificación tales como extracciones y lavados con disolventes y
cromatografía, así como la interconversión entre la sal y la base
libre, a pesar de dichas manipulaciones de la base libre, el
material de base libre se describe siempre como un sólido amorfo. La
base libre no cristalina es descrita en estas patentes.
La base libre de clindamicina amorfa es
relativamente insoluble en agua en comparación con el hidrocloruro
de clindamicina. Aunque la base libre amorfa de clindamicina
presenta un espectro antibacteriano con el mismo alcance y magnitud
que la sal de hidrocloruro de clindamicina (véase por ejemplo, la
Patente de EE.UU. número 3.496.163, Ejemplo 2), hasta la fecha en la
bibliografía no se han presentado preparaciones farmacéuticas de
base libre de clindamicina que hayan sido usadas para tratar
pacientes. La ausencia de datos publicados acerca de la preparación
y uso de composiciones de base libre de clindamicina puede ser
debida, al menos en parte, al hecho de que los materiales amorfos en
general son conocidos por presentar diversas desventajas en el
desarrollo farmacéutico. Sólidos amorfos, debido a su falta de
estructura ordenada y organizada son menos estables energéticamente.
La energía requerida para que una molécula de un fármaco escape de
un cristal, por ejemplo, es superior a la requerida para que la
misma molécula de fármaco escape de un compuesto amorfo no
cristalino. Debido a este hecho, los sólidos amorfos normalmente
presentan una mayor tasa de disolución, una mayor solubilidad
aparente y una menor estabilidad química y física que los materiales
cristalinos del mismo compuesto. Otra desventaja común de los
sólidos amorfos es una higroscopía más pronunciada. Otra desventaja
más de los sólidos amorfos es que a menudo son más difíciles de
procesar como polvo seco que el polvo correspondiente constituido
por polvo cristalino, ya que son más propensos a formar agregados y
no fluyen tan fácilmente.
Birkenmeyer y col. (J. Med. Chem
13:616-619, 1970) menciona brevemente la
cristalización de la base libre de clindamicina, pero no proporciona
detalles que pudieran permitir llevar a cabo tal cristalización.
Esta referencia describe tres procedimientos que pueden ser usados
en la síntesis de clindamicina, todos los cuales dieron lugar a base
libre, que a continuación puede ser convertida en la sal de
hidrocloruro. La base libre formada de este modo fue caracterizada
como "sólido amorfo". La referencia describe además la
"cristalización" de una porción del sólido amorfo procedente de
una mezcla etanol-agua para proporcionar base libre
de clindamicina que fue caracterizada a continuación mediante
rotación óptica y composición analítica. Sin embargo, no se
presentaron resultados de ensayos que indicaran qué porciones, en
caso de que hubiera alguna, del sólido amorfo cristalizado era base
libre cristalina. Además, los métodos usados en el procedimiento de
cristalización no fueron descritos con un detalle suficiente que
permitiera que pudieran ser repetidos, y que el producto final
pudiera ser analizado.
De este modo, aunque la base libre de
clindamicina podría formar en potencia la base de nuevas
formulaciones como consecuencia de ser insoluble en agua en
comparación con la solubilidad en agua de la sal de hidrocloruro de
clindamicina, no se han preparado composiciones farmacéuticas de
clindamicina formulada con la base libre. Esto es debido a que la
base libre cristalina de clindamicina, que los presentes inventores
creen que es la forma farmacéutica preferida, no ha estado
disponible hasta el momento.
Por consiguiente, los presentes inventores han
tenido éxito en la preparación de base libre de clindamicina cuya
naturaleza es sustancialmente cristalina. La clindamicina cristalina
de la presente invención puede ser usada como una sustancia fármaco
en formulaciones farmacéuticas que aprovechan la insolubilidad en
agua de la forma de base libre de la clindamicina. Existen
diferentes formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas de
la base libre de clindamicina, de las cuales tres han sido
identificadas aquí como Formas I, II y III. La Forma I de base libre
cristalina de clindamicina se caracteriza por un espectro de
difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en
la Figura 1 y por una calorimetría de barrido diferencial que
presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio
extrapolada de aproximadamente 67ºC, un temperatura pico de
aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 517 J/g.
La Forma II se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X
en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 5 y por una
calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que
tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 63ºC,
una temperatura pico de aproximadamente 75ºC y un calor asociado de
aproximadamente 65 J/g. La Forma III se caracteriza por un espectro
de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado
en la Figura 9 y por una calorimetría de barrido diferencial que
presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio
extrapolada de aproximadamente 64ºC, una temperatura pico de
aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 69
J/g.
De este modo, la presente invención, en una
realización dada, está dirigida a una base libre de clindamicina
sustancialmente cristalina. La base libre de clindamicina en esta y
en otras realizaciones es preferiblemente la Forma I, la Forma II o
la Forma III. Es preferible que el material cristalino sea
sustancialmente de una Forma polimórfica o pseudopolimórfica tal
como la Forma I, la Forma II ó la Forma III, aunque las
combinaciones de dos o más Formas entran dentro del alcance de la
presente invención. Las composiciones en las que la clindamicina
presente es una base libre cristalina de una o más Formas
polimórficas o pseudopolimórficas en combinación con material amorfo
son menos preferibles.
En otro aspecto, la presente invención está
dirigida a una sustancia fármaco de base libre de clindamicina que
comprende, preferiblemente, al menos aproximadamente un 10% (p/p) de
base libre de clindamicina cristalina, más preferiblemente al menos
aproximadamente un 50% (p/p) de base libre de clindamicina
cristalina, más preferiblemente, sustancialmente todo base libre de
clindamicina cristalina.
La presente invención, en otra realización, está
dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden base libre de
clindamicina cristalina en una formulación farmacéuticamente
aceptable. La base libre de clindamicina cristalina está presente en
la composición en una concentración de, preferiblemente, al menos
aproximadamente un 1% (p/p), más preferiblemente al menos
aproximadamente un 10%, más preferiblemente al menos aproximadamente
un 50% (p/p) y aún más preferiblemente, al menos aproximadamente un
80% (p/p) o más de base libre de clindamicina cristalina.
La base libre de clindamicina cristalina de la
presente invención es sustancialmente insoluble en agua y por esta
razón el material puede ser incorporado en formulaciones que
presenten características de liberación sostenida o extendida. Por
tanto en otra realización, la presente invención está dirigida a una
formulación de liberación extendida que comprende base libre de
clindamicina cristalina en una formulación farmacéuticamente
aceptable. La formulación de liberación extendida es adecuada para
la administración a un paciente preferiblemente con una frecuencia
de no más de dos veces al día y más preferiblemente de no más de una
vez al día. La formulación de liberación extendida para su
administración dos veces al día y una vez al día proporciona niveles
de sangre eficaces de clindamicina durante al menos 12 horas y
durante al menos 24 horas, respectivamente. Las formulaciones de
liberación extendida de clindamicina comprenden, preferiblemente, al
menos aproximadamente un 10% (p/p), al menos aproximadamente un 50%
(p/p), al menos aproximadamente un 80% (p/p) o más de base libre de
clindamicina cristalina.
En otra realización, la presente invención está
dirigida a un proceso para preparar base libre de clindamicina
cristalina. El proceso comprende proporcionar una disolución acuosa
que contiene una sal de clindamicina; añadir una base a la
disolución para formar un precipitado; y cristalizar la base libre
de clindamicina a partir del precipitado. Preferiblemente, la sal de
clindamicina es hidrocloruro de clindamicina y la base es hidróxido
sódico.
La presente invención está dirigida en otra
realización a otro proceso para preparar base libre de clindamicina.
El proceso comprende: proporcionar una disolución acuosa que
contiene un líquido orgánico soluble en agua y una base; añadir una
disolución acuosa de una sal de clindamicina a la disolución acuosa
que contiene el líquido orgánico soluble en agua; y aislar la base
libre de clindamicina cristalizada formada. La sal de clindamicina
es preferiblemente hidrocloruro de clindamicina. El líquido orgánico
es preferiblemente un alcohol, tales como metanol o etanol. La base
más preferible es hidróxido sódico.
Otra realización de la presente invención incluye
un proceso para preparar una composición de clindamicina de
liberación sostenida, comprendiendo dicho proceso el proporcionar
una disolución acuosa que contiene una sal de clindamicina;
cristalizar la base libre de clindamicina añadiendo una base a la
disolución; e incorporar la base libre de clindamicina cristalizada
en una formulación de liberación sostenida farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente, se incorpora a la formulación al menos
aproximadamente un 10% (p/p), al menos aproximadamente un 50% (p/p)
o al menos aproximadamente un 80% (p/p) o más de base libre de
clindamicina cristalina.
Esta presente invención también está dirigida al
uso de base libre de clindamicina cristalina para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de una condición médica con
clindamicina en un paciente que lo necesite. El método comprende
proporcionar una composición que contiene una formulación de
liberación sostenida de base libre de clindamicina cristalina, y
administrar la composición al paciente. La formulación de liberación
extendida comprende al menos aproximadamente un 10% (p/p), al menos
aproximadamente un 50% (p/p), al menos aproximadamente un 80% (p/p)
o más de base libre de clindamicina cristalina en una formulación
farmacéuticamente aceptable.
Entre las distintas ventajas logradas con la
presente invención, por tanto, puede destacarse la provisión de una
nueva forma de base libre de clindamicina que es de naturaleza
cristalina; la provisión de nuevos procesos para la preparación de
la base libre de clindamicina cristalina; la provisión de una nueva
clindamicina cristalina que puede ser usada de forma ventajosa en
composiciones farmacéuticas; la provisión de una forma de la base
libre de clindamicina que puede ser incorporada en nuevas
formulaciones farmacéuticas basadas en la insolubilidad en agua de
la base libre de clindamicina que presentan propiedades diferentes
a las de las sales de clindamicina solubles en agua; y la provisión
de nuevas formulaciones de liberación extendida que son adecuadas
para una administración una o dos veces al día basadas en la
insolubilidad de agua de la base libre.
La Figura 1 muestra el perfil de difracción de
rayos-X en polvo de la Forma I de base libre de
clindamicina cristalina.
La Figura 2 muestra el perfil de difracción de
rayos-X en polvo de la Forma I de base libre de
clindamicina amorfa.
La Figura 3 muestra el perfil de adsorción de
humedad correspondiente a la Forma I de base libre de clindamicina
cristalina.
La Figura 4 muestra un termograma de calorimetría
de barrido diferencial de la Forma I de base libre de clindamicina
cristalina.
La Figura 5 muestra el perfil de difracción de
rayos-X en polvo de la Forma II de base libre de
clindamicina cristalina.
La Figura 6 muestra el perfil de adsorción de
humedad correspondiente a la Forma II de base libre de clindamicina
cristalina.
La Figura 7 muestra un termograma de calorimetría
de barrido diferencial de la Forma II de base libre de clindamicina
cristalina.
La Figura 8 compara los espectros de difracción
de rayos-X de las Formas I (parte superior) y II
(parte inferior) de base libre de clindamicina cristalina.
La Figura 9 muestra el perfil de difracción de
rayos-X en polvo de la Forma III de base libre de
clindamicina cristalina.
La Figura 10 muestra el perfil de adsorción de
humedad correspondiente a la Forma III de base libre de clindamicina
cristalina.
La Figura 11 muestra un termograma de
calorimetría de barrido diferencial de la Forma III de base libre de
clindamicina cristalina.
La Figura 12 compara los espectros de difracción
de rayos-X de las Formas I (parte superior) y III
(parte inferior) de base libre de clindamicina cristalina.
La Figura 13 comprime los espectros de difracción
de rayos-X en polvo de Forma I de base libre de
clindamicina cristalina de fase pura (parte superior), una mezcla al
50% de Forma I cristalina y clindamicina amorfa (parte intermedia) y
base libre de clindamicina amorfa de fase pura (parte inferior).
La presente invención proporciona un nuevo
material de base libre de clindamicina que es de naturaleza
sustancialmente cristalina. Por sustancialmente cristalina se
pretende indicar que al menos aproximadamente el 80%, más
preferiblemente al menos aproximadamente el 90%, más preferiblemente
al menos aproximadamente el 95%, más preferiblemente al menos
aproximadamente del 99% al 100% del material es cristalino en una
base de peso por peso total (p/p). Sustancialmente todo con respecto
a una composición que contiene un compuesto de clindamicina, tal
como la base libre de clindamicina o la base libre de clindamicina
cristalina o una forma cristalina diferente, pretende significar
preferiblemente al menos el 95% (p/p), más preferiblemente al menos
el 98% y aún más preferiblemente al menos del 99% al 100% de la
composición está compuesta por compuesto de clindamicina. Por
"aproximadamente" con respecto a un valor referido se pretende
incluir un intervalo de valores desde un 1% por debajo y hasta un 1%
por encima del valor referido. Por ejemplo, "aproximadamente"
1,0 pretende incluir un intervalo de valores entre 0,99 y 1,01.
La cristalinidad se refiere a la disposición
ordenada de moléculas dentro de un sólido. Las moléculas de un
cristal se disponen en estructuras o capas de geometría fija. A modo
de comparación, los sólidos que se encuentran en un estado amorfo
están compuestos de moléculas que no están orientadas y que están
dispuestas con un ordenamiento de corto alcance. Se pretende que el
porcentaje de cristalinidad de la base libre de clindamicina
relacione la cantidad de material cristalino con el total de base
libre amorfa y cristalina presente en una composición. El
establecimiento de la cristalinidad y la determinación del
porcentaje de cristalinidad se pueden llevar a cabo mediante una
serie de métodos conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen la
difracción de rayos-X, tal como la utilización de
difracción de rayos-X en polvo en busca de picos
definidos indicativos de cristalinidad, la inspección de
birrefringencia usando un microscopio polarizado, y los métodos de
análisis térmico tales como la calorimetría de barrido
diferencial.
La base libre de clindamicina cristalina puede
encontrarse en diferentes formas cristalinas, es decir en polimorfos
y/o pseudopolimorfos o en solvatos. Las diferentes formas de base
libre de clindamicina pueden distinguirse usando métodos conocidos
en la técnica, tales como las diferencias en los espectros de
difracción de rayos-X y en los puntos de fusión. Los
análisis de difracción de rayos-X en polvo pueden
llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica
(véase por ejemplo Buckton y col., Int. J. Pharm.
179:141-58; Giacovazzo, C. y col., en
Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press;
1996; Jenkins y col., en Introduction to X-Ray
Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1996).
La base libre de clindamicina cristalina puede distinguirse del
material amorfo por la presencia de picos en el espectro de
difracción de rayos-X y se pueden caracterizar y
distinguir los diferentes polimorfos o pseudopolimorfos por los
espaciados-d en Angstroms y por la intensidad de los
picos del espectro de difracción de rayos-X.
Normalmente, el material que es sustancialmente cristalino dará
lugar a picos afilados de elevada frecuencia que presentan bajas
anchuras limitadas por la resolución del instrumento. Los materiales
que presentan un menor porcentaje de cristalinidad dan lugar a picos
de difracción más anchos y más difusos. El material amorfo da lugar
a señales anchas de muy baja frecuencia con algún harmónico
ocasional.
La calorimetría de barrido diferencial (DSC, del
inglés "Differential scanning calorimetry") también puede
caracterizar materiales cristalinos (véase Hohne y col.,
Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín, 1996).
La DSC puede identificar endotermas con una temperatura de inicio
extrapolada, una temperatura pico y un calor asociado en
Julios/gramo (J/g) que representa una transición de punto de fusión
para el polimorfo o pseudopolimorfo concreto.
Se cree que la base libre de clindamicina
cristalina presenta una serie de polimorfos/pseudopolimorfos de los
cuales se han identificado tres. Los tres
polimorfos/pseudopolimorfos denominados aquí Forma I, II y III, dan
lugar a picos agudos y estrechos de difracción de
rayos-X y a endotermas de DSC. Los modelos de
difracción de rayos-X distintivos son los mostrados
en las Figuras 1, 5 y 9. Las endotermas de DSC muestran una
temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 66,9ºC, una
temperatura pico de aproximadamente 69,1ºC y un calor asociado de
aproximadamente 50,7 J/g para la Forma I. La endoterma de DSC para
la Forma II presenta una temperatura de inicio extrapolada de
aproximadamente 62,7ºC, una temperatura pico de aproximadamente
75,1ºC y un calor asociado de aproximadamente 65,0 J/g. La endoterma
de DSC correspondiente a la Forma III presenta una temperatura de
inicio extrapolada de aproximadamente 64,4ºC, una temperatura pico
de aproximadamente 69,4ºC y un calor asociado de aproximadamente
69,4 J/g.
La base libre de clindamicina cristalina de la
presente invención comprende sustancias fármaco de clindamicina
constituidas por base libre de clindamicina cristalina,
microcristalina o nanocristalina. Una "sustancia fármaco" tal
como se emplea aquí pretende significar un material que puede ser
usado en la diagnosis, en la cura, en la mitigación, en el
tratamiento o en la prevención de una enfermedad. La sustancia
fármaco de base libre de clindamicina de la presente invención es,
preferiblemente, de naturaleza sustancialmente toda cristalina. El
caso general es aquel en el que la cristalinidad y las formas
polimórficas de las sustancias fármaco cristalinas juegan un papel
fundamental a la hora de afectar a la disolución del fármaco, a su
estabilidad química y a la biodisponibilidad del fármaco. Por tanto,
es preferible que el material cristalino esté constituido
sustancialmente por una forma cristalina tal como la Forma I, la
Forma II ó la Forma III; aunque también se contemplan las
combinaciones de dos o más de dichas formas dentro del alcance de la
presente invención. Las sustancias fármaco de clindamicina
cristalina de la presente invención en las que hay presente
clindamicina en la forma de base libre cristalina en combinación con
base libre amorfa, son menos preferibles aunque siguen estando
dentro del alcance de la presente invención. Por tanto, de forma
preferible, entre aproximadamente el 1% (p/p) y aproximadamente el
100% (p/p), más preferiblemente, entre aproximadamente el 10% (p/p)
y aproximadamente el 100% (p/p), más preferiblemente entre
aproximadamente el 25% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), más
preferiblemente entre aproximadamente el 60% (p/p) y aproximadamente
el 100% (p/p), más preferiblemente entre aproximadamente el 80%
(p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), más preferiblemente entre
aproximadamente el 90% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), y aún
más preferiblemente entre aproximadamente el 95% (p/p) y
aproximadamente el 100% (p/p) de la clindamicina en una sustancia
fármaco de la invención es base libre cristalina. La base libre
cristalina en la sustancia fármaco de base libre de clindamicina
cristalina está constituida preferiblemente por al menos un 80%
(p/p), más preferiblemente por al menos un 90% (p/p), y aún más
preferiblemente por al menos un 95% (p/p) de una forma cristalina
tal como la Forma I, la Forma II ó la Forma III. En una realización
particular, sustancialmente toda la clindamicina es base libre
cristalina, es decir, la sustancia fármaco de clindamicina es
sustancialmente una fase pura. Preferiblemente, sustancialmente toda
la fase cristalina es de una forma cristalina tal como la Forma I,
la Forma II ó la Forma III.
Se cree que las sustancias fármaco de base libre
de clindamicina cristalina y sus composiciones presentarán una mayor
estabilidad que los materiales de base libre de clindamicina amorfa
y sus composiciones. El término "estabilidad", tal como se
emplea aquí, pretende incluir la estabilidad química y la
estabilidad física. Por estabilidad química se entiende que en unas
condiciones de almacenamiento dadas no se producirá un grado
sustancial de degradación química o de descomposición. Por
estabilidad física se entiende que en unas condiciones de
almacenamiento dadas no se producirá un grado sustancial de
transformación en estado sólido tal como, por ejemplo, una
cristalización, un cambio en la forma cristalina, una conversión al
material amorfo, una hidratación, una deshidratación, una
agregación, una solvatación, ni otros similares.
La base libre de clindamicina cristalina o una
sustancia fármaco de clindamicina cristalina de la invención pueden
ser preparadas mediante cualquier proceso adecuado, sin limitarse a
los procesos descritos aquí.
Un proceso ilustrativo para preparar base libre
de clindamicina cristalina incluye la formación de la base libre
amorfa como un precipitado en un medio acuoso, seguido de agitación
para cristalizar la base libre a partir del precipitado. Un ejemplo
ilustrativo del método incluye disolver en primer lugar una sal de
clindamicina, por ejemplo hidrocloruro de clindamicina, en un
disolvente, preferiblemente un disolvente polar tal como por ejemplo
agua. Se continúa añadiendo un material alcalino, es decir una base,
en un vehículo acuoso tal como por ejemplo, una disolución de NaOH,
tal como por ejemplo preferiblemente una disolución de NaOH entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 N, más preferiblemente
NaOH entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1N, y más
preferiblemente NaOH 0,5 N. Esto da lugar a la precipitación de la
base libre amorfa. La base libre amorfa es cristalizada a
continuación mediante agitación del precipitado por ejemplo por
sonicación o agitando manualmente el precipitado, o sonicando y
agitando manualmente el precipitado suspendido en el medio acuoso. A
continuación la base libre cristalizada es separada preferiblemente
mediante centrifugación, seguido de la extracción de la porción
líquida. La base libre cristalizada se lava preferiblemente en al
menos una etapa de lavado que incluya la adición de una disolución
de lavado, una sonicación, agitación, centrifugación y eliminación
de la disolución de lavado a partir del material cristalina. La
disolución de lavado es preferiblemente acuosa y más preferiblemente
agua.
En un método alternativo, la base libre de
clindamicina cristalina puede ser producida empleando una lenta
adición de sal de clindamicina, tal como hidrocloruro de
clindamicina, disuelta en un disolvente polar tal como el agua o en
una disolución alcalina acuosa que contiene una sustancia orgánica
soluble en agua, preferiblemente un alcohol
co-disolvente. La disolución acuosa que contiene una
base con un alcohol co-disolvente se prepara
añadiendo el álcali, es decir la base, en un vehículo acuoso tal
como por ejemplo en una disolución de NaOH. La disolución de NaOH
puede ser, por ejemplo, preferiblemente una disolución de NaOH entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 N, más preferiblemente
NaOH entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1 N, y más
preferiblemente NaOH aproximadamente 0,5 N. El alcohol
co-disolvente está presente preferiblemente en una
cantidad entre aproximadamente 2% y aproximadamente 20%, más
preferiblemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 10%. Se
puede usar cualquiera de entre una serie de alcoholes que son
fácilmente miscibles con agua, preferiblemente metanol, etanol,
n-propanol, t-butanol y otros
similares. Normalmente los alcoholes de mayor peso molecular son
menos solubles en agua y son menos preferidos. También se pueden
usar como co-disolventes dioles tales como el
1,2-etanodiol (etilenglicol), el
1,2-propanodiol (propilenglicol) y el
1,2-butanodiol, y trioles tales como el
1,2,3-propanotriol (glicerol) y otros similares.
También es posible usar una disolución acuosa de una sustancia
orgánica soluble en agua tal como, por ejemplo, el acetato
sódico.
Se prepara una disolución acuosa de una sal de
clindamicina, tal como por ejemplo hidrocloruro de clindamicina y
es añadida lentamente a la disolución alcalina con el alcohol
co-disolvente, preferiblemente a lo largo de un
periodo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 4
horas, más preferiblemente entre aproximadamente 30 minutos y
aproximadamente 2 horas y aún más preferiblemente entre
aproximadamente 45 minutos y 75 minutos. Se deja evolucionar la
cristalización durante entre 1 y 24 horas y el material de base
libre cristalina es aislado mediante filtración, centrifugación y
decantación, o mediante otras técnicas similares. En una realización
preferida de este método, la disolución de hidrocloruro de
clindamicina es añadida en un esquema de infusión multifase tal como
por ejemplo con una primera fase de infusión lenta a lo largo de
aproximadamente una hora, seguida de una infusión más rápida a lo
largo de aproximadamente 30 minutos y concluyendo con una fase de
infusión lenta a lo largo de una hora.
El material obtenido mediante cualquiera de los
métodos descritos es aislado y secado, por ejemplo en una corriente
de nitrógeno humidificado. El material seco puede seguir siendo
procesado mediante por ejemplo una molienda para producir un polvo
seco. Preferiblemente, la sal de clindamicina sustancialmente pura
presenta una pureza de más del 95% (p/p), tal como por ejemplo el
99% (p/p) o más.
Una sustancia fármaco o un fármaco en polvo de
clindamicina preparado de acuerdo con el anterior proceso o mediante
cualquier otro proceso puede ser administrada oralmente, rectalmente
o parenteralmente sin necesidad de ninguna formulación adicional, o
en una suspensión sencilla en agua o en otro líquido
farmacéuticamente aceptable. De forma alternativa, la sustancia
fármaco o el polvo fármaco de clindamicina puede ser introducida
directamente en cápsulas para una administración oral. Sin embargo,
preferiblemente la sustancia fármaco o el polvo fármaco de
clindamicina es sometido a un procesado adicional, normalmente con
uno o más excipientes, para preparar una composición farmacéutica,
por ejemplo una forma de dosis oral de liberación modificada o una
forma de dosis que interactúa intraoralmente, tal como se describe
más adelante.
La base libre de clindamicina cristalina o una
sustancia fármaco de clindamicina cristalina como la proporciona
aquí puede ser formulada adicionalmente con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para producir una composición
farmacéutica. El término "excipiente" significa aquí cualquier
sustancia, que en sí misma no es un agente terapéutico, usada como
un portador o como un vehículo para la administración de un agente
terapéutico a un sujeto o que es añadida a una composición
farmacéutica para mejorar su manejo, su liberación de fármaco, o sus
propiedades de almacenamiento, o para permitir o facilitar la
formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo
discreto tal como en una cápsula o una pastilla adecuada para la
administración oral. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración
y no de limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes de unión,
adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, glidantes, inhibidores
de la cristalización, agentes modificadores de la liberación,
plastificantes, agentes modificadores de la superficie, sustancias
añadidas para enmascarar o para contrarrestar un olor o sabor
desagradable, aromas, colorantes, fragancias y sustancias añadidas
para mejorar la apariencia de la composición.
La composición farmacéutica de la presente
invención contiene preferiblemente una cantidad de base libre de
clindamicina cristalina antimicrobianamente eficaz para el
tratamiento de una infección antibiótica en un sujeto. La cantidad
de base libre de clindamicina cristalina apropiada para un sujeto
dado depende de la especie del sujeto, del peso del sujeto y de la
equivalencia en dosis de la lincosamida particular que se va a
administrar al sujeto. Cuando el sujeto es un adulto humano, la
composición farmacéutica contiene preferiblemente entre
aproximadamente 10 mg y aproximadamente 800 mg, más preferiblemente
entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 300 mg, incluso más
preferiblemente entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 200
mg, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 50 mg y
aproximadamente 150 mg de base libre de clindamicina cristalina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden preferiblemente al menos aproximadamente el 1%
(p/p), más preferiblemente al menos aproximadamente el 10% (p/p),
más preferiblemente al menos aproximadamente el 50% (p/p), aún más
preferiblemente al menos aproximadamente el 80% (p/p) de base libre
de clindamicina cristalina.
Los excipientes empleados en las composiciones de
la invención pueden ser sólidos, semisólidos, líquidos o
combinaciones de ellos. Las composiciones de la invención que
contienen excipiente pueden ser preparadas mediante cualquier
técnica conocida de farmacia que comprenda el mezclamiento de un
excipiente con un fármaco o agente terapéutico. Una composición de
la invención contiene una cantidad deseada de clindamicina por
unidad de dosis y, si está dirigida a una administración oral, puede
estar en la forma de, por ejemplo, una pastilla, una píldora, una
cápsula dura o blanda, un rombo, una caché, un polvo dispensable,
gránulos, esferas, una suspensión, un elixir, un líquido, o en
cualquier otra forma razonablemente adaptada para dicha
administración. Si está destinada a una administración parenteral,
puede estar en la forma de, por ejemplo, una suspensión. Si está
destinada a una administración rectal, puede estar en la forma de,
por ejemplo, un supositorio. Las formas de dosis orales preferidas
actualmente son unidades discretas en las que cada una contiene una
cantidad predeterminada del fármaco, tales como pastillas o
cápsulas. Las formas de dosis más preferidas actualmente son las
formas de dosis oral de liberación modificada que incluyen, aunque
no se limitan a, pastillas recubiertas, esferas recubiertas, esferas
de matriz y formulaciones en cápsula.
A continuación se presentan ejemplos no
limitantes de excipientes que pueden ser usados para preparar
composiciones farmacéuticas de la invención.
Las composiciones de la invención comprenden
opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como
excipientes. A modo de ejemplo, los diluyentes adecuados incluyen,
tanto de forma individual como en combinación, lactosa, incluyendo
la lactosa anhidra y el monohidrato de lactosa; almidones,
incluyendo el almidón directamente compresible y almidones
hidrolizables (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol;
xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose™ 2000) y monohidrato de
dextrosa; dihidrato de fosfato dibásico de calcio; diluyentes
basados en sacarosa; azúcar de confitería, monohidrato de sulfato
monobásico de calcio; dihidrato de sulfato de calcio; trihidrato
granular de lactato de calcio; dextratos; inositol; cereales sólidos
hidrolizados; amilosa; celulosas que incluyen la celulosa
microcristalina, fuentes de a-celulosa y de celulosa
amorfa de calidad alimentaria (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en
polvo; carbonato cálcico; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona;
y otros similares. Dichos diluyentes, cuando están presentes,
constituyen en total aproximadamente entre el 5% y aproximadamente
el 99%, preferiblemente entre el 10% y aproximadamente el 85%, y más
preferiblemente entre el 20% y aproximadamente el 80%, del peso
total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados
presentan preferiblemente propiedades de fluidez adecuadas, y,
cuando se desea la forma de pastillas, propiedades de
compresibilidad
adecuadas.
adecuadas.
Las composiciones de la invención comprenden
opcionalmente uno o más desintegrantes farmacéuticamente aceptables,
particularmente para formulaciones de pastilla. Los desintegrantes
adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación,
almidones, incluyendo el glicolato de almidón sódico (por ejemplo,
Explotab™ de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (por
ejemplo, National™ 1551, National™ 1550, y Colorcon™ 1500), arcillas
(por ejemplo, Veegum^{TM} HV), celulosas tales como la celulosa
purificada, la celulosa microcristalina, la metilcelulosa, la
carboximetilcelulosa y la carboximetilcelulosa sódica, la
croscarmelosa sódica (por ejemplo,
Ac-Di-Sol™ de FMC), alginatos,
crospovidona, y gomas tales como las gomas de agar, de guar, de
algarroba, de karaya, de pectina y de tragacanto.
Si se desea, los desintegrantes pueden ser
añadidos en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la
composición, en particular antes de la granulación o durante la
etapa de lubricación anterior a la compresión. Dichos
desintegrantes, cuando están presentes, constituyen en total
aproximadamente entre el 0,2% y aproximadamente el 30%,
preferiblemente entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el
10%, y más preferiblemente entre el 0,2% y aproximadamente el 5%,
del peso total de la composición.
Las composiciones de la invención comprenden
opcionalmente como excipientes uno o más agentes de unión o
adhesivos farmacéuticamente aceptables. Dichos agentes de unión y
adhesivos preferiblemente confieren al polvo que va a ser
empastillado una cohesión suficiente como para permitir el empleo de
operaciones de procesado normales tales como el dimensionamiento, la
lubricación, la compresión y el empaquetamiento, pero permitiendo
también que la pastilla se desintegre y que la composición sea
absorbida por ingestión. Los agentes de unión y los adhesivos
adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación,
acacia; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones tales
como, pero sin limitarse a, almidones pregelatinizados (por ejemplo,
National^{TM} 1511 y National™ 1500); celulosas tales como, pero
sin limitarse a, metilcelulosa y carmelosa sódica (por ejemplo,
Tylose™); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de
aluminio y magnesio; PEO; goma de guar; ácidos de polisacáridos;
bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15,
K-30 y K-29132; polimetacrilatos;
HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™); y etilcelulosa
(por ejemplo, Ethocel™). Dichos agentes de unión y/o adhesivos,
cuando están presentes, constituyen en total entre aproximadamente
el 0,5% y aproximadamente el 25%, preferiblemente entre
aproximadamente el 0,75% y aproximadamente el 15%, y más
preferiblemente entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el
10%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la invención comprenden
opcionalmente como excipientes uno o más agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables. Dichos agentes humectantes son
seleccionados preferiblemente para mantener la clindamicina en
íntima asociación con el agua, una condición que se cree mejora la
biodisponibilidad de la composición.
Ejemplos no limitantes de tensioactivos que
pueden ser usados como agentes humectantes en las composiciones de
la invención incluyen los compuestos de amonio cuaternario, por
ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de
cetilpiridinio, sulfosuccinato sódico de dioctilo, éteres de
alquilfenilo de polioxietileno, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol
10 y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros bloque de polióxido de
etileno y de polióxido de propileno), glicéridos y aceites de ácido
graso de polióxido de etileno, por ejemplo mono- y diglicéridos
caprílicos/cápricos de polióxido de etileno (8) (por ejemplo,
Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino de polióxido de etileno
(35) y aceite de ricino hidrogenado de polióxido de etileno (40);
éteres de alquilo de polióxido de etileno, por ejemplo éter de
cetostearilo de polióxido de etileno (20), ésteres de ácido graso de
polióxido de etileno, por ejemplo estearato de polióxido de etileno
(40), ésteres de sorbitán de polióxido de etileno, por ejemplo
polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI),
ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo laurato de
propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril
sulfato sódico, ácidos grasos y sus sales, por ejemplo ácido oleico,
oleato sódico y oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graso de
glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de
sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de
sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán,
tiloxapol, y mezclas de ellos. Dichos agentes humectantes, cuando
están presentes, constituyen en total entre aproximadamente el 0,25%
y aproximadamente el 15%, preferiblemente entre aproximadamente el
0,4% y aproximadamente el 10%, y más preferiblemente entre
aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5%, del peso total de
la composición.
Las composiciones de la invención pueden
comprender una formulación de liberación modificada. Una formulación
de liberación modificada o una forma de dosis de liberación
modificada se refiere a una preparación en la que la velocidad y/o
la localización de la liberación de la sustancia fármaco activa es
distinta a la de la forma de dosis convencional que es administrada
por la misma ruta (para una revisión, véase Shargel y Yu en
Applied Biopharmaceutics & Phamacokinetics, Fourth
Edition, Mehalik, Ed., Appleton & Lange, Stamford, CT, 1999,
pp. 169-203). Las formas de dosis de liberación
modificada incluyen formas de dosis de liberación extendida, formas
de dosis de liberación retardada y formas de dosis de liberación
dirigida. Las formas de dosis de liberación extendida incluyen
formas de dosis que han sido designadas como formas de dosis de
velocidad de liberación extendida, formas de dosis de liberación
sostenida, formas de dosis de acción sostenida, formas de dosis de
acción prolongada, formas de dosis de acción duradera o formas de
dosis de liberación retardada. Dichas formas de dosis de liberación
extendida permiten una reducción en la frecuencia de dosis en
comparación con una liberación intermedia, la forma de dosis
convencional correspondiente al mismo fármaco. Por ejemplo, una
forma de dosis de liberación extendida que permite que el fármaco
formulado se administre dos veces al día, es decir cada 12 horas, en
comparación con una forma de dosis convencional que es administrada
cuatro veces al día, es decir cada 6 horas, o tres veces al día, es
decir cada 8 horas, constituye una forma de dosis de liberación
extendida. Las formas de dosis deliberación retardada liberan al
menos una porción del fármaco en un tiempo o tiempos diferentes del
inmediatamente posterior a la administración, aunque otra porción
puede ser liberada justo después de la administración. Un producto
de liberación retardada conocido comúnmente son las pastillas
entéricas recubiertas. Las formas de dosis de liberación dirigida
liberan el fármaco en las proximidades de la posición fisiológica de
acción seleccionada.
Una estrategia para obtener una acción prolongada
de un fármaco es seleccionar una forma del fármaco que presente una
solubilidad reducida de tal modo que se produzca la disolución del
fármaco de forma lenta a lo largo de un periodo de varias horas. De
este modo, la base libre de clindamicina, que presenta una baja
solubilidad en agua, proporciona una forma de clindamicina de la
cual se esperaría que presentara una lenta disolución y una acción
de fármaco prolongada en comparación con la sal de hidrocloruro de
clindamicina soluble en agua. Se puede usar una formulación
adicional de la base libre de clindamicina para producir una
preparación de liberación extendida. Dichas preparaciones de
liberación extendida incluyen, pero no se limitan a, preparaciones
de liberación sostenida en forma de pellet, en las que los núcleo
preformados están recubiertos con el fármaco que a su vez está
recubierto con un recubrimiento protector para permitir una
liberación del fármaco sostenida o prolongada; pastillas de acción
prolongada, en las que una formulación del fármaco de disolución
lenta es incorporada en una pastilla; preparaciones de intercambio
iónico en las que se forma un complejo no absorbible entre el
fármaco y una resina de intercambio iónico y el fármaco es liberado
mediante el intercambio con iones en el tracto gastrointestinal;
preparaciones de pastilla de núcleo en las que el núcleo de la
pastilla es una componente de liberación lenta de fármaco y la
porción exterior de la pastilla es una formulación de liberación
rápida del fármaco, pastillas matriz con forma de goma en las que un
excipiente dentro de la pastilla se hincha en presencia de agua para
producir una matriz con lo que se ralentiza la disolución del
fármaco; la microencapsulación en la que se recubren partículas de
fármaco con un material que da lugar a un liberación gradual del
fármaco desde la pastilla; pastillas de matriz polimérica en las que
una matriz polimérica proporciona una liberación de fármaco
constante y lenta; y preparaciones de liberación controlada
osmóticamente en las que la administración del fármaco está
controlada por un liberación del fármaco llevad a cabo
osmóticamente, y otros similares (para una revisión, véase Shargel y
Yu, ver anteriormente, 1999).
En determinadas realizaciones, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen uno o más agentes
modificadores de la liberación farmacéuticamente aceptables, que
pueden servir como una matriz para la sustancia fármaco de base
libre de clindamicina cristalina para producir una liberación de
fármaco lenta pero continua. Dichos agentes modificadores de la
liberación incluyen materiales en forma de goma tales como la
metilcelulosa, la goma de tragacanto, el Veegum y ácido algínico.
Otros agentes modificadores de la liberación incluyen sustancias
poliméricas que pueden formar una matriz que incluye polímeros
sintéticos, semisintéticos o naturales, que incluyen, pero no se
limitan a, celulosa de etilo, ftalato de celulosa de
hidroxipropilmetilo, ftalato de acetato de celulosa, celulosa,
trimelitato de acetato, polimetacrilatos,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), polivinil alcohol,
ftalato de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio
y copolímero de ácido metacrílico, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa,
trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos o mezclas de
ellos. Agentes modificadores de la liberación adicionales incluyen
lípidos tales como alcanos, mono-, di- o triglicéridos, ácidos
grasos libres, alcoholes grasos, aceites fijos, grasas y ceras,
tales como la cera carnauba y la cera de abeja.
Aunque la base libre de clindamicina cristalina
podría proporcionar potencialmente una base para la preparación de
formulaciones de acción prolongada, una formulación de liberación
inmediata de la base libre sería menos preferida para alcanzar una
acción prolongada del fármaco. Esto es debido a que una formulación
de liberación inmediata de base libre de clindamicina probablemente
liberará una porción significativa del fármaco en el estómago. La
secreción de HCl en el estómago da como resultado un pH bajo de
aproximadamente entre 1 y 2 en presencia de comida y un pH en ayuno
de aproximadamente entre 3 y 5. En condiciones de pH bajo, es de
esperar que el contraión cloruro disponible convierta la base libre
de clindamicina liberada inmediatamente en sal de hidrocloruro
soluble en agua. Sin embargo, esto tendría el resultado de
incrementar sustancialmente la velocidad de disolución hasta
acercarse a la de la sal de hidrocloruro, y se esperaría poca o
ninguna acción prolongada del fármaco en comparación con la misma
formulación de clindamicina preparada con la sal de hidrocloruro.
Por esta razón, en determinadas realizaciones, es deseable
proporcionar una formulación de liberación retardada de la base
libre tal como un recubrimiento entérico de la preparación, o
incorporar agentes de tamponamiento a la composición.
Los polímeros de recubrimiento entérico que
pueden ser utilizados con la presente invención incluyen ftalato de
acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de
polivinilacetato, carboximetiletilcelulosa, ésteres de metilo de
ácido acrílico coolimerizado/ácido metacrílico. (Véase las Patentes
de EE.UU. Nos. 6.224.911 y 4.857.337 para una descripción de
recubrimientos entéricos y de métodos para aplicar dichos
recubrimientos).
La incorporación de un agente de tamponamiento en
la formulación también puede disminuir la conversión de base libre
de clindamicina en sal de hidrocloruro en realizaciones en las que
se desea una acción de fármaco prolongada. Los agentes de
tamponamiento pueden ser cualesquiera de una amplia variedad de
agentes que incluye, pero no se limita a, carbonatos o bicarbonatos
de sodio, calcio o magnesio; hidróxido de calcio, de magnesio o de
aluminio; óxido de magnesio; sales sódicas, potásicas o magnésicas
de ácido cítrico, de ácido fumárico, de ácido adípico, de ácido
tartárico, de ácido ascórbico, de ácido glutámico o de ácido
aspártico, y otros similares.
Las composiciones de la invención comprenden
opcionalmente uno o más plastificantes farmacéuticamente aceptables.
Los plastificantes adecuados incluyen, tanto individualmente como en
combinación, dibutilsebacato, propilenglicol, trietilcitrato,
tributilcitrato, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados,
acetiltrietilcitrato, acetilbutilcitrato, dietilftalato,
dibutilftalato, triacetina, aceite de coco fraccionado
(triglicéridos de cadena media).
Las composiciones de la invención comprenden
opcionalmente como excipientes uno o más lubricantes
farmacéuticamente aceptables (que incluyen antiadherentes y/o
glidantes). Los lubricantes adecuados incluyen, tanto
individualmente como en combinación, behapato de glicerilo (por
ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sus sales, incluyendo
los estearatos magnésico, cálcico y sódico; aceites vegetales
hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco;
ceras; ácido bórico; benzoato sódico; acetato sódico; fumarato
sódico; cloruro sódico; DL-leucina; PEG (por
ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato sódico;
laurilsulfato sódico; y laurilsulfato magnésico. Dichos lubricantes,
cuando están presentes, constituyen en total aproximadamente entre
el 0,1% y aproximadamente el 10%, preferiblemente entre
aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el 8%, y más
preferiblemente entre el 0,25% y aproximadamente el 5%, del peso
total de la composición.
El estearato de magnesio es un lubricante
preferido usado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el
equipo y la mezcla granulada durante la compresión de las
formulaciones de pastilla.
Los antiadherentes adecuados incluyen el talco,
el almidón de maíz, la DL-leucina, el laurilsulfato
sódico y los estearatos metálicos. El talco es una antiadherente o
glidante preferido usado, por ejemplo, para reducir la pegajosidad
de la formulación con las superficies del equipo, así como para
reducir la electricidad estática de la mezcla. El talco, cuando está
presente, constituye aproximadamente entre el 0,1% y aproximadamente
el 10%, preferiblemente entre aproximadamente el 0,25% y
aproximadamente el 5%, y aún más preferiblemente entre el 0,5% y
aproximadamente el 2%, del peso total de la composición.
Los glidantes pueden ser usados para promover la
fluidez de una formulación sólida. Los glidantes adecuados incluyen
dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, fosfato cálcico
tribásico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio. El dióxido
de silicio coloidal es particularmente preferido.
En la técnica farmacéutica se conocen otros
excipientes tales como los colorantes, los aromatizantes y los
edulcorantes, y pueden ser usados en las composiciones de la
presente invención. Por ejemplo, las pastillas pueden ser
recubiertas con un recubrimiento entérico, o pueden permanecer sin
recubrir. Las composiciones de la invención además pueden
comprender, por ejemplo, agentes de tamponamiento.
Las formas de dosis sólidas de la invención
pueden prepararse mediante cualquier proceso adecuado, sin limitarse
a los procesos descritos aquí.
Un proceso ilustrativo comprende (a) una etapa de
mezclamiento de la base libre de clindamicina cristalina o de una
sustancia fármaco de clindamicina cristalina de la invención con uno
o más excipientes para formar una mezcla, y (b) una etapa de
empastillado o encapsulado de la mezcla para formar pastillas o
cápsulas, respectivamente.
En otro proceso ilustrativo, la fabricación de
una forma de dosis de liberación modificada, comprende, (a) una
etapa de mezclamiento de la base libre de clindamicina cristalina o
de una sustancia fármaco de clindamicina cristalina de la invención
con uno o más agentes modificadores de la liberación y uno o más
excipientes para formar una mezcla, (b) una etapa opcional de
granulación de dicha mezcla, (c) una etapa opcional de secado, (d)
una etapa opcional de mezclamiento con uno o más excipientes y (e)
una etapa de empastillado de la mezcla para formar pastillas.
En otro proceso ilustrativo, la fabricación de
una forma de dosis de liberación modificada, comprende, (a) una
etapa de formación de esferas pequeñas de base libre de clindamicina
cristalina o de una sustancia fármaco de clindamicina cristalina de
la invención y uno o más excipientes para formar una mezcla, (b) una
etapa de recubrimiento de dichas esferas con una o más capas que
comprenden sustancias modificadoras de la liberación, (c) una etapa
opcional de empastillado o de encapsulado de las esferas recubiertas
para formar pastillas o cápsulas, respectivamente.
En un proceso ilustrativo, la fabricación de una
forma de dosis que interactúa intraoralmente, comprende, (a) una
etapa opcional de recubrimiento de las partículas de base libre de
clindamicina cristalina o de sustancia fármaco de clindamicina
cristalina con uno o más excipientes con el fin de enmascarar el
sabor tal como saben hacerlo aquellos con conocimientos en la
técnica, (b) una etapa de mezclamiento de dichas partículas con
excipientes adecuados, por ejemplo aromatizantes y edulcorantes.
Las formas de dosis de clindamicina de la
invención comprenden preferiblemente clindamicina en una cantidad de
dosis diaria entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 3 g, más
preferiblemente entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2 g, y
aún más preferiblemente entre aproximadamente 500 mg y
aproximadamente
1,8 g.
1,8 g.
Las composiciones de la invención comprenden una
o más unidades de dosis administrables oralmente. Cada unidad de
dosis comprende clindamicina en una cantidad terapéuticamente eficaz
que preferiblemente está entre aproximadamente 5 mg y
aproximadamente 1000 mg, por ejemplo entre aproximadamente 20 y
aproximadamente 600 mg. El término "unidad de dosis" significa
una porción de una composición farmacéutica que contiene una
cantidad de un agente terapéutico o profiláctico, en el presente
caso clindamicina, adecuada para que una única administración oral
proporcione un efecto terapéutico. Normalmente una unidad de dosis,
o una pequeña pluralidad de unidades de dosis (de hasta
aproximadamente 4), en una única administración proporciona una
dosis que comprende una cantidad suficiente del agente para
conseguir el efecto deseado. La administración de dichas dosis se
puede repetir tanto como se requiera, normalmente con una frecuencia
de dosis de hasta 4 veces al día. Las formulaciones de liberación
extendida serían administradas con una frecuencia de dosis no
superior a dos veces al día o una vez al día.
Debe entenderse que una cantidad terapéuticamente
eficaz de clindamicina para un sujeto depende, entre otros factores,
del peso corporal del sujeto. Aquí, un "sujeto" al que se puede
administrar un agente terapéutico o una composición derivada incluye
un paciente humano de cualquier sexo y de cualquier edad, y también
incluye cualquier animal no humano, particularmente un animal de
sangre caliente, más particularmente un animal doméstico o de
compañía, a modo de ejemplo un gato, un perro o un caballo. Cuando
el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo un perro), por
ejemplo probablemente una cantidad de clindamicina relativamente
baja, en el intervalo preferido entre aproximadamente 10 mg y
aproximadamente 1000 mg, proporcione concentraciones en sangre
consistentes con la eficacia terapéutica. Cuando el sujeto es un
adulto o un animal grande (por ejemplo un caballo), probablemente
alcanzar dichas concentraciones de suero en sangre de clindamicina
requiera unidades de dosis que contengan una cantidad de
clindamicina relativamente mayor.
Las unidades de dosis típicas de una composición
de la invención contienen aproximadamente 10, aproximadamente 20,
aproximadamente 25, aproximadamente 37,5, aproximadamente 50,
aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 125,
aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200,
aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350,
aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600,
aproximadamente 700, aproximadamente 800, aproximadamente 900 y
aproximadamente 1000 mg de clindamicina. Para un humano adulto, una
cantidad de clindamicina terapéuticamente eficaz por unidad de dosis
de una composición de la presente invención normalmente está entre
aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1000 mg. La dosis preferida
para un adulto es preferiblemente 200-700 mg, y más
preferiblemente aproximadamente 300 ó aproximadamente 600 mg. Se
puede seleccionar una unidad de dosis que contiene una cantidad
concreta de clindamicina para acomodar cualquier frecuencia de
administración deseada para alcanzar una dosis diaria deseada. La
dosis diaria y la frecuencia de administración, y por tanto la
selección de la unidad de dosis apropiada, dependen de una variedad
de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición
médica del sujeto, y la naturaleza y gravedad de la condición o
desorden, y por tanto pueden variar ampliamente.
El término "administración oral" incluye
cualquier forma de entrega de un agente terapéutico o de una
composición derivada a un sujeto, en la que el agente o la
composición son colocados en la boca del sujeto, tanto si el agente
o la composición son tragados inmediatamente como si no. Por tanto
"administración oral" incluye la administración bucal y la
sublingual, así como la administración esofagal. La absorción del
agente se puede producir en cualquier parte o partes del tracto
gastrointestinal, incluyendo la boca, el esófago, el estómago, el
duodeno, el íleo y el colon. El término "administrable
oralmente" significa adecuado para la administración oral.
La presente invención está dirigida
adicionalmente a un método terapéutico para tratar una infección
bacteriana, en la que está indicado el tratamiento con clindamicina,
comprendiendo dicho método la administración oral de una composición
de la invención a un sujeto que lo necesite. El régimen de dosis
para prevenir o para curar la infección se corresponde
preferiblemente con entre 150 y 450 mg cada 6 horas para adultos y
para las formulaciones de liberación extendida con de 300 a 900 mg
cada 12 horas o con de 600 a 1800 mg cada 24 horas. A los pacientes
pediátricos se les administra normalmente entre 8 y 20 mg/kg/día
divididos en tres o cuatro dosis iguales. El régimen de dosis puede
ser modificado de acuerdo con una variedad de factores. Estos
incluyen la forma, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la
condición médica del sujeto, y la naturaleza y la gravedad del
desorden. De este modo, el régimen de dosis realmente empleado puede
variar ampliamente y, por tanto, se puede desviar de los regímenes
de dosis preferidos establecidos anteriormente.
El compuesto que vaya a ser administrado en
combinación con clindamicina puede ser formulado separado de la
clindamicina o puede ser co-formulado con la
clindamicina en una composición de la invención.
Las composiciones de la invención son útiles para
el tratamiento y la prevención de un amplio abanico de infecciones
bacterianas. Dichas composiciones pueden ser usadas para el
tratamiento de infecciones graves provocadas por bacterias
anaeróbicas susceptibles, por estreptococos, neumococos, y
estafilococos, por ejemplo infecciones graves del tracto
respiratorio tales como el empiema, la neumonitis anaeróbica y el
absceso de pulmón; infecciones graves de la piel y de tejidos
blandos; septicemia; infecciones intra-abdominales
tales como la peritonitis y el absceso
intra-abdominal (normalmente resultado de organismos
anaeróbicos residentes en el tracto gastrointestinal normal);
infecciones de la pelvis femenina y el tracto genital femenino tales
como la endometritis, el absceso no gonocócico
tubo-ovariano, la celulitis pélvica y la infección
vaginal post-operatoria.
Además de ser útiles para el tratamiento humano,
las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento
veterinario de los animales de compañía, los animales exóticos, los
animales de granja y similares, en particular mamíferos.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan sólo con
fines ilustrativos y no deben ser interpretados como limitantes del
alcance de la presente invención. Los Ejemplos permitirán una mayor
comprensión de la invención y una mejor percepción de sus
ventajas.
Este ejemplo ilustra un método de preparación de
base libre de clindamicina cristalina, la Forma I, mediante la
adición de NaOH a una disolución de hidrocloruro de
clindamicina.
La base libre de clindamicina cristalina, la
Forma I, fue generada en el laboratorio (escala de 45 g) como se
indica a continuación:
Se preparó una disolución de hidrocloruro de
clindamicina disolviendo 57,12 gramos de hidrocloruro de
clindamicina en 175 ml de agua desionizada en un vaso de
precipitados de 500 ml. A la disolución se añadieron lentamente
aproximadamente 130 ml de NaOH 1,0 N. La disolución se volvió turbia
y en el fondo del vaso de precipitados se formaron grumos pegajosos
blancos con forma de esfera. La mezcla de la disolución del vaso de
precipitados procedente de la etapa anterior fue agitada y sometida
a sonicación y los grumos con forma esférica fueron disgregados
manualmente.
Después de la disgregación, los grumos esféricos
se transformaron en especies sólidas pequeñas de color blanco y
fueron precipitados dentro de la disolución. A continuación la
mezcla fue agitada durante 10 minutos y fue sometida a ultrasonidos
durante aproximadamente 30 minutos. Después de eso, la mezcla de la
disolución fue agitada con una velocidad moderada en una placa de
agitación magnética durante toda la noche.
Después de la agitación nocturna, los sólidos de
precipitado blanco de la mezcla eran uniformemente pequeños y tenían
forma cúbica. Se determinó que los sólidos eran cristalinos
empleando un microscopio polarizado.
La mezcla fue centrifugada a 3000 RPM durante 10
minutos y la porción líquida fue eliminada.
Los sólidos que quedaban en el vaso de
precipitados fueron lavados añadiendo 50 ml de agua desionizada y 10
ml de NaOH 0,5 N; tras agitación y ultrasonidos la mezcla fue
centrifugada a 3000 RPM durante 10 minutos.
La porción líquida fue eliminada, y se añadieron
50 ml de agua desionizada al vaso de precipitados. A continuación la
mezcla fue agitada, sometida a ultrasonidos y centrifugada. El
material centrifugado fue filtrado con una instalación de filtración
a vacío y la porción sólida de la mezcla centrifugada se quedó en el
filtro mientras que la porción líquida fue descargada.
El sólido blanco que quedó en el filtro fue
lavado cinco veces, cada una de ellas con 50 ml de agua desionizada.
Entre cada lavado se realizó una agitación con una varilla de
vidrio.
Una vez que todo el líquido había sido
descargado, el sólido blanco fue retirado del filtro. El material
cristalino blanco resultante fue secado con una moderada corriente
de nitrógeno.
El rendimiento después del secado fue de 44,08 g
de base libre de clindamicina cristalina, que fue clasificada como
Forma I tal como se describe más adelante.
Se verificó la cristalinidad con difracción de
rayos-X en polvo.
Este ejemplo ilustra el análisis de difracción de
rayos-X en polvo de la base libre de clindamicina
cristalina, la Forma I.
Se empleó el análisis de difracción de
rayos-X en polvo (DRXP) para determinar la
cristalinidad relativa de clindamicina tal como se prepara en el
Ejemplo 1 y en los ejemplos posteriores mostrados más adelante. Los
datos de DRXP fueron recogidos usando un Sistema de Difracción
Avanzado Scintag que opera con el software DMS/NT de Scintag. Este
sistema usa un detector de estado sólido de peltier enfriado y una
fuente de rayos-X de cobre mantenida a 45 kV y a 40
mA para proporcionar emisión CuK\alpha_{1} a 1,5406 \ring{A}.
La abertura de haz fue controlada usando una divergencia de tubo y
aberturas de anti-dispersión de 2 y 4 mm
respectivamente, mientras que el detector
anti-dispersión y las aberturas receptoras fueron
fijadas en 0,5 y 0,3 mm respectivamente. Los datos fueron recogidos
entre 2º y 40º de ángulo dos-teta (2\theta) usando
un tamaño de paso de 0,03º/punto y un tiempo de integración de un
segundo/punto. Las muestras fueron preparadas usando recipientes
Scintag redondos de acero cargados hasta arriba, y fueron ajustadas
con injertos de aluminio de 12 mm para acomodar volúmenes de muestra
pequeños.
Los compuestos orgánicos cristalinos normalmente
constan de un elevado número de átomos, que se encuentran dispuestos
en una estructura periódica en un espacio tridimensional. Se
considera que la difracción de rayos-X en polvo
(DRXP) es uno de los métodos más sensibles para determinar la
cristalinidad de materiales sólidos. Cuando son excitados por
radiación de rayos-X, los cristales dan lugar a
máximos explícitos en ángulos de difracción específicos para
reflejar los espaciados interplanares de la estructura del cristal,
según predice la ley de Bragg. De este modo, el perfil de DRXP de un
material cristalino presenta picos distintivos característicamente
agudos. Por el contrario, los sólidos amorfos o no cristalinos
normalmente dan lugar a un perfil de DRXP monótono con bandas anchas
y difusas; debido a que dichos sólidos carecen del ordenamiento de
largo alcance de una estructura de cristal que se repite.
Para fines comparativos, se preparó el material
amorfo disolviendo la Forma I de base libre de clindamicina
cristalina en metanol y evaporando hasta sequedad para dar lugar a
un material amorfo de aspecto vidrioso.
Las diferencias de cristalinidad entre las bases
libres de clindamicina amorfa y cristalina quedan ilustradas
claramente en los análisis de DRXP mostrados en las Figuras 1 y 2.
Las bandas anchas difusas sin ningún pico característico de la
Figura 2 son indicativas de un material amorfo correspondiente a la
base libre de clindamicina cristalina. La clindamicina de esta
muestra era sustancialmente fase pura de clindamicina amorfa.
En la Figura 1, la aparición de múltiples picos
de difracción agudos e intensos indica una excelente cristalinidad
de la base libre de clindamicina cristalina, que es identificada
como la Forma I de base libre de clindamicina cristalina. No existe
ninguna evidencia de que hubiera material amorfo presente en la
muestra cristalina, de tal modo que si lo había no sería más que un
componente minoritario.
Este ejemplo ilustra la gravimetría de absorción
de humedad (DMSG) de la Forma I de base libre de clindamicina
cristalina.
Usamos DMSG para estudiar la absorción y
desorción de humedad de la base libre de clindamicina. La absorción
de humedad es una característica importante del material sólido, ya
que cualquier molécula de fármaco presenta diferentes perfiles de
absorción de humedad en diferentes fases sólidas. Por lo tanto, en
este estudio hemos complementado las medidas de DMSG con el análisis
de DRXP.
Con el fin de comprender la captación de humedad
de la base libre de clindamicina y su estabilidad en diferentes
humedades se realizó un estudio usando una microbalanza atmosférica
controlada isotérmicamente (CAM, del inglés "controlled
atmospheric microbalance"). Se emplearon muestras de
aproximadamente 10 mg en la balanza, y las muestras fueron
analizadas tal cual eran recibidas. El día de comienzo del análisis
se fijó la humedad en condiciones ambientales. A no ser que se
especifique lo contrario, el análisis normal de DMSG consistió en
tres escaneos: desde ambiente hasta 90% de HR, de 90% de HR hasta 0%
de HR, de 0% de HR hasta 90% de HR. La velocidad de escaneo fue de
3% de HR/paso. Se midió la masa cada dos minutos y se empleó una
ventana de equilibrio de 5 puntos en 0,001 mg. Se cambió la HR hasta
el siguiente valor (+/- 3% HR) cuando la masa de la muestra era
estable dentro de 0,001 mg. Se usó el programa de Visual Basic
dmsgscn2.exe para controlar la recogida de datos y para exportar la
información a una hoja Excel.
La Figura 3 es el resultado de DMSG del estudio
de DMSG isotermo (a 25ºC) del material de Forma I de base libre de
clindamicina cristalina. En el comienzo del análisis, el material de
Forma I contiene aproximadamente un 4% de agua, lo cual es
consistente con una estructura monohidratada. En el primer escaneo,
retiene el contenido de humedad procedente del ambiente hasta un 70%
de HR, entre el 70% de HR y el 90% de HR absorbió aproximadamente un
2% de humedad. Puesto que el DRXP del material húmedo da lugar al
mismo espectro de difracción que el material de partida de Forma I,
probablemente la humedad absorbida se encuentra en la superficie y
no dentro de la estructura del cristal. El segundo escaneo indica
que la liberación lenta de humedad desde el material según disminuye
la humedad desde 90% de HR hasta 6% de HR en el ensayo de secado
realizado (90 -> 6% HR a 25 C). Por debajo del 6% de HR, el
material pierde su contenido de agua de hidratación y se transforma
en material amorfo, comprobado con la DRXP. El tercer escaneo indica
que la base libre de clindamicina amorfa no es de naturaleza
cristalina entre 0% de HR y 80% de HR; por encima del 80% de HR el
material se transforma en base libre de clindamicina cristalina.
A partir del resultado de la DMSG de 3 escaneos,
es evidente que la Forma I de base libre de clindamicina cristalina
es estable en condiciones de humedad moderada (entre el 10% y el 90%
de HR); sin embargo, podría perder su agua de hidratación y
convertirse en la BLC amorfa o no cristalina en los intervalos de
humedad relativa extremadamente baja (por debajo del 6% de HR).
Este ejemplo ilustra la caracterización del
comportamiento térmico de la Forma I de base libre de clindamicina
cristalina usando calorimetría de barrido diferencial (DSC).
El estudio de DSC fue realizado usando un módulo
de TA Instruments modelo 2920 module con un controlador Thermal
Analyst 5000 (TA Instruments, Wilmington DE). Se tomaron datos que
fueron analizados usando TA lnstruments Thermal Solutions para NT y
Universal Analysis para software NT.
Se pesó con precisión una muestra de
aproximadamente 1 mg en una cápsula de aluminio con tapa, que fue
plegada para asegurar un buen contacto térmico. A no ser que se
especifique lo contrario, las muestras fueron calentadas usando una
rampa lineal de 10ºC/min desde temperatura ambiente hasta
aproximadamente 300ºC. La célula DSC fue purgada con 50 \pm 5
cc/min de nitrógeno seco (medidor/controlador de flotador de bola
AGA Modelo FM 1050). La constante de la célula DSC fue determinada a
partir de la entalpía de fusión de indio puro y la temperatura de
calibración fue una corrección de un único punto basada en el punto
de fusión del indio. La Figura 4 muestra un termograma
correspondiente al material de Forma I de base libre de clindamicina
cristalina, que presenta un endoterma de fusión intenso a 69,1ºC
(temperatura pico) con un calor de fusión de 50,7 J/g. No se apreció
ninguna otra transición. La proximidad entre la temperatura de
inicio de 66,9ºC y la temperatura pico de 69,1ºC correspondiente al
endoterma, sugiere que el material es predominantemente cristalino.
No se detectó clindamicina amorfa en la muestra empleando esta
técnica.
Este ejemplo ilustra un método de preparación de
base libre de clindamicina cristalina, la Forma II, mediante la
adición de una disolución de hidrocloruro de clindamicina a una
disolución acuosa de NaOH y etanol.
La base libre de clindamicina cristalina, la
Forma II, fue generada operando una planta piloto (escala de 10 kg)
tal como se indica a continuación:
Se preparó una disolución de hidrocloruro de
clindamicina disolviendo 10 kg de HCl de clindamicina en 30 kg de
agua (relación 3:1). Esta sirvió como disolución sustrato, preparada
en el receptor.
En el cristalizador se combinaron 36,8 kg de
agua, 1,83 kg de hidróxido sódico acuoso al 50% (un exceso del 10%)
y 6 kg alcohol etílico absoluto (10% del volumen final de la
mezcla).
Usando una bomba Masterflex y conexiones de
tubería, la disolución sustrato de HCl de clindamicina fue llevada
desde el receptor hasta la disolución del cristalizador, manteniendo
la temperatura del recipiente del cristalizador entre 20º y 24ºC con
una agitación muy elevada para ayudar a prevenir la aglomeración de
grumos.
El protocolo de alimentación del sustrato fue
obtenido mediante montajes de bombas apropiados de acuerdo con el
siguiente esquema: (a) durante la primera hora, se añadieron
aproximadamente 750 g (2%) para formar cristales madre; (b) durante
la segunda hora, se añadieron aproximadamente 3,8 kg (10%) para
formar una base de simiente abundante y (c) durante la última hora
se añadió el resto del sustrato (aproximadamente 30,4 kg, o el
88%).
La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora a
entre 20ºC y 24ºC y a continuación fue filtrada. La torta fue lavada
con entre 50 y 100 kg de agua en el mismo intervalo de temperatura
hasta que el pH del filtrado es inferior a 9. A continuación el
líquido libre fue eliminado por soplado durante 5 minutos y la torta
fue secada mediante un secado con humidificación usando un Apovac
con agua como fluido de sello.
Se mantuvo la humedad usando nitrógeno a 40ºC y
una temperatura de consigna para el condensador de 20ºC. El material
fue secado hasta peso constante. Bajo estas condiciones, la L.O.D.
final fue de aproximadamente 4,5%, lo cual era de esperar para el
material monohidratado. Después del secado, el material fue
procesado a través de un comil y fue envasado.
La cristalinidad y la forma cristalina fueron
verificadas mediante difracción de rayos-X.
Este ejemplo ilustra el análisis de difracción de
rayos-X en polvo de la base libre de clindamicina
cristalina, la Forma II.
La Figura 5 muestra el espectro de difracción de
rayos-X de la Forma II de base libre de clindamicina
cristalina preparada como se ha indicado en el ejemplo 5. La base
libre de clindamicina cristalina, Forma II, dio lugar a señales de
difracción cristalinas intensas. La aparición de múltiples picos de
difracción agudos e intensos en la Figura 5 indica una buena
cristalinidad del material de la Forma II.
No hay ninguna evidencia de que haya material
amorfo presente en la muestra, de tal modo que si hay algo no es más
que un componente minoritario.
Este ejemplo ilustra la gravimetría de absorción
de humedad (DMSG) de la base libre de clindamicina cristalina, Forma
II.
El análisis DMSG de la Forma II de base libre de
clindamicina cristalina fue llevado a cabo usando una microbalanza
atmosférica controlada isotérmicamente para estudiar la captación de
humedad de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina y su
estabilidad en diferentes condiciones de humedad. Se usaron muestras
de aproximadamente 10 mg en la microbalanza, y las muestras fueron
analizadas tal cual fueron recibidas. El día de comienzo del
análisis se fijó la humedad en condiciones ambientales. El análisis
DMSG de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina
consistió en cuatro escaneos: desde ambiente hasta 0% de HR, desde
0% de HR hasta 90% de HR, desde 90% de HR hasta 0% de HR, y desde 0%
de HR hasta 90% de HR. La velocidad de escaneo durante el análisis
DMSG fue de 3% de HR/etapa. Se midió la masa cada dos minutos y se
empleó una ventana de equilibrio de 5 puntos dentro del margen de
0,001 mg. Se cambió la HR hasta el siguiente valor (+/- 3% de HR)
cuando la masa de la muestra permanecía estable dentro del margen de
0,001 mg.
La Figura 6 muestra el resultado de DMSG del
material de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina. Al
inicio del análisis, el material de Forma II contenía
aproximadamente un 2% de agua, lo cual es consistente con una
estructura hemihidratada. En el primer escaneo, retiene el contenido
de humedad al disminuir la humedad desde ambiente hasta una HR del
10%, por debajo de HR del 10% pierde rápidamente todo el contenido
de humedad y se transforma en amorfo. El segundo escaneo indica que
la base libre de clindamicina amorfa mantiene su naturaleza amorfa
entre el 0% de HR y hasta el 80% de HR; con un 80% de HR el material
ha absorbido aproximadamente un 2% de humedad y lentamente se
transforma en base libre de clindamicina cristalina según va
alcanzando el 90% de HR. El contenido de absorción sugiere que la
estructura de cristal permite sólo aproximadamente un 2% de humedad,
para rellenar los espacios estructurales hemihidratados. El tercer
escaneo muestra que el material retiene el contenido de humedad
según disminuye la humedad desde el 90% de HR hasta el 10% de HR;
cuando la HR cae por debajo del 6% de HR el material pierde todo su
contenido en agua y se transforma en un material amorfo nuevamente.
El cuarto escaneo, desde el 0% hasta el 60% de HR, reproduce un
perfil de absorción similar al del segundo escaneo, lo cual indica
que la base libre de clindamicina amorfa mantiene su naturaleza no
cristalina entre el 0% de HR y el
\hbox{60% de HR.}
A partir del resultado del
DMSG-F2 de 4 escaneos, es evidente que la Forma II
de base libre de clindamicina cristalina retiene aproximadamente el
2% de contenido de agua en condiciones de humedad moderada (10% -
80% de HR); sin embargo podría perder el agua de hidratación y
convertirse en la BLC no cristalina en los intervalos de humedad
relativa extremadamente baja (por debajo del 6% de HR).
Este ejemplo ilustra la caracterización del
comportamiento térmico de la Forma II de base libre de clindamicina
cristalina usando la calorimetría de barrido diferencial (DSC).
La calorimetría de barrido diferencial fue
llevada a cabo como se ha indicado en el Ejemplo 4. La Figura 7
muestra un termograma representativo del material de Forma II de
base libre de clindamicina cristalina. El gráfico revela un
endoterma de fusión ancho e intenso con un inicio extrapolado en
62,7ºC y con una temperatura pico de 75,1ºC con un calor de fusión
de 65,0 J/g. No se observó ninguna otra transición.
Al acercarse la temperatura a la temperatura de
fusión completa se produce una separación anormalmente grande entre
las temperaturas de inicio (62,7ºC) y pico (75,1ºC) del endoterma
ancho. El material de Forma II ha sido procesado con etanol al 10%
como co-disolvente y el ensayo de determinación de
disolvente residual mostró que la muestra representativa de la Forma
II presentaba un 1,03% de etanol. Por tanto, el endoterma ancho
puede ser debido a la liberación tanto de agua como de etanol del
material según se va alcanzando la temperatura de fusión
completa.
completa.
Con esta técnica no se pudo detectar si había
clindamicina amorfa presente en el material.
Se descubrió que los espectros de difracción de
rayos-X de las Formas I y II son bastante similares,
tal como se muestra en la Figura 8. Sin embargo, un examen detenido
revela que las dos formas son diferentes, en particular en el
intervalo espectral entre los ángulos dos-teta
18-24, como se puede observar en la figura. Nótese
que los picos a 19,47, 20,12, y 22,85 del espectro de la Forma I no
están presentes en el espectro de la Forma II o son de baja
intensidad.
En los estudios de DSC, se observó que las Formas
I y II difieren en sus temperaturas pico distintivas: la Forma I a
69ºC, mientras que la Forma II a 75ºC.
En los estudios de DMSG, la absorción de humedad
y los ensayos de disolvente residual revelaron que la Forma I
contiene aproximadamente un 4% de agua, lo cual es consistente con
que el material sea monohidratado, mientras que la Forma II contiene
menos agua aunque con un pequeño contenido de etanol
(1,0-1,4%). Las pequeñas diferencias entre las
Formas I y II de base libre de clindamicina cristalina pueden ser
justificadas con el pequeño contenido de etanol en la estructura de
la Forma II, que provoca cambios estructurales menores que son
observados en sus DRXP en polvo. Estudios posteriores han mostrado
que la Forma II se convierte en la Forma I mediante trituración en
un medio acuoso, o en condiciones de humedad tensas.
Estos datos, considerados en conjunto, indican
que las Formas I y II son de la misma forma polimórfica, aunque
difieren debido a la presencia de una pequeña cantidad de etanol en
el material de Forma II. El material de la Forma II es considerado,
por tanto, una forma solvatada o una forma pseudopolimórfica.
Este ejemplo ilustra un método de preparación de
base libre de clindamicina cristalina, la Forma III, mediante la
adición de una disolución de hidrocloruro de clindamicina a una
disolución acuosa de NaOH y etanol.
Se generó una muestra de Forma III de base libre
de clindamicina cristalina a escala de laboratorio (escala de
\hbox{40 g)} como se indica a continuación:
Se preparó una disolución de hidrocloruro de
clindamicina disolviendo 40 g de HCl de clindamicina en 120 ml de
agua (3:1).
En el cristalizador se combinaron 34,8 ml de una
disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (exceso del 10%), 144
ml de agua sin co-disolvente y 1,99 g de siembra de
cristales (5% de siembra), producida como se ha descrito en el
Ejemplo 5, anteriormente.
La disolución sustrato de HCl de clindamicina fue
alimentada al cristalizador mediante una bomba de jeringa y fue
conducida usando el siguiente esquema de alimentación: (a) 4,4 ml
por hora fueron alimentados hasta que se habían añadido 30 ml (20%)
y después de eso (b) se alimentaron 8,8 ml por hora. El tiempo de
alimentación total combinado de ambas etapas de alimentación fue
aproximadamente de 20 horas.
Se mantuvo la temperatura del recipiente a
temperatura ambiente (entre 21º y 23,5ºC).
La agitación fue moderadamente elevada a 300 rpm
en un matraz de 500 ml 3NRB.
Una vez completada la adición al cristalizador,
la mezcla fue agitada durante 1 hora y 45 minutos a temperatura
ambiente y filtrada.
A continuación, el material filtrado fue secado
durante la noche haciendo pasar aire ambiente filtrado a través de
la torta usando vacío, lo cual se aproxima a un secado
humidificado.
La cristalinidad de la muestra resultante de
Forma III de base libre de clindamicina cristalina fue verificada
mediante difracción de rayos-X.
Este ejemplo ilustra los análisis de difracción
de rayos-X en polvo de la Forma III de base libre de
clindamicina cristalina.
La Figura 9 muestra los rayos-X
en polvo de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina
preparada como se ha descrito en el Ejemplo 9. Como se observa en la
figura, la Forma III dio lugar a señales de difracción cristalina
intensas. La aparición de múltiples picos de difracción agudos e
intensos en la Figura 9 indica una buena cristalinidad de la Forma
III de base libre de clindamicina cristalina.
No existen evidencias de que haya material amorfo
alguno presente en la muestra, de tal modo que si hay algo no es más
que un componente minoritario.
Con su espectro de difracción de
rayos-X en polvo único, el material de la Forma III
puede diferenciarse fácilmente de las otras formas sólidas de base
libre de clindamicina cristalina, las Formas I ó II.
Este ejemplo ilustra la gravimetría de absorción
de humedad (DMSG) de la Forma III de base libre de clindamicina
cristalina.
El análisis de DMSG de la Forma III de base libre
de clindamicina cristalina fue realizado usando una microbalanza
atmosférica controlada isotérmicamente, para estudiar la captación
de humedad de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina,
y su estabilidad en diversos niveles de humedad. En la microbalanza
se emplearon muestras de aproximadamente 10 mg. El día de comienzo
del análisis se fijó la humedad en condiciones ambientales. El
análisis de DMSG de la Forma III de base libre de clindamicina
cristalina consistió en cuatro escaneos: de ambiente a 0% de HR, de
0% de HR hasta 90% de HR, de 90% de HR hasta 0% de HR, y de 0% de HR
hasta 90% de HR. La velocidad de escaneo durante el análisis DMSG
fue de 3% de HR/etapa. Se midió la masa cada dos minutos y se empleó
una ventana de equilibrio de 5 puntos dentro del margen de 0,001 mg.
Se cambió la HR hasta el siguiente valor (+/- 3% de HR) cuando la
masa de la muestra permanecía estable dentro del margen de 0,001
mg.
La Figura 10 demuestra el resultado de DMSG del
material de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina.
Al comienzo del análisis, el material de Forma III contenía
aproximadamente un 4,5% de agua, lo cual es consistente con que el
material sea monohidratado. En el primer escaneo, pierde lentamente
aproximadamente un 1,5% de contenido en humedad desde ambiente hasta
aproximadamente un 6% de HR, desde el 6% de HR hasta el 0% de HR
pierde rápidamente todo el contenido de humedad y vuelve amorfo. El
segundo escaneo indica que la base libre de clindamicina amorfa
mantiene su naturaleza amorfa entre el 0% de HR y el 80% de HR; al
80% de HR ha absorbido aproximadamente un 6% de humedad y lentamente
se transforma en base libre de clindamicina cristalina. El contenido
de absorción sugiere que los cristales a una HR del 90% han
absorbido aproximadamente un 6% de humedad. El tercer escaneo
ilustra que el material retuvo su contenido de humedad según la
humedad disminuía desde el 90% de HR hasta el 6% de HR; según la HR
caía por debajo del 6% de HR el material pierde todo el contenido de
agua y nuevamente se vuelve un material amorfo. El cuarto escaneo,
desde el 0% de HR hasta el 90% de HR, reproduce un perfil de
absorción similar al del segundo escaneo, lo cual indica que la base
libre de clindamicina amorfa mantiene su naturaleza no cristalina
entre una HR del 0% y una HR del 80%, y a continuación se transforma
lentamente en base libre de clindamicina cristalina según la humedad
se acerca al 90% de HR.
Del resultado del DMSG-F3 de 4
escaneos, es evidente que la Forma III de base libre de clindamicina
cristalina retiene aproximadamente un 4,5% de contenido en agua (+/-
1%) en condiciones de humedad moderadas
\hbox{(10%-80%}
de HR). El material de la Forma III de base libre de clindamicina
cristalina podría perder todo su contenido en agua y transformase en
base libre de clindamicina amorfa o no cristalina en los intervalos
de humedad relativa extremadamente bajos (por debajo de una HR del
6%).
Este ejemplo ilustra la caracterización del
comportamiento térmico de la Forma III de base libre de clindamicina
cristalina usando calorimetría de barrido diferencial (DSC).
La calorimetría de barrido diferencial fue
llevada a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 4. La Figura 11
muestra un termograma representativo del material de la Forma III de
base libre de clindamicina cristalina. La gráfica revela un
endoterma de fusión intenso que presenta una temperatura de inicio
extrapolada de 64,4ºC y una temperatura pico de 69,4ºC con un calor
de fusión de 67,1 J/g. No se observó ninguna otra transición. La
separación moderada entre las temperaturas de inicio (64,4ºC) y pico
(69,4ºC) del endoterma sugiere que el material puede liberar agua
más lentamente que el material de la Forma I antes de fundirse
completamente.
Mediante esta técnica no se pudo observar ninguna
clindamicina amorfa presente en el material.
La comparación de los espectros de difracción de
rayos-X de las Formas I y III de la Figura 12 revela
que los espectros son sustancialmente diferentes. Por ejemplo, el
material cristalino de la Forma I muestra picos en ángulos
dos-teta de aproximadamente 9,3; 11,7; 14,1; 19,0;
20,4; 21,0; 22,3; 24,4; 25,8 y 27,1 que no están presentes en el
espectro de la Forma III o lo están con baja intensidad, mientras
que el material cristalino de la Forma III muestra picos en ángulos
dos-teta de aproximadamente 14,4; 17,4; 19,4; 20,0 y
23,4 que no están presentes en el espectro de la Forma I o lo están
con baja intensidad. Por lo tanto, se concluye que las Formas I y
III son formas polimórficamente diferentes de la base libre de
clindamicina cristalina.
Este ejemplo ilustra los diferentes espectros de
difracción de rayos-X en polvo de la base libre de
clindamicina como material amorfo, como material cristalino de Tipo
1 y como una mezcla al 50% de amorfo y de Forma I cristalina.
La base libre de clindamicina amorfa y la
cristalina de Forma I fueron obtenidas como se ha descrito en el
Ejemplo 1. Se consideró que estos materiales eran fase pura, es
decir, aproximadamente 100% amorfos o aproximadamente 100% material
cristalino de Forma I. Se formó una mezcla combinando ambos en
porciones iguales para obtener un material que contenía un 50% de
material cristalino de Forma I. A continuación se obtuvieron los
espectros de difracción de rayos-X para la muestra
100% amorfo, para la muestra 100% Forma I cristalina y para la
muestra de mezcla al 50%. Los tres espectros se muestran en la
Figura 13 con una escala de intensidad. Tal como se muestra en la
figura, la mezcla al 50% dio lugar a picos similares a los
observados con el material de Tipo 1, aunque con menor
intensidad.
Este ejemplo ilustra el uso de metanol como
co-disolvente en la cristalización de base libre de
clindamicina.
En esta estrategia la base libre de clindamicina
es cristalizada añadiendo disolución de hidrocloruro de clindamicina
mediante una lenta infusión a una disolución
alcalina/co-disolvente que contiene NaOH y metanol
como co-disolvente.
Se preparó una disolución
alcalina/co-disolvente en la que el
co-disolvente fue metanol al 20% combinando 8,7 ml
de NaOH acuoso al 10%, 15 ml de metanol y 21 ml de agua en un
recipiente de 250 ml en el que la disolución fue agitada a 400 rpm y
mantenida a 21º-23ºC. Se preparó una disolución de hidrocloruro de
clindamicina disolviendo 10,04 g en 30 ml de agua. La disolución de
hidrocloruro de clindamicina fue cargada a continuación en una bomba
de jeringa y fue introducida en la disolución de NaOH/metanol a lo
largo de un periodo de 91 minutos. Aproximadamente a los 30 minutos,
comenzó a formarse una fase líquida brumosa junto con algo de aceite
que rápidamente coalesció y se depositó a los 33 minutos, el aceite
cristalizó repentinamente con una ligero exoterma. La mezcla se
convirtió en una suspensión de partículas blancas finas y de
pequeños grumos blancos.
Se agitó la mezcla otros 82 minutos después de
finalizar la infusión y, a continuación, fue filtrada a presión
reducida en un embudo Buchner y fue lavada con 50 ml de agua. El
peso húmedo fue de 9,832 g con una profundidad de torta de
aproximadamente 12 mm y un volumen de aproximadamente 17 ml. A
continuación el material fue secado en un horno a 40ºC durante
aproximadamente 60 horas. El rendimiento fue de 8,13 gramos o un
rendimiento teórico del 91,6%.
Este ejemplo ilustra el uso de
NaOAc\cdot3H_{2}O en lugar de un co-disolvente
de alcohol en la cristalización de la base libre de
clindamicina.
Se preparó una disolución combinando 34,8 ml de
NaOH acuoso al 10%, 7,07 g de NaOAc\cdot3H_{2}O y 144 ml de
agua. La disolución fue agitada a 400 rpm y mantenida a 22\pm2ºC.
Se preparó una disolución de hidrocloruro de clindamicina
disolviendo 40 g en 120 ml de agua. La disolución de hidrocloruro de
clindamicina fue añadida a la disolución acuosa alcalina con un
esquema de infusión de 3,3 ml/h durante 3,0 h, 11,2 ml/h durante
1,15 h y 0,68 ml/min durante 0,25 h.
El precipitado fue filtrado en un embudo Buchner
a presión reducida, fue lavado 4 veces con 50 ml de agua y secado al
aire. El rendimiento fue de 30,98 g.
Este ejemplo ilustra el uso de bicarbonato sódico
en lugar de NaOH durante la cristalización de base libre de
clindamicina a partir de la sal de hidrocloruro.
Se preparó una disolución
alcalina/co-disolvente combinando 1,93 g de
NaHCO_{3} con 7,5 ml de etanol absoluto y 37,2 ml de agua. La
disolución fue agitada a 400 rpm y mantenida a 22\pm2ºC. Se
preparó una disolución de hidrocloruro de clindamicina disolviendo
10,04 g en 30 ml de agua y añadiéndolo a la disolución de
etanol/NaHCO_{3} mediante un esquema de infusión de 0,71 ml/h
durante 65 min, 3,5 ml/h durante aproximadamente 35 min y 0,48 ml/h
durante aproximadamente 40 min, tiempo en el que toda la disolución
había sido infundida. Después de una hora comienzan a aparecer
sólidos finos y después de una hora y 30 minutos se forma una
pequeña capa de sólidos finos. El precipitado fue filtrado a presión
reducida en un embudo Buchner y fue lavado con 50 ml de agua. Se
mantuvo la presión reducida durante otros 6 minutos. El precipitado
fue secado en un horno a vacío a 40ºC. El rendimiento fue de 7,017 ó
de 79,16% del rendimiento teórico.
Se obtuvo un segundo cultivo añadiendo otros 1,58
g de NaHCO_{3} y agitando a vacío. El precipitado fue filtrado,
lavado y secado en un horno a vacío para dar lugar a un rendimiento
adicional de 1,2127 ó del 13,68% del rendimiento teórico. Se obtuvo
un tercer cultivo de 0,1177 g ó del 1,33% del rendimiento teórico
mediante la adición de 8,7 ml de NaOH al 10%.
Todas las referencias citadas en esta
especificación son incorporadas aquí a modo de referencia. La
discusión de las referencias simplemente pretende resumir las
aseveraciones realizadas por sus autores y no se realiza ninguna
admisión de que ninguna referencia constituya una técnica anterior
importante para la patentabilidad. Los solicitantes se reservan el
derecho de comprobar la exactitud y la pertinencia de las
referencias citadas.
Este ejemplo ilustra un método de preparación de
la Forma I de base libre de clindamicina cristalina mediante la
adición de disolución de hidrocloruro de clindamicina a una
disolución acuosa de NaOH y etanol.
La Forma II de base libre de clindamicina
cristalina fue generada mediante un experimento de planta piloto
(escala de 10 kg) como se indica a continuación:
Se preparó una disolución de hidrocloruro de
clindamicina disolviendo 10 kg de HCl de clindamicina en 30 kg de
agua (relación 3:1). Esta sirvió como disolución sustrato, preparada
en el receptor.
En el cristalizador se combinaron 36,8 kg de
agua, 1,83 kg de hidróxido sódico acuoso al 50% (un exceso del 10%)
y 6 kg alcohol etílico absoluto (10% del volumen final de la
mezcla).
Usando una bomba Masterflex y conexiones de
tuberías, la disolución sustrato de HCl de clindamicina fue
alimentada desde el receptor a la disolución del cristalizador, a la
vez que se mantuvo la temperatura del recipiente del cristalizador
entre 20º y 24ºC con una elevadísima agitación para ayudar a evitar
la aglomeración de grumos.
El esquema de administración del sustrato fue
obtenido mediante los ajustes apropiados de la bomba de acuerdo con
el siguiente esquema: (a) durante la primera hora, se añadieron
aproximadamente 750 g (2%) para formar cristales siembra; (b) a lo
largo de las siguientes dos horas, se añadieron aproximadamente 3,8
kg (10%) para formar una base de siembra abundante y (c) durante la
última 1,5 h, se añadió el resto del sustrato (aproximadamente 30,4
kg, ó el 88%).
La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora a
entre 20ºC y 24ºC y a continuación fue filtrada. La torta fue lavada
con entre 50 y 100 kg de agua en el mismo intervalo de temperatura
hasta que el pH del filtrado es inferior a 9. A continuación se
mantuvo la torta en contacto con cinco porciones sucesivas de 15 kg
de agua durante un mínimo de cuatro horas con cada porción. A
continuación el líquido libre fue eliminado por soplado durante 5
minutos y la torta fue secada mediante un secado con humidificación
usando un Apovac con agua como fluido de sello.
Se mantuvo la humedad usando nitrógeno a 40ºC y
una temperatura de consigna para el condensador de 20ºC. El material
fue secado hasta peso constante. Bajo estas condiciones, la L.O.D.
final fue de aproximadamente 4,5%, lo cual era de esperar para el
material monohidratado. Después del secado, el material fue
procesado a través de un comil y fue envasado.
La cristalinidad y la forma cristalina fueron
verificadas mediante difracción de rayos-X.
Claims (38)
1. Una base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina.
2. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 1, que se caracteriza por una
brillante birrefringencia realizando una inspección con microscopio
polarizado o por unas señales agudas usando difracción de
rayos-X en polvo.
3. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 1, que es sustancialmente toda Forma
I.
4. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 3, que se caracteriza por un
espectro de difracción de rayos-X en polvo
sustancialmente como el mostrado en la Figura 1.
5. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 3, que se caracteriza por una
calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que
tiene una temperatura de inicio extrapolado de aproximadamente 67ºC,
una temperatura pico de aproximadamente 69ºC y un calor asociado de
aproximadamente 51 J/g.
6. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 1, que es sustancialmente toda Forma
II.
7. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 6, que se caracteriza por un
espectro de difracción de rayos-X en polvo que es
sustancialmente como el mostrado en la Figura 5.
8. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 6, que se caracteriza por una
calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que
tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente
62,7ºC, una temperatura pico de aproximadamente 75,1ºC y un calor
asociado de aproximadamente 65,0 J/g.
9. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 1, que es sustancialmente toda Forma
III.
10. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 9, que se caracteriza por un
espectro de difracción de rayos-X sustancialmente
como el mostrado en la Figura 9.
11. La base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina de la reivindicación 9, que se caracteriza por una
calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que
tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente
64,4ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69,4ºC y un calor
asociado de aproximadamente 69,4 J/g.
12. Una sustancia fármaco de base libre de
clindamicina, que comprende entre aproximadamente un 10% (p/p) y
aproximadamente un 100% (p/p) de la base libre de clindamicina
sustancialmente cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11.
13. La sustancia fármaco de la reivindicación 12,
que comprende entre aproximadamente un 60% (p/p) y aproximadamente
un 100% (p/p) de la base libre de clindamicina sustancialmente
cristalina.
14. Una composición farmacéutica que comprende al
menos aproximadamente un 1% (p/p) de la base libre de clindamicina
sustancialmente cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11 en una formulación farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 14, en una forma de dosis de liberación
extendida.
16. El uso de una base libre de clindamicina
sustancialmente cristalina para la fabricación de una composición
farmacéutica de la reivindicación 14 para tratar una infección
bacteriana en un sujeto.
17. Un proceso para preparar una base libre de
clindamicina cristalina, que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una disolución acuosa que
contiene una sal de clindamicina;
(b) añadir una base a la disolución para formar
un precipitado que comprende una base libre amorfa; y
(c) cristalizar la base libre de clindamicina
cristalina a partir del precipitado.
18. El proceso de la reivindicación 17, en el que
la sal de clindamicina proporcionada en la etapa (a) es hidrocloruro
de clindamicina.
19. El proceso de la reivindicación 17, en el que
el álcali añadido en la etapa (b) es seleccionado del grupo que
consiste en NaOH y NaHCO_{3}.
20. El proceso de la reivindicación 17, en el que
la base libre de clindamicina es cristalizada a partir del
precipitado de la etapa (c) mediante agitación, sonicación o
agitando y sonicando el precipitado en la disolución.
21. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 20, en el que sustancialmente toda la base
libre de clindamicina cristalina es la Forma I.
22. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 20, en el que sustancialmente toda la base
libre de clindamicina cristalina es la Forma II.
23. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 20, en el que al menos aproximadamente el 10%
(p/p) de la base libre de clindamicina cristalina es la Forma
III.
24. Un proceso para preparar base libre de
clindamicina cristalina, que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una disolución alcalina que
contiene una sustancia orgánica soluble en agua y una base;
(b) añadir a la disolución acuosa alcalina una
disolución acuosa de una sal de clindamicina, y
(c) permitir que se formen cristales de base
libre de clindamicina cristalina en la disolución.
25. El proceso de la reivindicación 24, en el que
la sustancia orgánica soluble en agua comprende un alcohol.
26. El proceso de la reivindicación 25, en el que
el alcohol es metanol o etanol.
27. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, en el que la sal de clindamicina añadida
en la etapa (b) es hidrocloruro de clindamicina.
28. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, en la que la disolución acuosa alcalina
comprende NaOH ó NaHCO_{3}.
29. El proceso de la reivindicación 24, que
además comprende una etapa de aislamiento de la base libre
cristalina.
30. El proceso de la reivindicación 29, en el que
al menos sustancialmente toda la base libre de clindamicina
cristalina aislada es la Forma II.
31. El proceso de la reivindicación 30, en el que
la base libre de clindamicina cristalina aislada se
caracteriza por un espectro de difracción de
rayos-X en polvo sustancialmente como el mostrado en
la Figura 1.
32. El proceso de la reivindicación 30, en el que
la base libre de clindamicina cristalina aislada se
caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que
presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio
extrapolada de aproximadamente 66,9ºC, una temperatura pico de
aproximadamente 69,1ºC y un calor asociado de aproximadamente 50,7
J/g.
33. El proceso de la reivindicación 29, en el que
sustancialmente toda la base libre de clindamicina cristalina
aislada es la Forma II.
34. El proceso de la reivindicación 33, en el que
la base libre de clindamicina cristalina aislada se
caracteriza por un espectro de difracción de
rayos-X en polvo sustancialmente como el mostrado en
la Figura 5.
35. El proceso de la reivindicación 34, en el que
la base libre de clindamicina cristalina aislada se
caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que
presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio
extrapolada de aproximadamente 62,7ºC, una temperatura pico de
aproximadamente 75,1ºC y un calor asociado de aproximadamente 65,0
J/g.
36. El proceso de la reivindicación 29, en el que
al menos aproximadamente el 10% (p/p) de la base libre de
clindamicina cristalina aislada es la Forma III.
37. El proceso de la reivindicación 36, en el que
la base libre de clindamicina cristalina aislada se
caracteriza por un espectro de difracción de
rayos-X en polvo sustancialmente como el mostrado en
la Figura 9.
38. El proceso de la reivindicación 36, en el que
la base libre de clindamicina cristalina aislada se
caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que
presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio
extrapolada de aproximadamente 64,4ºC, una temperatura pico de
aproximadamente 69,4ºC y un calor asociado de aproximadamente 69,4
J/g.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31537501P | 2001-08-28 | 2001-08-28 | |
| US315375P | 2001-08-28 | ||
| US37789202P | 2002-05-01 | 2002-05-01 | |
| US377892P | 2002-05-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2243763T3 true ES2243763T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=26979857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02768713T Expired - Lifetime ES2243763T3 (es) | 2001-08-28 | 2002-08-26 | Base libre de clindamicina cristalina. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030073826A1 (es) |
| EP (1) | EP1421093B1 (es) |
| JP (1) | JP2005504785A (es) |
| AR (1) | AR037654A1 (es) |
| AT (1) | ATE298758T1 (es) |
| BR (1) | BR0212214A (es) |
| CA (1) | CA2458644A1 (es) |
| DE (1) | DE60204897T2 (es) |
| ES (1) | ES2243763T3 (es) |
| MX (1) | MXPA04001964A (es) |
| MY (1) | MY134083A (es) |
| TW (1) | TWI232865B (es) |
| WO (1) | WO2003020736A1 (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| JP2006507298A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-03-02 | ファルマシア コーポレーション | 経口持続放出型錠剤、ならびにその製造法および使用法 |
| BRPI0408999A (pt) * | 2003-04-04 | 2006-03-28 | Pharmacia Corp | comprimidos prensados de multiparticulados de liberação oral prolongada |
| JP2006528190A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| JP2006528185A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| JP2006528189A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
| WO2005016311A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| CA2535398C (en) | 2003-08-12 | 2013-11-12 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2535780A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2007513869A (ja) | 2003-09-15 | 2007-05-31 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| CA2550983C (en) * | 2003-12-24 | 2013-09-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| JP2008505124A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
| US7976517B2 (en) * | 2004-09-30 | 2011-07-12 | Codman & Shurtleff, Inc. | Fluid management flow implants of improved occlusion resistance |
| CN100446774C (zh) * | 2005-05-31 | 2008-12-31 | 黑龙江龙桂制药有限公司 | 盐酸克林霉素阴道泡腾片及其制备方法 |
| JP4892915B2 (ja) * | 2005-10-04 | 2012-03-07 | 大日本印刷株式会社 | エパルレスタット製造法 |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US7923021B2 (en) * | 2007-07-24 | 2011-04-12 | University Of Memphis Research Foundation | Local delivery method and composition |
| US9040089B2 (en) * | 2008-07-22 | 2015-05-26 | Lupin Limited | Oral compositions of clindamycin |
| CN111825729B (zh) * | 2020-07-14 | 2023-08-29 | 天方药业有限公司 | 克林霉素磷酸酯的纯化方法 |
| CN112206212B (zh) * | 2020-10-16 | 2023-04-28 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 |
| CN112569196B (zh) * | 2020-12-30 | 2023-05-12 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯阴道片及其制备工艺 |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3380992A (en) * | 1965-06-14 | 1968-04-30 | Upjohn Co | Lincomycin derivatives and process for preparing same |
| NL126594C (es) * | 1964-09-12 | |||
| US3496163A (en) * | 1965-02-08 | 1970-02-17 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
| US3508904A (en) * | 1965-04-29 | 1970-04-28 | Owens Illinois Inc | Glass feeding orifice with multichamber combustion zones |
| US3435025A (en) * | 1966-03-18 | 1969-03-25 | Upjohn Co | 7-deoxylincomycin and analogs and isomers thereof and process for making the same |
| US3426012A (en) * | 1966-04-01 | 1969-02-04 | Upjohn Co | Process for preparing lincomycin-2-acylates and novel intermediate compounds |
| US3395139A (en) * | 1966-06-17 | 1968-07-30 | Upjohn Co | Lincomycin s and process for producing the same |
| US3487068A (en) * | 1966-12-16 | 1969-12-30 | Upjohn Co | Lincomycin-2-phosphates,7-substituted compounds and salts thereof |
| US3475407A (en) * | 1967-12-22 | 1969-10-28 | Upjohn Co | Process for preparing 7(r)- and 7(s)-halolincomycins |
| US3726858A (en) * | 1968-01-09 | 1973-04-10 | Upjohn Co | Delta 4',alpha-analogs of lincomycin |
| US3514440A (en) * | 1968-01-23 | 1970-05-26 | Upjohn Co | 7-epimers of lincomycin and related compounds and processes for making the same |
| US3544551A (en) * | 1968-04-30 | 1970-12-01 | Upjohn Co | 7-mercapto-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
| US3509127A (en) * | 1968-04-30 | 1970-04-28 | Upjohn Co | Isologs of lincomycins and process for preparing the same |
| US3513155A (en) * | 1968-05-07 | 1970-05-19 | Upjohn Co | Sulfoxides of 7-halo-7-deoxylincomycins and process |
| US3580904A (en) * | 1969-04-03 | 1971-05-25 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxy-lincomycin derivatives |
| BE758393A (fr) * | 1969-11-03 | 1971-05-03 | Upjohn Co | Procede de preparation de cis-1-thioglucosides et nouveaux produits en derivant |
| US3702322A (en) * | 1970-04-06 | 1972-11-07 | Upjohn Co | Derivatives of lincomycin and its analogs and process |
| US3705889A (en) * | 1970-04-28 | 1972-12-12 | Upjohn Co | Lincomycin analogs and process |
| US3714141A (en) * | 1970-05-26 | 1973-01-30 | Upjohn Co | Process for making 7-halolincomycins |
| US3655885A (en) * | 1970-06-10 | 1972-04-11 | Upjohn Co | Antibacterial compositions and methods of treating bacterial infections |
| US3715346A (en) * | 1970-11-18 | 1973-02-06 | Upjohn Co | Process for the preparation of lincomycin compounds |
| US3671647A (en) * | 1971-03-24 | 1972-06-20 | Upjohn Co | Lincomycin 3-nucleotides and the salts thereof |
| US3892729A (en) * | 1971-06-23 | 1975-07-01 | Upjohn Co | 1{40 (Beta-hydroxyethyl)-1{40 -demethyl clindamycin 2-phosphates |
| US3892730A (en) * | 1971-06-23 | 1975-07-01 | Upjohn Co | 1{40 -({62 -hydroxyethyl)-1{40 -demethyl clindamycin 2-acylates |
| US3915954A (en) * | 1971-11-15 | 1975-10-28 | Upjohn Co | Derivatives of lincomycin and its analogs and process |
| US3853843A (en) * | 1972-12-13 | 1974-12-10 | Upjohn Co | Derivatives of thiolincosaminide compounds |
| US3870699A (en) * | 1973-03-06 | 1975-03-11 | Upjohn Co | Lincomycin analogs |
| US4271266A (en) * | 1974-06-10 | 1981-06-02 | The Upjohn Manufacturing Company | Process for preparing lincomycin |
| US3969516A (en) * | 1974-12-19 | 1976-07-13 | Nelson Research & Development Company | Composition and method for treatment of acne |
| US4031304A (en) * | 1976-01-30 | 1977-06-21 | The Upjohn Company | Process for preparing lincomycin derivatives |
| US4278789A (en) * | 1979-11-23 | 1981-07-14 | The Upjohn Company | Lincomycin compounds |
| US4309533A (en) * | 1980-05-19 | 1982-01-05 | The Upjohn Company | Lincomycin compounds |
| US4310660A (en) * | 1980-05-19 | 1982-01-12 | The Upjohn Company | Lincomycin compounds |
| US4317903A (en) * | 1981-01-26 | 1982-03-02 | The Upjohn Company | Process for the purification of lincomycin |
| US4464466A (en) * | 1981-04-20 | 1984-08-07 | The Upjohn Company | Process of producing lincomycin nucleotides |
| US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
| CN1004002B (zh) * | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
| US4857337A (en) * | 1988-05-24 | 1989-08-15 | American Home Products Corp. (Del) | Enteric coated aspirin tablets |
| US4849515A (en) * | 1988-08-22 | 1989-07-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Clindamycin-2-phosphoryl benzylate |
| US4895934A (en) * | 1988-08-22 | 1990-01-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of clindamycin phosphate |
| US5182374A (en) * | 1990-03-21 | 1993-01-26 | American Cyanamid Company | Clindamycin phosphate synthesis |
| US5811547A (en) * | 1992-10-14 | 1998-09-22 | Nippon Shinyaju Co., Ltd. | Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance |
| US6224911B1 (en) * | 1993-03-16 | 2001-05-01 | Syntex (U.S.A.) Llc | Process for the preparation of enteric coated pharmaceutical dosage forms |
| US6207679B1 (en) * | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
| DE19737348C2 (de) * | 1997-08-27 | 2002-07-25 | Dan-Gabriel Vulpescu | Neue Clindamycin und Clotrimazol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| EA004311B1 (ru) * | 1998-06-11 | 2004-02-26 | Фармация Энд Апджон Компани | Таблетированная фармацевтическая композиция непролонгированного действия |
| BR0017026A (pt) * | 1999-12-15 | 2003-01-07 | Cubist Pharm Inc | Lipeptìdeos como agentes antibacterianos |
-
2002
- 2002-08-26 US US10/227,902 patent/US20030073826A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-26 BR BR0212214-6A patent/BR0212214A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 EP EP02768713A patent/EP1421093B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-26 US US10/228,356 patent/US20030073648A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-26 WO PCT/US2002/027159 patent/WO2003020736A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-26 AT AT02768713T patent/ATE298758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 US US10/227,901 patent/US20030073647A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-26 DE DE60204897T patent/DE60204897T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-26 CA CA002458644A patent/CA2458644A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-26 MX MXPA04001964A patent/MXPA04001964A/es unknown
- 2002-08-26 ES ES02768713T patent/ES2243763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-26 JP JP2003525006A patent/JP2005504785A/ja active Pending
- 2002-08-27 MY MYPI20023184A patent/MY134083A/en unknown
- 2002-08-28 AR ARP020103235A patent/AR037654A1/es unknown
- 2002-08-28 TW TW091119546A patent/TWI232865B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-02 US US11/120,264 patent/US20050192236A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0212214A (pt) | 2004-10-19 |
| MXPA04001964A (es) | 2004-06-07 |
| AR037654A1 (es) | 2004-12-01 |
| EP1421093A1 (en) | 2004-05-26 |
| MY134083A (en) | 2007-11-30 |
| US20030073647A1 (en) | 2003-04-17 |
| DE60204897T2 (de) | 2006-05-11 |
| ATE298758T1 (de) | 2005-07-15 |
| US20030073648A1 (en) | 2003-04-17 |
| DE60204897D1 (de) | 2005-08-04 |
| EP1421093B1 (en) | 2005-06-29 |
| TWI232865B (en) | 2005-05-21 |
| JP2005504785A (ja) | 2005-02-17 |
| CA2458644A1 (en) | 2003-03-13 |
| US20050192236A1 (en) | 2005-09-01 |
| WO2003020736A1 (en) | 2003-03-13 |
| US20030073826A1 (en) | 2003-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2243763T3 (es) | Base libre de clindamicina cristalina. | |
| CA2326517C (en) | New galenic preparations of meloxicam for oral administration | |
| ES2350002T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden imatinib y un retardante de liberación. | |
| ES2588430T3 (es) | Microgránulos flotantes | |
| ES2534713T3 (es) | Preparaciones sólidas estables | |
| ES2765811T5 (es) | Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos | |
| ES2712080T3 (es) | Dispersión sólida de rifaximina | |
| ES2393972T3 (es) | Composiciones de cefalosporina amorfa, cristalográficamente estable y procedimiento de preparación de las mismas | |
| ES2450648T3 (es) | Fabricación de composiciones farmacéuticas con liberación rápida de fármacos insolubles en agua y composiciones farmacéuticas obtenidas mediante el procedimiento de la invención | |
| ES2622356T3 (es) | Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación | |
| ES2691971T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden rifaximina y aminoácidos, procedimiento de preparación y sus usos | |
| JP6731001B2 (ja) | ボルチオキセチンピログルタミン酸塩 | |
| ES2810010T3 (es) | Preparación y uso de la forma cristalina tau de rifaximina solvatada con DEGME | |
| ES2389179T3 (es) | Composición de cefditoren pivoxilo amorfo y procedimiento para producir el mismo | |
| WO2011129792A1 (en) | Water dispersible formulations comprising cefpodoxime proxetil | |
| CN107226825B (zh) | 磷酸泰地唑胺铵盐及其晶型、制备方法和医药用途 | |
| TWI270380B (en) | Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes | |
| ES2794917T3 (es) | Forma cristalina II de clorhidrato de anagrelida monohidratado | |
| CN102079717A (zh) | 一种二元酯酸的精氨酸盐化合物及其制备方法和药物应用 | |
| CN1939263A (zh) | 含有头孢克洛的口含制剂及其制备方法 | |
| CN100370983C (zh) | 药物组合物 | |
| CN106032364A (zh) | 新利司他晶体 | |
| JP2003012517A (ja) | 安定で溶出性の改善された非晶質組成物 | |
| KR20150103916A (ko) | 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 디-아스파르트산염의 수화물 및 이를 포함하는 항균활성 조성물 | |
| MXPA00006292A (es) | Citicolina hiperhidratada, proceso y uso |