TWI232865B

TWI232865B - Crystalline clindamycin free base

Info

Publication number: TWI232865B
Application number: TW091119546A
Authority: TW
Inventors: Robert S Chao; Michael Hawley; Lisa Reeder; Donald P Jones
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2002-08-28
Publication date: 2005-05-21
Also published as: EP1421093B1; AR037654A1; WO2003020736A1; US20050192236A1; MY134083A; ES2243763T3; BR0212214A; DE60204897D1; JP2005504785A; EP1421093A1; DE60204897T2; CA2458644A1; US20030073647A1; US20030073826A1; MXPA04001964A; US20030073648A1; ATE298758T1

Description

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、本申請案聲明2GG1年8月28日提出中請的美國臨時申請案序唬60/315,375和2002年5月1日提出申請的美國臨時申請案號60/377,892之權益。發明背景

本發明係有關抗生素藥物氯林肯黴素游離鹼且，更特別者，有關晶狀氯林肯黴素游離鹼和其不同的結晶形式。本發明也有關製造此等物質的方法，及在醫藥組合物中使用此等物質以治療和預防細菌感染之方法。裝鼠林㈢傲素為一種用來治療廣多種細菌感染的抗生素。該化合物也稱為7(S>氯-7-去氧林肯黴素，甲基7•氯_6,7,8_三去氧-6-(1-甲基-反-4-丙基心2-吡咯啶羧醯胺基）小硫心蘇糖_ α办半乳糖-辛糖4喃糖：y：，或甲基7-氯-6,7,8-三去氧-6·[[(1-甲基冰丙基-2-吡咯啶基）羰基]胺基]+硫心蘇糖 α 半乳糖·辛糖^比訂喃糖嘗。氯林肯黴素的構造為下面所示者：

Η OH 氯林肯黴素的各種合成方法，性質和用途載於1976年核發的 Stoughton 美國專利 3,969,516 ; 1969年核發的 Bierkenmeyer 美國專利 3,475,407 ; 1970年核發的 Kagan和 Magerlein美國專利 3,509，127 和3,544,551 ; 1970年核發的Bierkenmeyer等人的美國專利3,513，155 __-_4_- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（ ;19Ή 年核發的 Morozowich和 Sinkula美國專利 3,508,904 ;和 1972 年核發的美國專利3,655,885 ; 1973年核發的美國專利3,714，141 ;1986年核發給發明人的美國專利4,568,741 ; 1984年核發給發明人的美國專利4,710,565 ;和2001年公開的WO 01/10407。氯林肯黴素目前係以鹽形式使用，例如，鹽酸氯林肯黴素，或酯形式使用，例如磷酸氯林肯黴素。氣林肯黴素的鹽和酯都可分離成為晶狀形式且用於許多應用之中。鹽酸氯林肯黴素係高度水溶性者且在口服之後可快速且近乎完全地吸收。快速且近乎完全地吸收搭配上約2·4小時的半生期導致該藥物最佳地以6-到8·小時間隔給用。雖然此舉可以提供對細菌感染的快速且有效的治療，不過於某些情況中，可能較需要可提供不同的藥物代謝動力學型態的調配物，例如，可達到較長的給藥間隔者。。氯林肯黴素游離鹼，一種非晶態形式，係經製成為終端產品或為鹽酸氣林肯黴素合成的中間產物。例如，某些參考文獻揭不出用；^木月黴素合成氯林肯黴素游離驗接著將氯林肯黴，游離鹼轉化成鹽酸鹽並將該鹽結晶（參看例如，美國專利罘3,475,4〇7號；美國專利第s，496#3號）。於此等方法中形成的游離驗為非晶態游離驗’其特徵為一種黃色非晶態固體 U看美國專利第3,496，163號，實施例υ或為透明無色玻璃狀物（f看美國專利第3,475,術號，實施例1)。於這些專利所用 &序巾有心出其中有對該游離驗和鹽酸鹽施以純化程 :如溶劑萃取和洗清與層析術以及在該鹽與游離驗之間 ' '化’但是即使㈣游離驗進行此等處理，該游離驗物質裝· :町..................嫁..........r;....................................................

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總是被描述為非晶態固體。於此等專利中沒有晶狀游離鹼被提及過。非晶態氣林肯黴料離驗相對於鹽酸氯林肯徽素相當地不溶於水。雖則，非晶態氯林肯黴素游離鹼具有與氣林肯黴素鹽酸鹽相同範圍和大小的抗菌有效範圍（參看，例如，美國專利第3,496，163號，實施例2),不過，到目前為止，尚未在文獻中報導過有使用氯林肯黴素游離鹼的醫藥製劑來治療病人者。對於非晶態氯林肯黴素游離鹼醫藥製劑的製備與使用的報導之缺乏可能部份是因為已知非晶態物質在醫藥發展中具有數項缺陷之事實所致。非晶態固體由於缺少有組織的晶格狀結構而在能量上較不穩定。藥物分子要從，例如，晶體逃逸出所需的能量大於相同藥物分子要從非晶狀，非晶態化合物逃逸出所需者。因此事實之故，非晶態固體通常具有比相同化合物的晶狀物質較快速的溶解速率，較高的表觀溶解度’與較低的化學和物理穩定性。非晶態固體另一項常見的缺點為更顯著的吸濕性。非晶態固體還有一項缺點為彼等以乾粉形式處理時比由晶狀粒子構成的相應粉末更為困難’因為彼等更易於形成聚集物且不能順暢地流動之故。

Birkenmeyer et al· (J. Med· Chem 13:616-619，1970)概略地提及氯林肯黴素游離鹼的結晶，但是無法提供可讓人實施此種結晶程序的細節。此參考文獻述及三種可以用於氯林肯黴素合成中的程序，全部都產生游離鹼，其可於隨後轉化成鹽酸鹽。如此形成的游離鹼都經鑑定為“非晶態固體，，。此參考 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公着) 1232865 五、發明説明（晶態固體從乙醇-水'结晶，，以形成氯林 ^素游㈣’其隨後經針對旋光性和分析組成予以鑑定。不過，其中並沒有報導出檢驗結果來指出結晶處理過的非晶悲固體中：若有時’究竟是那-部份為晶狀游離鹼。再者，其結θθ &序中所用的方法也沒有說明得足夠詳細使得彼等可以重複實施到可分析終端產品之程度。因雖…：氯林月概素游離驗潛在地可以構成新調配物的基疋、仁疋因為其與氯林肯黴素鹽酸鹽所具水溶性相異勺不/合It i今尚未製成使用游離驗調配成的氯林肯徽素醫藥組合物。這是因為至今為止尚未能取得本發明所認為的較佳醫_式之晶録林肯《游離驗之故。發明概诫、，，’·τ上所述本案發明人已成功地製備出在本質上實質晶狀的:林肯礙素游離驗。本發明晶狀氯林肯黴素可在利用氣林肯黴素游離驗形式的水不溶性之醫藥調配物中用為藥物物貝氯才木月黴素游離驗具有三種不同的晶狀多形體和，夕形粗形式，於本文中鑑別為形式〗，^和πι。晶狀氯林肯黴素游離驗形式;[係ff地以圖i中所示的X—射線粉末繞射圖樣及差7F射田熱量分析予以鑑定，於該差示掃描熱量分析中展現出具t約67t：的外推起始H，約机的尖♦溫度和 ’”勺51焦耳/克的相關熱量之吸熱曲線。形式Η係實質地以圖5 中所示的X-射線粉末繞射圖樣及差示掃描熱量分析予以鑑定於泫差不掃描熱量分析中展現出具有約63°c的外推起始概度，約75 C的尖峰溫度和約65焦耳/克的相關熱量之吸熱曲尺度辦(GNS「A4規格(挪 297公釐） 1232865 A7 -- —____ Β7 五、發明説明（5 ) 線。形纽係實質地以圖9中所示的χ身線粉末繞射圖樣及差示掃描熱量分析予以鑑定，於該差示掃描熱量分析中展現出具有約64°C的外推起始溫度，約机的尖♦溫度和約69 焦耳/克的相關熱量之吸熱曲線。目此，本發明於-具體實例中，係有關_種#質晶狀氯林肯黴素游離鹼。於本發明此與其他具體實例中，該晶狀氯林肯黴素游離鹼較佳者為形式；[，形式η或形式m。較佳者該晶狀物質實質地為具有一種多形體形式或假多形體形式例如开/式I ’形式II或形式ΠΙ ,不過任何兩種或更多種的組合也在本發明範圍之内。氯林肯黴素以一或多種多形體和假多形體形式的晶狀游離鹼組合著非晶狀物質存在其中的組合物 I 為較不佳者。於另一方面中，本發明係有關一種氣林肯黴素游離鹼藥物，其包括至少約10% (w/w)晶狀氯林肯黴素游離驗，更佳者至少約50% (w/w)晶狀乳林肯黴素游離驗，更佳者，實質全部都是晶狀氯林肯黴素游離鹼。於一具體實例中，本發明係有關包括晶狀氯林肯黴素游離鹼在醫藥可接受的調配物中之醫藥組合物。該晶狀氣林肯黴素游離鹼在該組合物中的濃度為，較佳者，至少約1% (w/w) ’更佳者至少約1〇% (w/w)，更佳者至少約5〇% (w/〜)且最佳者至少約80%(w/w)或更多的晶狀氣林肯黴素游離鹼。本發明晶狀氯林肯黴素游離鹼實質地不溶於水且因為此原因，該物質可以摻加到展現出延長或持續釋放的調配物中。因此於另一具體實例中，本發明係有關一種由晶狀氣林 -8- 本紙張尺度適用中S ϋ家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I) ------ Ϊ232865

=黴素游離驗在醫藥可接受的調配物中所構成的延長釋放性調配物。該延長釋放性調配物適合相較佳者，不超過一 “ 更佳者’不超過—天—次的頻率給患者服用。供-^兩次與—天—次給藥所用的該延長釋放性調配物可提供刀別一為土 y 12小時和至少24小時的有效血液中氯林肯徽素水平。錢長釋放性氯林肯黴素調配物包括，較佳者，至少約 1 /〇 (w/w) ’至少約10% (w/w) ’至少約·㈣，至少約_ (論) 或更夕的晶狀鼠林肯黴素游離驗。 μ於另-具體實例中’本發明係有關一種製備晶狀氣林肯概素游離驗的方法。該方法包括提供含有氯林肯黴素鹽的水溶液；於該溶液中添加驗以形成沉㈣；及從該沉殿物結晶出氯林肯黴素游離驗。較佳者，該氯林肯黴素鹽為鹽酸鹽且該鹼為氫氧化鈉。本發明於另-具體㈣中係有關另—種製備晶狀氯林肯黴素游離㈣方法。該方法包括：提供含有水溶性有機液體和一鹼的水溶液；將氯林肯黴素鹽水溶液添加到該含有水溶性有機液體的水溶液中；及分離從其中形成的結晶氣林肯Μ素游離鹼。該氯林肯黴素鹽較佳者為氯林肯黴素鹽酸鹽。該有機液體較佳者為醇，例如甲醇或乙醇。該鹼最佳者為氫氧化鈉。本發明於另一具體實例中係有關另一種製備持續釋放性氯林肯黴素組合物的方法，其包括：提供含有氯林肯黴素鹽的水溶液；經由於該溶液中添加鹼以結晶出氯林肯黴素游離驗；及將該結⑽氣林Θ黴素游離驗掺加到醫藥可接受的 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

裝訂

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持續釋放性調配物中。較佳者，於該調配物中摻加至少約 10% (w/w)，至少約50% (w/w)，至少約80% (w/w)或更多的晶狀氯林肯黴素游離鹼。本發明也有關一種用氯林肯黴素洽療有需要治療的患者的醫予狀況之方法。該方法包括提出含有晶狀氯林肯黴素游離驗持續釋放性調配物之組合物，及將該組合物給該患者服用。該持續釋放性調配物包括在醫藥可接受的調配物中土少約l〇〇/o (w/w)，至少約50〇/〇 (w/w)，至少約80% (w/w)或更多的晶狀氯林肯黴素游離鹼。因此’於本發明所達到的諸項優點之中，可以提及者為提出一種新穎形式的在本質上為晶狀之氯林肯黴素游離鹼；提出晶狀氯林肯黴素游離鹼之新穎多形體和假多形體；提出新顆的製備晶狀氯林肯黴素游離鹼；提出新親晶狀氯林 Ώ黴素’其可以有利地用於醫藥組合物之中；提出一種氯林肯徽素游離鹼形式，其可以摻加到以氯林肯黴素游離鹼所具不同於水溶性氯林肯黴素鹽的性質之水溶性為基礎的醫藥調配物中；及提出新穎延長釋放型調配物，其適合於根據該游離驗的水不溶性而每天兩次或每天一次給用。圖式之簡略說明_ 圖1顯示出晶狀氣林肯黴素游離鹼形式I的粉末X-射線繞射圖樣。圖2顯示出非晶態氯林肯黴素游離鹼形式I的粉末X-射線繞射圖樣。圖3顯7F出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式丨的水氣吸著曲線。 -10- 紙張尺度適用中國國家規格(21〇X 297公董)--- 1232865 A7 -------- — 五、發明説明（8 ) 圖4顯示出晶狀氯林肯黴素游離驗形式I的差示掃描熱量分析熱譜。圖5顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式π的粉末χ_射線繞射圖樣。圖6顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式η的水氣吸著曲線。圖7顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式^的差示掃描熱量分析熱譜。圖8比較晶狀氯林肯黴素游離鹼形式]上圖）與形式π (下圖）的粉末X-射線繞射光譜。圖9顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式m的粉末χ_射線繞射圖樣。圖10顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式HI的水氣吸著曲線。圖11顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式的差示掃描熱量分析熱譜。圖12比較晶狀氣林肯黴素游離鹼形式〗（上圖）與形式瓜（下圖）的粉末X-射線繞射光譜。圖13比車父相純性晶狀氣林肯黴素游離驗形式I (上圖），晶狀形式I氯林肯衡素和非晶態氯林肯黴素的50%混合物（中圖）與相純性非晶態氯林肯黴素游離鹼（下圖）的粉末χ-射線繞射光發明之詳細說明本發明提出一種新穎的在本質上為實質晶狀之氣林肯黴素游離鹼。實質晶狀意指以總重量為基準(w/w)有至少約8〇% ，更佳者，至少約90%，更佳者’至少約95% ,更佳者，至少 -11 -

1232865 A7 B7 五、發明説明（9 ) -- 約99%到1〇〇%的物質為晶狀者。針對含有氯林肯黴素化合物 ’例如氣林肯徽素游離驗或晶狀氯林肯黴素游離鹼或其不同的晶狀形式之組合物而t，實質％全部意㈣組合物中有較佳者至少95% ’更佳者’至少約98%且最佳者，至少99% 到100%為氯林肯黴素化合物。“約，，之意針對較佳值而言意欲包括從較佳值的低於1%到高於1%的範圍之值。例如，‘‘約·；，ι 〇意欲包括從0.99到1.01範圍的值。結晶性指的是分子在固體内的有序排列。晶體中的分子會排列成固定的幾何圖樣或晶格。與此相對者，成非晶態的固體係包括無定向且排列成短程序之分子者。氯林肯黴素游離驗的百分結晶度意欲指稱晶狀物質相對於組合物中戶斤含晶狀與非晶狀游離驗的總量之百分比。要評估結晶性與測定結晶度可以用技藝中已知的許多種方法中的任何_種來實施。此等方法包括X-射線繞射，例如使用粉末χ_射線繞射以找出結晶性的尖銳譜峰特性，使用偏光顯微鏡檢視明亮的雙折射性，及熱分析法例如，差示掃描熱量分析法。晶狀氯林肯黴素游離鹼可呈不同的晶狀形式，亦即多形體及/或假多形體或溶劑合物。不同形式的晶狀氯林肯黴素游離鹼可以使用技藝中已知的方法予以區別例如在X-射線繞射圖樣中與熔點的差異。X-射線繞射分析可以根據技藝中已知的方法予以實施（參看例如，Buckton et al·, Int. J. Pharm. 179: 141-58; Giacovazzo, C. et al., in Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; 1996; Jenkins et al., in Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley & Sons，New York，1996)。晶狀 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）

裝訂 1232865 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 氯林肯黴素游離鹼可以從X-射線繞射圖樣中的譜峰存在而與非晶態物質區別開來且不同的多形體或假多形體可用X-射線繞射圖樣中的譜峰所具d-間距（單位埃（Angstroms))和強度予以鑑定與區分。典型地，實質地全部晶狀之物質會得到具有由儀器解析度所限制的窄寬度之尖銳，高頻率譜峰。具有較低百分結晶度的物質產生較寬且較散佈的譜峰。非晶態物質產生寬，非常低頻率，偶而有諧波的暈（halo)。差示掃描熱量分析法（DSC)也可以鑑定晶狀物質(參看Hohne et al., Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin，1996)。DSC 可鑑定一吸熱曲線，其中具有一外推的起始溫度，一譜峰溫度與代表對一特別多形體或假多形體的熔點轉變之相關熱量（單位：焦耳/克（J/g))。晶狀氯林肯黴素游離鹼經認為具有多種多形體/假多形體且其中已鑑定出三種。該三種多形體/假多形體在本文中稱為形式I，I和III，可產生尖銳，狹窄的X-射線繞射譜峰和DSC 吸熱曲線。其個別的X-射線繞射圖樣分別顯示於圖1，5和9之中。形式I的DSC吸熱曲線展現出具有約66.9°C的外推起始溫度，約69.1°C的尖峰溫度和約50.7焦耳/克的相關熱量。形式II 的DSC吸熱曲線展現出具有約62.7°C的外推起始溫度，約75.1 °C的尖峰溫度和約65.0焦耳/克的相關熱量。形式III的DSC吸熱曲線展現出具有約64.4°C的外推起始溫度，約69.4°C的尖峰溫度和約69.4焦耳/克的相關熱量。本發明氯林肯黴素藥物物質本發明晶狀氯林肯黴素游離鹼包括由晶狀，微晶狀 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） l232865

(microcrystallme)或奈晶狀(nan〇crystaUine)氯林肯黴素游離鹼所構成的氣林肯黴素藥物物質。“藥物物質，，於本文中係指稱可用於疾病的診斷、治癒、減輕、治療或預防中之物質。本發明晶狀，林肯黴素游離鹼藥物物質於本質上較佳地，實質全邵都是晶狀者。一般情況為晶狀藥物物質的結晶性與多形體形式在影響藥物的溶解、化學穩定性和藥物生物利用率 n· iil @此’較佳者’晶狀物質較佳者為實質地為一種形式者’例如形式卜形式II或形式III;不過，任何 :種或更多種此㈣式的組合也包括在本發明額之内。裝 =:月：狀鼠林肯黴素藥物物質中氯林肯黴素係以晶狀游伸 >式與非晶狀游離驗形式的組合存在時係較不佳者， 2在本發明範圍之内。因此’較佳者，於本發明氯林肯黴訂

(wm! t f ^ ^ ^ 1% (W/W)5'J ^ 1〇〇% (W/W) ^ ^ ^ t !0〇/〇更㈣’更佳者’有約25% —到約叫論），更佳者，有約90%(w/w)到约，且最 ^ ^9：7/w)i,]^100%(w/w)^^^ 在::…黴素游離驗藥物物質中的晶狀游離驗較至少⑽％(w/w)’更佳者，至少約9G%(W/W)，且甚 π, Λ ni T(w/w)" ^^^ ^ ^ ^1 * - ^ 體實例中’實質全部的氯林肯黴素纯驗’㈣ρ ’該氯林肯黴素藥物物質係實質地相 m佳者，實質全部的晶狀游離㈣具有—種晶狀形式 U如形式I，形式η或形式ΙΠ。 -14 - Ϊ232865

據信該晶狀氯林肯黴素游離鹼藥物物質和其組合物都會展現出比非晶態氯林肯黴素游離鹼物質和其組合物較大的 ‘足性。“穩定性”一詞於本文中意欲包括化學穩定性和物理穩疋性。化學穩定性意指在確定的貯存條件下沒有發生實貝ί王度的化學降解或分解。物理穩定性意指在確定的貯存條件下沒有發生實質程度的固態轉變例如，結晶，晶體形式改變，轉變成非晶態物質，水合，脫水，聚集，溶劑合等。本發明晶狀氯林肯黴素游離鹼或晶狀氯林肯黴素藥物物質可經由任何適當方法予以製備，而不限於本文所述方法。一種製備晶狀氯林肯黴素游離鹼的示範方法包括在水性介質中形成非晶態游離鹼沉澱物接著攪動而從沉澱物結晶出該游離鹼。一種範例方法包括先將氯林肯黴素鹽，例如氯林肯黴素鹽酸鹽溶解在溶劑内，較佳者極性溶劑，例如水之中。其後接著添加在水性介質内的鹼性物質，亦即鹼，例如 NaOH溶液，例如，較佳者，約〇〇u,j約1〇 ν NaOH溶液，更佳者’約0.1到約1 N NaOH，且更佳者，約ο·5 N NaOH。此舉導致非晶態游離鹼的沉澱。然後經由攪動沉澱物，如經由超聲波展動或人工震動该沉殿物，或經由同時超聲波震動或人工震動懸浮在水性介質内的該沉澱物予以結晶。之後較佳者係經由離心’接著移除掉液體部份來收取結晶的游離驗。該結晶游離驗較佳者係在至少一道洗條步驟中予以洗條，包括添加洗條溶液’超聲波震動，搖動，離心與從晶狀物質移除掉洗條溶液。該洗條溶液較佳者為水性者，更佳者為水。於另一方法中，係經由將氣林肯黴素鹽，例如氣林肯黴素 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 13 五、發明説明（鹽酸鹽溶解在極性溶劑，例如水之中，慢慢地添加在含有水洛性有機物質，較佳者醇共溶劑之水性鹼性溶液内。該含有鹼與醇共洛劑的水溶液係經由將鹼添加到水性媒劑内，例如NaOH落液而製備成的。該Na〇H.液可為，例如，較佳者，約0·01到約10 N NaOH溶液，更隹者，約〇]到約丨N Na〇H，且更佳者，約0·5 N NaOH。該醇共溶劑的含量為，較佳者，約 2/〇到约20/。，更佳者為約到約ι〇%。可輕易地與水混溶的许多種醇中的任何一者都可以使用，較佳者，甲醇、乙醇、正丙醇、第三丁醇等。典型地具有較高分子量的醇類都較不溶於水因而為較不佳者。二醇類例如丨，2_乙二醇（伸乙二醇）、 1，2-丙二醇（伸丙二醇）和丨，2_丁二醇及三醇類例如ι，2,3_丙三醇 (甘油）等也可以用為共溶劑。此外也可以使用水溶性有機物質例如，乙酸鈉，的水溶液。鐘且晶注第 j備氯林肯黴素鹽，例如氯林肯黴素鹽酸鹽的水溶液並 k慢地添加在含有醇共溶劑鹼溶液内，較佳者係於約μ分到約4小時的時間，更佳者係於約3〇分鐘到約2小時的時間最佳者係於約45分鐘到約75分鐘㈣間。接著使其進行結叫 1到24小時並經由過滤’離心和傾析或類似者分離出晶= 離鹼物質。於此方法的一較佳變異方式中，係於多階段的輸時程中添加氯林肯黴素鹽酸鹽溶液，例如於約夏小時的一緩慢注輸階段’接著於約3〇分鐘的較快注輸階段及以約小時的緩慢注輸階段結束。化

將由上述任-種方法所得物質分離並乾燥，例如，在廣氮氣流之下。乾物質可再經加工例如研磨以製成乾粉末T -16- 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) Μ規格(21()χ挪公董） 1232865 14 五、發明説明（佳者，實質純的氯林肯黴素鹽具有，99% 或更大者。（過% /。一)的純度例如根據上述方法或任何其他古、本制 .. 、去I成的氯林肯黴素藥物物貝或C物叔末可以不經進一步铜腸，^户Bn 即經口’經直腸或非經細或4水中或另-藥物可接受液體中的單純懸浮液之 ^給樂血或者’該氯林肯黴素藥物物質或藥物粉末經進一

St:二者使用一或多種賦形劑，以製成醫藥組合物，明者口 7 ?貝釋放性劑型或口内作用性劑型，如下文所說醫藥組合物本發明所提出的晶狀氯林肯黴氣物物質可進-步與-或多種醫 =藏林月滅素樂醫头組合物。“賦形劑’，一詞於本文中意指任何物質，給患者或用以添加到醫藥，且入物:將一治療劑輸送』黌头組合物中以改良其處置性，藥物 :睪存性質或用以促成物將單位㈣形成為通合於口服的獨立物件例如膠囊或鍵劑者。包括，舉例但非限制者，稀耧山 ^ 贫稀釋劑，朋解劑，黏合劑，黏著劑，濕潤劑，潤滑劑，助流劑，結晶抑制劑，釋放調節劑，声表面改Μ ’加人心遮蓋或抵;肖不適味道或此时香科和為改艮组合物表觀而添加的物質。本發明醫藥組合物將加者含有抗微生物有效量的晶狀氯林肯黴素游離驗用以治療—患者的微生物感染。對於任二 _________ 17- 本紙張尺度適用中國國家標半(CNS) Α4規格(210^^7^57 I232865 A7 B7 五、發明説明（15 〜者的fa田日ετ狀氯林肯锨素游離驗用量係決定於患者的種別，患者的體重和要給患者服用的特別林可酿胺(u_mide) 所具剤里s里。於患者為成年人時，該醫藥組合物較佳者含有約10毫克到約_毫克’更佳者約25毫克到約毫克，甚至更佳者約50毫克到約細毫克，且最佳者約聽克到約15〇毫克的晶狀氯林肯黴素游離驗。本發明醫藥組合物較佳者包括至少約1%(w/w)，更佳者至：/、力10/〇 (w/w) ’更佳者至少約5〇% (w/w)，甚至更佳者至少約 80%(w/w)的晶狀氯林肯黴素游離鹼。方、本各明組合物中所用的賦形劑可為固體、半固體、液體或，等的組合。含有賦形劑的本發明組合物可用任何已知的藥物學技術予以製備，包括將賦形劑與藥物或治療劑混口。本發明組合物含有合意量的氯林肯黴素每劑量單位且，於打异供經口給用時，可呈諸如下列之形式：錠、c叩丸、硬質或軟質膠囊、糖錠、扁囊劑、可分散粉、粒劑、珠粒、懸序液’劑、液體、或經合理地調適供此等給藥所用的任何形式。於打算供非經腸給用時，其可呈諸如懸浮液之形式。於打异供經直腸給用時，可呈諸如栓藥之形式。目前較佳的口服劑：T形式為各含一預定量的藥物之獨立劑量單位，例如叙劑或膠囊。目前更佳者為口服改質釋放劑量形式包括，但不限於，衣錠，基質錠，衣珠粒，基質珠粒和膠囊等碉配物。可以用來製備本發明醫藥組合物的賦形劑之非限制性例子為下列者。 I______ -18- 本紙狀㈣用_家鱗—規格(摩撕公以 17 1232865 五、發明説明（ ^丄特別是在造粒之前或壓縮之前的潤滑處理步驟之中。此等崩解对丨若5有時其總量係構成組合物總重量的約0.2%到約 30/〇較佳者約〇·2%到約薦，且更佳者，約〇 ^/。到約5%。本發明組合物可視情況包括一或多種醫藥可接受的黏合㈤J或黏著劑作為賦形劑，特別是對於錠劑調配物。此等黏合 d或黏著劑較佳者係賦予要製錠的粉末足夠的内聚性以促成正常的加工操作例如，篩析、潤滑、壓縮和包裝，但仍然可使錠劑崩解且使組合物於攝入後被吸收。適當的黏合劑或黏著劑包括，個別地或組合地，阿膠；黃蓍膠；蔗糖；明膠，葡4糖；澱粉，例如，但不限於，預加明膠的澱粉（如

National™ 1511和National™ 1500);纖維素例如，但不限於，甲基’截、准素，和^甲基纖維素鈉（例如，丁y^eTM)·;海藻酸和海藻酸鹽；矽酸鋁鎂；PEG;苦阿爾膠；多醣酸；澎潤土；聚乙缔基吡咯烷酮，例如聚乙晞基吡咯烷酮匕15、匕3〇和Κ-29/32 ; 聚甲基丙埽酸酯；HpMC ;羥基丙基纖維素（例如κι以^ΤΜ);和乙基纖維素（例如Eth〇cd™)。此等黏合劑及/或黏著劑若含有時其總量係構成組合物總重量的約〇·5%到約25%，較佳者約 0.75%到約15°/。，且更佳者，約ι%到約1〇0/〇。本發明組合物可視情況包括一或多種醫藥可接受的濕潤劑作為賦形劑。此等濕潤劑較佳者係經選擇以維持氣林肯黴素與水呈密切結合，一種咸認為可改良組合物的生物利用率之狀態。可以用於本發明組合物中作為濕潤劑的界面活性劑之非限制性例子包括季銨化合物，例如苄烷銨氣，氯化苄乙氧銨 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（16 ) 本發明組合物視情況包括一或多種醫藥可接受的稀釋劑作為賦形劑。適當稀釋劑範例包括，個別地或組合地，乳糖，包括無水乳糖和乳糖一水合物；澱粉，包括直接壓縮澱粉和水解殿粉（如Celutab™和Emdex™);甘露糖；山梨糖醇；木糖醇；右旋糖（如CereloseTM 2000)和右旋糖一水合物；二質子磷酸#5二水合物；以蔑糖為基質的稀釋劑；糖果糖；一質子硫酸i弓一水合物；硫酸#5二水合物；粒狀乳酸辦三水合物； dextrates ;肌醇；水解穀物固體；直鏈澱粉；纖維素包括微晶纖維素，α-和非晶態纖維素的食品級源（如Rexcel™)和粉末纖維素；碳酸鈣；甞胺酸；膨潤土；聚乙晞基吡咯烷酮；和類似者。此等稀釋劑若有存在時其總量係構成組合物總重量的約5%到約99%，較佳者約10%到約85%，且更佳者，約20%到約80%。所選的稀釋劑或多種稀釋劑較佳者展現出適當的流動性質及，於需要錠劑·之情況中，適當的可壓縮性。本發明組合物可視情況包括一或多種醫藥可接受的崩解劑作為賦形劑，特別是對於錠劑調配物。適當的崩解劑包括，個別地或組合地，澱粉，包括澱粉乙醇酸鈉（例如Pen West的 Explotab™)和預加明膠的玉米殿粉（如 National™ 1551，National™ 1550和（：〇1〇1：(：〇111^ 1500);黏土（如¥66§111111^1^/);纖維素例如純化纖維素，微晶纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，交聯羧甲基纖維素鈉（如FMC的Ac-Di-Sol™ );海藻酸鹽；交聯聚乙烯基吡咯烷酮；與樹膠類例如瓊脂、苦阿爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐、果膠和黃蓍膠。於需要時，崩解劑可於組合物製備中的任何適當步驟加 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（18 ) 和氯化鯨臘基吡啶，磺酸丁二酸二辛基鈉，聚氧伸乙基烷基苯基 _，例如 nonoxynol 9、nonoxynol 10和 octoxynol 9 ; poloxamers (聚氧伸乙基和聚氧伸丙基嵌段共聚物），聚氧伸乙基脂肪酸甘油酯和油類，例如，聚氧伸乙基⑻辛酸/己酸甘油一-和二醋（例如，0&1^&550的1^1^5〇11^)，聚氧伸乙基（35)箆麻油和聚氧伸乙基（40)氫化箆麻油；聚氧伸乙基烷基醚，例如聚氧伸乙基（20)鯨臘基硬脂基醚；聚氧伸乙基脂肪酸酯，例如聚氧伸乙基（40)硬脂酸酯，聚氧伸乙基山梨糖醇酐酯，例如 polysorbate 20和 polysorbate 80 (例如，ICI 的 Tween™ 80)，丙二醇脂防酸醋，例如丙二醇月桂酸酯（例如，Gattefoss6的Lauroglycol™) ，月桂基硫酸鈉，脂肪酸和其鹽，例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺、甘油脂肪酸酯，例如甘油基一硬脂酸酯；山梨糖醇Sf酉旨，例如，山梨糖醇Sf —月桂酸S旨，山梨糖醇纤一油酸酯，山梨糖醇酐一棕櫚酸酯和山梨糖醇酐一硬脂酸酯； tyloxapol ;與彼等的混合物。此等濕潤劑若含有時其總量係構成組合物總重量的約0.25%到約15%，較佳者約0.4%到約10%，且更佳者，約0.5%到約5%。本發明組合物可包括調節釋放調配物。調節釋放調配物或調節釋放劑型指的是一製劑其活性藥物物質的釋放速率及/或位置不同於以相同途徑給用的傳統劑型（有關其評述，可參看 Shargel and Yu in Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics， Fourth Edition, Mehalik，Ed.，Appleton & Lange，Stamford, CT，1999, pp. 169-203)。調節釋放劑型包括延長釋放劑型，延緩釋放劑型和目標導向釋放劑型。延長釋放劑型包括經指稱為延長釋放 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

裝訂

1232865 A7 B7 五、發明説明（速率劑型，持續釋放劑型，持續作用劑型，延長作用劑型，長期作用劑型或滯緩釋放劑型等劑型。此等延長釋放劑型相對於相同藥物的立即釋放性傳統劑型可以有減少的投藥頻率。例如’延長釋放劑型可以使所調配的藥物一天用兩次，亦即，每12小時給用一次以構成延長釋放劑型，而傳統劑型則每天給用4次，亦即，每6小時一次，或每天給用3次，亦即’每8小時一次。延緩釋放劑型係於一次或多次釋放一部份藥物而非給藥後立即釋放，雖則其另一部份可能在給用後乂即釋放。腸衣錠即為一種通常所知的延緩釋放產品。目私導向釋放劑型係在預期的生理作用部位處或附近釋放藥物0 一種獲得藥物的延長作用之作法為選用一種藥物形式，其具有減低的溶解度使得在數小時期間藥物溶解係慢慢地發生者。如此’具有低水溶度的氣林肯黴素游離鹼即可提供一種氯林肯黴素形式，其相對於水可溶的氯林肯黴素鹽酸鹽經預期具有低溶解性及延長的藥物作用。氯林肯黴素游離驗的其他調配物可以用來產生延長釋放製劑。此種延長釋放製劑包括，但不限於，丸粒形式持續釋放製劑，其中係將預形成的核用藥物塗覆，其上再覆蓋一保護層以促成該藥物的持續或延長釋放；延長作用性錠劑，其中係在錠劑中摻入該藥物的緩慢溶解調配物；離子交換製劑，其中係用藥物和離子交換樹脂形成一不可吸收的複合物，藥物係在胃腸道中與離子交換而釋出該藥物；核錠製劑，其中該錠劑的核為一種緩慢藥物釋放成分且該錠劑的外面成分為該藥物

20 1232865 五、發明説明（的快速釋放調配物；膠形式基質錠劑，其中錠射的賦形劑會在水存在中膨脹而產生減緩藥物溶解的基質；微膠囊，1 中係使用一種可以導致藥物從錠劑逐漸釋放的材料塗覆藥物粒子；?是合物型基質錠劑’其中一聚合物基質提供緩慢且固定的藥物釋放；及渗透控制釋放製劑，其中藥物的釋制經由滲透聯結（osmotic ally)驅動的藥物釋放等所控制（有關其評論’可參看Shargel and Yu，上文，1999)。於某些具體實例中，本發明醫藥組合物包括一或多種醫藥可接受的釋放調節齋J，其可用為晶狀氯林肯㈣游離驗藥物物質的基質以產生緩慢且連續的藥物釋放。此等釋放调節劑包括膠形成物質例如甲基纖維素、黃蓍膠、母藻酸。其他釋放調節劑包括可以型成基質的聚合物型材料包括合成、半合成或天然聚合物包括但不限於乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、聚甲基丙稀酸酯、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、甲基丙晞酸銨共聚物、和甲基丙烯酸共聚物、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、聚甲基丙 f酸醋或彼等的混合物。其他釋放調節劑包括脂質例如烷頒、甘油一-、二-或三脂肪酸酯、游離脂肪酸、脂肪醇、固定油類、脂肪和蠟類、例如巴西棕櫚蠟和蜜蠟。雖然晶狀氯林肯黴素游離鹼潛在地可以提供製備具有延 23 :本紙張尺度it财目时鮮(CNS) Α4«(2ΐ〇7^^ I232865 五、發明説明（------— 乍用的氣蜊所用的基底，不過該游離鹼的立即釋放性調配物對於達到延長藥物作用而言係較不佳者。這是因為氯林T黴素游離鹼的立即釋放性調配物可能在胃中釋放出明顯量的藥物之故。胃中HC1的分泌會在有食物時導致約丨到2 的阳值而在禁食中達到約3到5的pH值。於低pH狀況下，可用到的氯相對離子預期會將立即釋放出的氯林肯黴素游離驗轉化成水，谷性鹽酸鹽。不過，此種狀況具有將溶解速率實質地增加到趨近其鹽酸鹽之結果且相對於用鹽酸鹽製備成的相同氯林肯黴素調配物預期不會有或有很少的延長藥物作用。因此之故，於某些具體實例中，宜於提供游離鹼的延遲釋放性調配物例如將製劑施以腸溶性塗覆或在組合物中摻加緩衝劑。可以用於本發明中的腸溶性塗覆聚合物包括纖維素乙酸酉旨苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、聚乙晞基乙酸酯苯二甲酸酯、务:甲基纖維素、共聚合甲基丙晞酸/甲基丙缔酸酯。（參看美國專利第6,224,911和4,857,337號有關腸溶性塗料和應用此等塗料的方法之說明）。於調配物中摻加緩衝劑也可以在需要延長藥物作用的具體實例中減低氯林肯黴素游離鹼變成鹽酸鹽的轉化。緩衝劑可為廣多種藥劑中的任何一種包括，但不限於，納、钟、鈣或鎂的碳酸鹽或碳酸氫鹽；鈣、鎂或鋁的氫氧化物；氧化鎂；鈉、钟、鈣或鑊的檸檬酸鹽、反丁晞二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、穀胺酸鹽、或天冬胺酸鹽等。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232865 A7 B7 五、發明説明（本發明組合物視情況更包括一或多種醫藥可接受的增塑劑。適當的增塑劑包括，個別地或組合地，癸二酸二丁酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、乙醯基化甘油一脂肪酸酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸丁酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、分餾椰子油（中鏈甘油二脂肪酸S旨）。本發明組合物視情況更包括一或多種醫藥可接受的潤滑劑（包括防黏附劑及/或助流劑）作為賦形劑。適當的·;閏滑劑包括，個別地或組合地，甘油基behapate (例如Compritol™ 888); 硬脂酸和其鹽，包括硬脂酸鎂、鈣和鈉；氫化植物油（例如 Sterotex™);膠體氧化矽；滑石；堪類；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；反丁埽二酸鈉；氣化鈉；DL_白胺酸；pEG (例如Carb〇wax™ 4000和Carbowax™ 6000) ·，油酸鈉·，月桂基硫酸鈉；和月桂基硫鉍鎂。此等潤滑劑若含有時合計構成組合物總重量的約〇1% 到約10%，較佳者約0.2%到約8%，且更佳者約〇.25%到約5%。硬月曰酸鎂:為較佳的潤滑劑，其係用以，例如，在鍵劑調配物壓製中減低設備與造粒混合物之間的摩擦。適备的防黏附劑包括滑石、玉米澱粉、DL_白胺酸、月桂基&酸鈉和金屬硬脂酸鹽。滑石為較佳的防黏附劑或助流劑用以，例如，減低調配物對設備表面的黏貼以及減低摻合物中的靜電。滑石若含有時係構成組合物總重量的約〇」％到，’勺10/。，更佳者約0.25°/。到約5%，且甚至更佳者約〇.5%到約2%。助流劑可用來促進固體調配物的粉體流重力。適當的助流劑包括膠體二氧化碎、殿粉、滑石、磷酸三約、粉末纖維素 _ 紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297^^5)---- 'π Γ τ 23 1232865 五、發明説明（和三聚碎酸鎂。膠體二氧切為特別較佳者。中已知t二例如耆色劑、調味劑和甜味劑，皆為醫藥技藝使用腸溶性塗料塗覆去^ win塗覆’例如包括，例如，緩衝劑。為不塗覆者。本發明組合物可更所2明固體劑型可用任何適當方法製備’不限於本文中劣 &方f包括⑻—將本發明晶狀氯林肯黴素游離驗 ^:、林月黴素藥物物質與一或多種賦形劑摻合形成摻轉）—㈣摻合物發朗膠分卿成鍵劑或膠囊劑之步驟。万、另種不la万法中，調節釋放劑型的製造包括⑷一將本發明晶狀氯林肯黴素游離驗或晶狀氯林肯徽素藥物物質與一或多種調節釋放劑與一或多種賦形劑摻合形成摻合物《步银，（b)選用的將該摻合物造粒之步驟，⑷選用的乾燥步驟’⑻選用的與一或多種賦形劑摻合之步驟及⑷將該摻合物製錠形成錠劑之步驟。於另一種7F範方法中，調節釋放劑型的製造包括⑻一將本發明晶狀氯林肯黴素游離驗或晶狀氯林肯黴素藥物物質與-或多種賦形劑掺合形成小球形式掺合物之步驟，⑻用一或多層包括釋放調節性物質塗覆該球體之步驟，⑻選用的孩經塗覆球體製錠或封膠分別形成錠劑或膠囊劑之步驟。於另一種示範方法中，口内作用性劑型的製造包括⑷一選用的使用-或多種賦形劑塗覆本發明晶狀氯林肯徵素游 26- 本紙張尺度適财® g|家料(CNS) A4規格(21GX297公爱） 1232865 A7

月礅素樂物物質粒子以遮蓋味安於此技者所知者，^— 木迢又步驟如 (b) —將该等粒子與適當職形亦丨例味劑和甜味劑摻合之步驟。 W相如调氯林肯型較佳者包括約10毫克到約3克，且最佳者約500毫克到約18克每日更劑本發明氯林肯黴素劑佳者約20毫克到約2克，量的氯林肯黴素。本^組合物包括-或多種可經口輸送的劑量單位 -劑量單位包括治療有效量的氯林肯黴素，該量較佳者為、·勺5¾克到約1000愛克，例如，約2〇到約6⑻毫克。“劑量單位， 3万、本*文中思指一份醫藥組合物，其含有一量的治療性預防性藥劑，於本發明情況中為氯林肯黴素，且其適合於單口給用以提供治療效用。於單次給用中的一份單位劑量，或少數目（多達約4)的劑量單位典型地係提供足量的藥劑以導輯欲效用者。此種劑量的給用可以視需要重複，典型者為每日多達約4次的投藥頻率。延長釋放性調配物可能以每日不超過2次或以每日一次的投藥頻率給用。要瞭解者，對於-患者的氣林肯黴素、冶療有效量係決定於，與其他-起者，患者的體重。本文中可以給用㈣劑或其組合物的“患者，，包括任一性別與任何年齡的人類患者，且也包括任何非人類動物，特別是溫血動物，更特別者家畜或陪伴動物，例如貓、狗或馬。當患者為例如，兒童或小動物 (如狗）之時，在約10毫克到約1000毫克較佳範圍内的相當低氯林肯黴素劑量可能可以提供與治療效用一致的血液中濃 _ -27-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 25 1232865 五、發明説明（ η:為成人或大動物(如馬)之時，要達到此種血清氣林肯μ素液度可能需要含有相量單位。 ,w野較大f的虱林肯黴素之劑本發明組合物的典型劑量單位含有約1〇、約2〇、約25、約 37,5、約 5〇、約 75、約100、約 125、約 15〇、約_ 、，勺300、力350、約400、約500、約_、約·、約_、約9⑽和 =_毫克氯林肯黴素。對於_成年人，於本發明組合物中母早位劑量的氯林肯黴素治療有效量典型者為約腦毫克到約1000¾克。用於成人的較佳劑量為2〇〇-7〇〇毫克，且更佳者 = 300或約_毫克。可以選擇含有特別量氯林肯黴素的劑里單位以谷納達到合意的每日劑量所用的任何給藥頻率。每日劑里和給藥頻率，與因此的恰當劑量單位之選擇，決定於多項因素，包括患者的年齡，體重，性別和醫學狀況，以及該狀況或失調症的本質與嚴重性，因此可能廣範圍地變異。 ‘‘口服給藥”一詞於本文中包括治療藥劑或其組合物給一患者的任何輸送形式，其中該藥劑或組合物係經放置在該患者的口中’不論該藥劑或組合物係否立即被呑下。因此“口服給藥”包括經頰和經舌下以及經食道給藥。藥劑吸收可發生於胃腸道的任何部份或多部份包括口、食道、胃、十二指腸、迴腸和結腸。“可經口輸送，，一詞於本文中意指適合經口給藥。渔jk方法本發明更有關一種治療適合用氯林肯黴素治療的細菌感 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1232865 A7 广—___ _ B7 五、發明説明（％ ) 染之方法，其包括將本發明組合物給有其需要的患者經口服用。預防或治癒該感染的投藥法較佳者係對應於給成人及延長釋放性調配物每6小時150到450亳克，每12小時300到 900¾克或每24小時600到1800毫克。兒科患者典型地為8到2〇毫克/公斤/天，分成3到4等份劑量。該投藥法可根據多種因素丁以碉整。此等因素包括劑型、患者的年齡、體重、性別、食物和醫學狀況及失調症的本質和嚴重性。因此，實際採用的投藥法可能有廣泛的變異且因而偏離上述較佳投藥法。要與氯林肯黴素組合給用的化合物可與氯林肯黴素分開調配或與氯林肯黴素共同調配在本發明組合物中。的工意應用性本發明組合物可以用來治療和預防廣範圍的細菌感染。此等組合物可以用來治療易感性厭氣型細菌、鏈球菌、肺炎球菌、和葡萄球菌所引起的感染，例如嚴重的呼吸道感染例如積膿症，厭氣性肺炎和肺膿腫；嚴重皮膚和軟組織感染；敗血病；腹内感染例如腹膜炎和腹内膿腫（典型地由於厭氣性生物駐留在正常胃腸道内所引起）；雌性骨盆和生殖器道感染例如子宮内膜炎、非淋球性輸卵管_卵巢膿腫、骨盆蜂窠織炎及手術後陰道穹隆感染。除用於人類治療之外，本發明組合物可用於陪伴動物、異國動物、農場動物等，特別是哺乳動物的獸醫治療。下面諸實施例係提出作為闡述目的而不要解釋為用來限制本發明範圍。該等實施例可促成對本發明的更佳瞭解及對其優點的更佳認知。 ____ -29- 衣紙设尺収巾®國家標準(CNS)八4規格(21GX 297公釐)—' 1232865 A7 B7 五、發明説明（27 ) 實施例1 此實施例闡明一種經由將NaOH添加到氯林肯黴素鹽酸鹽溶液以製備晶狀氯林肯黴素游離鹼形式I的方法。經由實驗室操作（45克規模）產生晶狀氯林肯黴素游離驗形式I。經由將57.12克氯林肯黴素鹽酸鹽溶解在500毫升燒杯内的 175毫升去離子水中以製備氯林肯黴素鹽酸鹽溶液，約130毫升之1.0 N NaOH緩慢地加入溶液中。該溶液變得混濁且在燒杯底部形成大的白色黏滞球狀塊。將前一步驟所得燒杯中的溶液混合物搖動及聲波處理並用手工將該球狀塊解開。於解開之後，該等球狀塊變成小的白色固體片並在溶液内沉澱下來。然後將該混合物搖動10分鐘且用聲波處理約30 分鐘。其後，在磁攪摔盤上以中等速度攪拌該溶液混合物整夜。於攪拌整夜之後，混合物中的白色沉澱固體成為均勻的小方塊狀。在偏光顯微鏡之下測定出該固體為晶狀。將該混合物以3000 RPM離心10分鐘並移除液體部份。將遺留在燒杯中的固體經由添加50毫升去離子水和10毫升 0.5 N NaOH予以洗滌；於搖動且用聲波處理之後將該混合物以3000 RPM離心10分鐘。移除液體部份，並於燒杯中添加50毫升去離子水。然後將該混合物搖動，聲波處理及離心。使用真空過濾設施過濾離心過的物質，離心混合物的固體部份留在濾器上而將液體部份丟棄。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（28 ) 洗滌濾器上的白色固體5次，每次使用50毫升去離子水。每一洗滌步驟包括搖動、用玻璃棒攪動。將所有液體都丟棄之後，從濾器取下白色固體。將所得白色晶狀物質置於溫和氮氣流下乾燥。乾燥後的產率為44.08克晶狀氯林肯黴素游離鹼，其按下述鑑別為形式I。其結晶度係以粉末X-射線繞射予以驗證。實施例2 本實施例闡明晶狀氯林肯黴素游離鹼形式I的粉末X-射線繞射分析。使用粉末X-射線繞射（PXRD)分析來測定實施例1和後面的實施例中製得的氯林肯黴素之相對結晶度。PXRD數據係使用 Scintag Advanced Diffraction System在 Scintag’s DMS/NT軟體的操作下收集。此系統使用peltier冷卻固態偵檢器和保持在45 kV 與40 mA下以產生在1.5406 A的CuKaj^射之銅X-射線源。使用分別為2和4毫米的管式發散缝和防散射縫來控制光束孔，同時將防散射縫和接收縫分別設定在0.5和0.3毫米。使用0.03°/ 點的掃描階和一秒/點的積分時間收集從2°到40Q 2 0角的數據。樣品係使用Scintag圓形上部裝載式不銹鋼樣品杯製備的，且裝配有12毫米直徑的鋁製插入具以容納小體積樣品。晶狀有機化合物通常包括一大數目的原子，彼等原子在立體空間中排列成規則的陣列。粉末X-射線繞射（PXRD)經認為測定固體材料所具結晶度的最敏感方法之一。於用X-射線激發時，晶體會於一特異性角度產生明確的最大值以反映 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（29 ) 出晶格的平面間間距，如布拉格定律（Bragg’s law)所預測者。因此，晶狀物質的PXRD圖樣具有特性地尖銳，獨特的尖峰。相反地，非晶態或非晶狀固體典型地產生無特徵PXRD圖樣，其中帶有寬胖、瀰漫性暈；係因為此等固體缺乏重複性晶格所具長程序（long range order)之故。為了比較目的，經由將形式I晶狀氯林肯黴素游離鹼溶解在甲醇中並蒸發乾以產生玻璃狀非晶態物質而製備成非晶態物質樣品。非晶態與晶狀氯林肯黴素游離鹼之間的結晶度差值可由 PXRD分析如圖1-2中所示清楚地顯示出。圖2中寬胖瀰漫性暈沒有特性的尖辛顯示出非晶態氯林肯黴素游離驗的非晶態物質。此樣品中的氯林肯黴素為實質地相純性非晶態氯林肯黴素。如圖1中所示者，多條強且尖銳的繞射峰之外觀顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼的優良結晶性，其經鑑定為形式I晶狀氯林肯徽素游離驗。晶狀樣品中沒有含有任何非晶態物質之跡象，若含有任何者時，也只是微量成分而已。實施例3 此實施例闡明晶狀氯林肯黴素游離鹼形式I的水氣吸著重量分析（DMSG)。我們使用DMSG來研究氯林肯黴素游離鹼的濕氣吸著和解吸。濕氣吸著為固體物質的重要特性，因為任何藥物分子在不同的固體相内可能具有不同的濕氣吸著型態之故。所以在此研究中以DMSG測量補充PXRD分析。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（30 ) 為了瞭解氯林肯黴素游離鹼的濕氣攝取，乃使用等溫控制大氣微量天平（CAM)研究其在不同溼度下的穩定性。於天平中使用約10毫克的樣品，樣品係依收到時的形式運作。溼度係在開始分析當‘日在周圍狀況下設定。除非另外指明，否則正常DMSG分析都包括三段掃描：周圍溼度到90% RH，90% RH到0% RH，0% RH到90% RH。掃描速率為3% RH/步。每兩分鐘測量質量且在0.001毫克内有一包括5點的平衡窗。當樣品的質量穩定到0.001毫克之内時即將RH改變成下一值（+/- 3% RH)。使用Visual Basic程式dmsgscn2.exe來控制數據收集並將資訊輸出到Excel空白表格程序。圖3為晶狀氯林肯黴素游離鹼形式I物質的等溫(25°C) DMSG 研究所得DMSG結果。於運作起始時，形式I物質包括約4%水，此值符合一水合物結構。於第一次掃描中，其從周圍狀況到70% RH都保持該濕氣含量（水含量），而於70% RH到90% RH ，其吸著約2%的濕氣。由於濕物質的PXRD產生與起始形式I 物質相同的圖樣，因此所吸著的濕氣可能是在表面上，而不包括在晶格之内。第二次掃描顯示出在檢驗所用的乾燥條件下（25°C，90 -〉6% RH)隨著溼度從90% RH降低到6% RH該物質發生緩慢的濕氣釋放。於6% RH之下，該物質喪失其水合物水含量且變成非晶態物質，如PXRD所驗證出者。第三次掃描指出非晶態氯林肯黴素游離鹼從〇% RH到80% RH都保持其非晶狀本質；高於80% RH時該物質變成晶狀氯林肯黴素游離驗0 從3-掃描DMSG結果，顯然地該晶狀氯林肯黴素游離鹼形 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） > 1232865 A7 B7 五、發明説明（31 ) 式I在中等溼度條件下（10% - 90% RH)係穩定者；不過，在極低相對溼度範圍（低於6% RH)下，其可能失去水合水且轉化成非晶態或非晶狀CFB。實施例4 此實施例闡明使用差式掃描熱量分析（DSC)示性出晶狀氯林肯黴素游離驗形式I的熱行為。 DSC研究係使用附有 Thermal Analyst 5000控制器的 TA Instruments model 2920 模組（ΤΑ Instruments，Wilmington DE)實施的。使用 ΤΑ Instruments Thermal Solutions for NT and Universal Analysis for NT軟體收集和分析數據。將約1-毫克的樣品正確地稱取到一有蓋的鋁盤内，該鋁盤有經過皺曲以確保良好的熱接觸。除非另有指明，否則樣品都是在從周溫到約300°C之間以10°C/分鐘的線型跳升速率予以加熱。DSC樣品室係以50:!;5立方公分/分鐘的乾燥氮氣予以沖滌(AGA Model FM 1050浮球計/控制器）。用純銦的融合焓測定DSC樣品室常數並按照銦的熔點以單點校正法實施溫度校準。圖4顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式I物質的溫度曲線，展現出在69.rC(尖峰溫度）有一強熔化吸熱峰，其熔化熱為 50.7焦耳/克（J/g)。沒有其他明顯的轉變。66.9°C起始溫度與69.1 °0及熱尖峰溫度之間的接近性可推測該物質主要為晶狀者。以此技術沒有偵檢出樣品内含有非晶態氯林肯黴素。實施例5 此實施例闡明一種經由將氯林肯黴素鹽酸鹽溶液添加到 NaOH水溶液和乙醇中以製備晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II的 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

線 1232865 A7 B7 五、發明説明（32 ) 方法。經由下述領試工廠運轉（10公斤規模）產生晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II。經由將10公斤的氯林肯黴素HC1溶解在30公斤水（3 : 1比例）製備氯林肯黴素鹽酸鹽溶液。此係用為在接收器内製備成的基質溶液。於結晶器内，將36.8公斤水，1.83公斤50%氫氧化鈉水溶液 (10%超量）和6公斤無水乙醇（最後漿液體積的10%)組合在一起。使用Masterflex泵頭和管件，從接收器將氯林肯黴素HC1基質溶液輸送到結晶器内的溶液中同時將結晶器鍋溫保持在 20°到24°C並加以非常高的攪拌以幫助防止結塊黏聚。經由恰當的泵設定根據下述時間表而得到基質輸送時程 :(a)第一小時中，添加約750克（2%)以形成種晶；（b)於第二小時中，添加約3.8公斤（10%)以形成豐盛的晶種基及（c)最後一小時中，添加剩餘的基質（約30.4公斤，或88%)。將所得漿液置於20°到24 °C下攪拌一小時後予以過濾。於相同溫度範圍下使用50到100公斤的水洗清濾餅直到濾液的 pH小於9為止。然後將游離液體吹掉並使用apovac以水作為封液（seal fluid)採用濕化乾燥法將濾餅乾燥。經由使用40 °C氮氣和20°冷凝器設定點保持溼度。將該物質乾燥到恆重。於此等條件之下，最後的L.O.D.為約4.5%，其為一水合物物質所預期者。於乾燥之後，用U型整粒濕式造粒機（comil)處理該物質並包裝。以粉末X-射線繞射驗證其結晶度與晶體形式。 -35- 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（33 ) 實施例6 本實施例闡明晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II的粉末X-射線繞射分析。圖5顯示出按實施例5製得之形式II晶狀氯林肯黴素游離鹼的X-射線繞射圖樣。該晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II產生強晶狀繞射信號。圖5中多條強且尖銳的繞射峰之出現顯示出該形式II物質的良好結晶性。沒有證據顯示出樣品中含有任何非晶態物質使得若含有時也不超過微量成分。實施例7 此實施例闡明晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II的濕氣吸著重量分析(DMSG)。晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II的DMSG分析係使用等溫控制大氣微量天平研究晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II的濕氣攝取與在不同溼度下的穩定性。於天平中使用約10毫克的樣品，樣品係依收到時的形式運作。溼度係在開始分析當日在周圍狀況下設定。晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II的DMSG分析包括四段掃描：周圍溼度到0% RH，0% RH到90% RH，90% RH到 0% RH，0% RH到90% RH。DMSG分析的掃描速率為3% RH/步。每兩分鐘測量質量且在0.001毫克内有一包括5點的平衡窗。當樣品的質量穩定到0.001毫克之内時即將RH改變成下一值 (+/- 3% RH) 〇圖6顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II物質的DMSG結果。於運作起始時，形式II物質包括約2%水，此值符合半水合 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1232865 A7 ____ B7 五、發明説明（34 ) 物結構。於第一次掃描中，其從周圍溼度降低到10% RH狀況都保持該濕氣含量，低於10% RH時，其快速地失去所有濕氣含量且變成非晶態。第二次掃描顯示出從0% RH上升到80% RH中該非晶態氯林肯黴素游離鹼都保持其非晶態本質；在 80% RH下，該物質已吸收約2%的水份且隨著其到達90% RH即慢慢地變成晶狀氣林肯黴素游離鹼。該吸著含量推測其晶格只容許約2%水分來填充半水合物結構空間。第三次掃描指出隨著溼度從90% RH降低到10% RH該物質都保持該水分含量；隨著RH降低到6%RH之下，該物質喪失其所有水含量且再度變成非晶態物質。第四次掃描，從0%上升到60% RH，重現與第二次掃描相似的吸著型態，顯示出非晶態氯林肯黴素游離鹼從0%RH到60%RH都保持其非晶狀本質。從4-掃描DMSG-F2結果明顯可知晶狀氯林肯黴素游離驗形式II在中等溼度條件下（10% - 80% RH)保持著約2%的水含量；不過在極低相對溼度範圍（低於6% RH)下其可能失去水合物水並轉變為非晶態或非晶狀CFB。實施例8 此實施例闡明使用差式掃描熱量分析（DSC)示性出晶狀氯林肯黴素游離驗形式II的熱行為。差式掃描熱量分析係按實施例4所述實施。圖7顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II物質的代表性溫度曲線。該圖揭露出具有在62.7°C外推起始點和在75.1°C的尖峰溫度之強寬熔化吸熱峰，熔化熱為65.0焦耳/克。沒有其他明顯的轉變。隨著溫度趨近完全溶化溫度，在寬吸熱峰的起始點（62.7。〇 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 B7

與尖峰溫度（75.1°C)之間會發生異常大的分隔。形式π物質經用10 %乙醇作為共溶劑予以處理並檢定殘餘溶劑後得到該代表性形式II樣品具有1.03%乙醇。因此之故，該寬吸熱學可能疋在趨近冗全溶化溫度時因為水和乙醇從物質中釋放出所致。以此種技術不能偵檢出物質中是否含有非晶態氯林肯黴素。實施例9 形式I和II的粉末X·射線繞射圖樣經發現十分相似，如圖名中所示者。不過，在仔細檢查之下可揭露出兩形式之間的不同，特別是在18-24 2 <9角的光譜範圍之内，如圖中所示者。可以看出在形式I光If中的尖峰19.47、20.12和22.85在形式π光譜中不是不存在就是具有低強度。於DSC研究中，形式I和II顯示在比等的特有尖峰溫度之間有差異·形式I係在69 C ’而形式π係在75°C。於DMSG研究中，濕氣吸著與殘餘溶劑檢驗揭露出形式！含有約4%的水，符合該物質為一水合物之事實，而形式η雖各有較少的水卻有小乙醇含量（1·(Μ·4%)。晶狀氯林肯黴素游離鹼形式I與II之間的細微差異可以推論為晶格中的小乙醇含量且引起微小的因而其PXRD特點之變化。進一步的研究顯示在水性介質中研粉，或施以壓制溼度狀況時形式^會轉變為形式I。 9 這些數據一起指出形式I和II具有相同的多形體形式，但因為形式II物質中含有少量乙醇而導致差異。所以，形式π物質 -38- 本紙ϋ度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1232865 A7 B7 五、發明説明（36 ) 被認為是溶劑合物或假多形體形式。實施例10 此實施例顯示出經由將氯林肯黴素鹽酸鹽溶液添加到 NaOH和乙醇的水溶液以製備晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III 之方法。按照下述以實驗室運作（40克規模）產生晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III樣品。經由將40克氯林肯黴素HC1溶解在120毫升水(3 : 1)中製備氯林肯黴素鹽酸鹽溶液。於結晶器内，將34.8毫升10%氫氧化鈉水溶液（10%超量）， 144毫升沒有共溶劑的水和1.99克按上面實施例5製成的種晶體（5%種晶率）組合在一起。經由注射筒泵和管件使用下面的給料時間表將該氯林肯黴素HC1基質溶液輸送到結晶器内：⑻4.4毫升/時直到已加入 30毫升（20%)為止且於其後（b)輸送8.8毫升/時。兩次給料階段的總合併給料時間為約20小時。於整個過程中將鍋溫保持在室溫（21°到23.5°C)。在500毫升3NRB燒瓶中以300 rpm中等高速攪拌。於對結晶器的添加完全之後，在室溫下攪拌該混合物1小時45分鐘並過濾。然後將濾出的物質使用全室真空抽濾周圍空氣經過濾餅予以乾燥整夜，此類似於濕化乾燥。以粉末X-射線繞射驗證所得晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III 樣品的結晶性。 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1232865 A7 B7 五、發明説明（37 ) 實施例11 本實施例闡明晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III的粉末X-射線繞射分析。圖9顯示出按實施例9製得之晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III 的粉末X-射線繞射圖樣。如圖中所看出者，該形式III產生強晶狀繞射信號。圖9中多條強且尖銳的繞射峰之出現顯示出該晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III的良好結晶性。沒有證據顯示出樣品中含有任何非晶態物質使得若含有時也不超過微量成分。以其獨特的粉末X-射線繞射圖樣^可以將形式III物質與其他晶狀氯林肯黴素游離鹼固體形式，形式I或II輕易地區別。實施例12 此實施例闡明晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III的濕氣吸著重量分析（DMSG)。晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III的DMSG分析係使用等溫控制大氣微量天平研究晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III的濕氣攝取與在不同溼度下的穩定性。於該微量天平中使用約10毫克的樣品。溼度係在開始分析當日在周圍狀況下設定。晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III的DMSG分析包括四段掃描：周圍溼度到 0% RH，0% RH到 90% RH，90% RH到 0% RH，0% RH到 90% RH。DMSG分析的掃描速率為3% RH/步。每兩分鐘測量質量且在0.001毫克内有一包括5點的平衡窗。當樣品的質量穩定到0.001毫克之内時即將RH改變成下一值(+/- 3% RH)。圖10顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III物質的DMSG結 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（38 ) 果。於運作起始時，形式III物質包括約4.5%水，此值與該物質為一水合物結構一致。於第一次掃描中，其從周圍溼度降低到6% RH時會失去約1.5%的水分含量，於6% RH降到0% RH 中，其快速地失去所有濕氣含量且變成非晶態。第二次掃描顯示出從0% RH上升到80% RH中該非晶態氯林肯黴素游離鹼都保持其非晶態本質；在80% RH下，該物質已吸收約6%的水份且慢慢地變成晶狀氯林肯黴素游離鹼。該吸著含量推測其晶體在90% RH以吸著約6%水分。第三次掃描指出隨著溼度從90% RH降低到6% RH該物質都保持該水分含量；隨著RH降低到6% RH之下，該物質喪失其所有水含量且再度變成非晶態物質。第四次掃描，從0%上升到90% RH，重現與第二次掃描相似的吸著型態，顯示出非晶態氯林肯黴素游離鹼從0% RH到80% RH都持其非晶狀本質，然後隨著溼度趨近90% RH，慢慢地變成晶狀氯林肯黴素游離驗。從4-掃描DMSG-F3結果明顯可知晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III在中等溼度條件下（10% - 80%RH)保持著約4.5% (+/- 1%)的水含量；不過在極低相對溼度範圍（低於6% RH)下，晶狀氯林肯黴素游離驗形式III可能失去其所有水含量並轉變為非晶態或非晶狀氯林肯黴素游離鹼。實施例13 此實施例闡明使用差式掃描熱量分析（DSC)示性出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III的熱行為。差式掃描熱量分析係按實施例4所述實施。圖11顯示出晶狀氯林肯黴素游離鹼形式III物質的代表性溫度曲線。該圖揭 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232865 A7 B7

五、發明説明露出具有在64.4°C外推起始溫度和在694t的尖峰溫度之強熔化吸熱曲線，熔化熱為67J焦耳/克。沒有其他明顯的轉變。在吸熱曲線的起始點（64.4t)與尖峰溫度（69.4t：)之間的中等分隔推測於完全熔化之前該物質可能比形式〗較慢釋放出水分。以此種技術不能偵|出該物質中是否含有非晶態氯林肯黴素。言施例14 圖12所π形式I與in的射線繞射圖樣之比較搗露出該光譜有實質地不同處。例如，形式！晶狀物質顯示出在約93、 11.7、14·1、19·0、20.4、21.0、22.3、24.4、25.8和 27.1等 2Θ 角的尖峰在形式III光譜巾不是不存在就是具有低強度，而形式m晶狀物負顯示出在約14·4、17.4、19.4、20.0和23.4等2 0角的尖唪在形式I光譜中不是不存在就是具有低強度。因此，可以推斷形式I和III為晶狀氯林肯黴素游離鹼的不同多形體形式。實施例15 此實施例闡明非晶態物質，晶狀形式物質和50%非晶態和晶狀形式I的混合物等形式的氯林肯黴素游離鹼所具不同粉末X-射線繞射圖樣。按實施例1得到非晶態和晶狀形式I氯林肯黴素游離鹼。此等物質都視為相純者，亦即約100%非晶態或約100%形式I晶狀物貝。經由將兩者以相等比例組合得到含有5〇〇/。形式I晶狀物％的物質而形成一混合物。然後對100%非晶態、丨00%形式I晶狀和50%混合物諸樣品分別取得粉末χ-射線繞射圖樣。此二光譖都顯示於圖13中，標繪在相同的強度標度上。如圖 -42- , >紙張尺度適用中國國家標準' r> 〇 1232865 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 中所示者，50%混合物得到與對形式I所得者類似的譜峰但具有較低的強度。實施例16 此實施例闡明甲醇共溶劑在氯林肯黴素游離鹼的結晶中之使用。於此做法中係經由將氯林肯黴素鹽酸鹽溶液慢慢地注輸添加到含有NaOH和作為共溶劑的甲醇之鹼/共溶劑溶液中而結晶氯林肯黴素游離驗。經由將8.7毫升10% NaOH水溶液，15毫升甲醇和21毫升水於一 250毫升容器内組合且以400 rpm攪拌且維持在21°-23°C而製備共溶劑為20%甲醇之鹼/共溶劑水溶液。經由將10.04克溶解在30毫升水而製備氯林肯黴素鹽酸鹽溶液。然後將該氯林肯黴素鹽酸鹽溶液裝載在一注射筒泵内並於91分鐘期間注輸到該NaOH/甲醇溶液内。於約30分鐘時，開始形成一混濁液相伴隨著迅速融會與沉著之某種油狀物。於33分鐘時，該油突然於輕微吸熱下結晶。該混合物變成細微白色粒子和小白色結塊的懸浮液。於注輸結束之後，將混合物再攪拌82分鐘，然後減壓過濾於一布氏漏斗之内且用50毫升水洗滌。濕重為9.832克，濾餅深度為約12毫米且體積為約17毫升。然後將該物質置於40°C 烘箱内乾燥約60小時。產量為8.13克或91.6%理論產率。實施例17 此實施例闡明Na0Ac.3H20取代醇共溶劑在氯林肯黴素游離驗的結晶中之使用。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 ______ B7 五、發明説明（41 ) 經由將34.8毫升10% NaOH水溶液，7.07克NaOAc.3H2〇和144毫升水組合製備一溶液。將該溶液以4〇〇 φπ1攪拌且維持在22±2 °C °經由將40克溶解在12〇毫升水而製備氣林肯黴素鹽酸鹽溶液。然後將該氯林肯黴素鹽酸鹽溶液以下列注輸時程添加到該驗水溶液内·· 3.3毫升/時3.0小時，11.2毫升/時1.15小時與 0.68毫升/分0.25小時。將沉澱物減壓過濾於一布氏漏斗之内，用5〇毫升水洗滌4 次並於周圍空氣中乾燥。產量為3〇 98克。實施例18 此貫施例闡明碳酸氫鈉取代NaOH在從鹽酸鹽結晶氯林肯黴素游離驗中之使用。經由將1.93克NaHC〇3，7.5毫升無水乙醇和37.2毫升水組合製備一鹼/共溶劑水溶液。將該溶液以4〇〇 φπ1攪拌且維持在22± 2°C。經由將10.04克溶解在30毫升水而製備氯林肯黴素鹽酸鹽溶液並以下列注輸時程添加到該乙醇/NaHCOs溶液内：〇 71毫升/時65分鐘，3.5毫升/時約35分鐘與0.48毫升/時約4〇分鐘，至此所有溶液都已注輸完。於1小時後細微固體開始出現且在i 小時30分鐘之後形成細微固體的稀漿液。將沉澱物減壓過濾於一布氏漏斗之内，用50毫升水洗滌，將減壓再維持6分鐘。將該沉澱物置於4(TC真空烘箱内乾燥。產量為7 〇17克咬 79.16%理論產率。經由添加另一份1.58克NaHCCb並在真空下攪拌形成第二批產物。將該沉澱物過濾，洗滌和在真空烘箱内乾燥而得 1.2127克的加添產童或13.68%理論產率。添加另一份87毫升 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1232865 A7 B7 五、發明説明（42 ) 10% NaOH第三批0.1177克或1.33%理論產率之產物。本文中所引述的所有參考文獻都以引用方式併於本文。於本文中對參考文獻的討論都只打算摘述彼等的作者所做的主張且不允許對先前技藝的任何引述有關聯到可專利性。申請人保留對所引用的參考文獻的正確性和恰當性提出異議之權利。實施例19 此實施例闡明一種經由將氯林肯黴素鹽酸鹽溶液添加到 NaOH水溶液和乙醇中以製備晶狀氯林肯黴素游離鹼形式I的方法。經由下述領試工廠運轉（10公斤規模）產生晶狀氯林肯黴素游離鹼形式II。經由將10公斤的氯林肯黴素HC1溶解在30公斤水（3 : 1比例）製備氯林肯黴素鹽酸鹽溶液。此係用為在接收器内製備成的基質溶液。於結晶器内，將36.8公斤水，1.83公斤50%氫氧化鈉水溶液 (10%超量）和6公斤無水乙醇(最後漿液體積的10%)組合在一起。使用Masterflex栗頭和管件，從接收器將氯林肯黴素HC1基質溶液輸送到結晶器内的溶液中同時將結晶器鍋溫保持在 20。到24°C並加以非常高的攪拌以幫助防止結塊黏聚。經由恰當的泵設定根據下述時間表而得到基質輸送時程 :⑻第一小時中，添加約750克（2%)以形成種晶；（b)於下面二小時中，添加約3.8公斤（10%)以形成豐盛的晶種基及（c)最後1.5小時中，添加剩餘的基質（約30.4公斤，或88%)。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232865 A7 B7 五、發明説明（43 ) 將所得漿液置於20。到24°C下攪拌一小時後予以過濾。於相同溫度範圍下使用50到100公斤的水洗清濾餅直到濾液的pH 小於9為止。然後將游離保持與5份依序各為15公斤的水接觸並使用apovac以水作為封液採用濕化乾燥法將濾餅乾燥。經由使用40°C氮氣和20°冷凝器設定點保持溼度。將該物質乾燥到恆重。於此等條件之下，最後的L.O.D.為約4.5%，其為一水合物物質所預期者。於乾燥之後，用U型整粒濕式造粒機（comil)處理該物質並包裝。以粉末X-射線繞射驗證其結晶度與晶體形式。 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims

h專利範圍替換本(93年12月）c8 中請專利範1 種實質晶狀氯林肯黴素（clindamycin)游離鹼，其具至少 —種選自下列之形式： (a) 形式I，其特徵在於以差示掃描熱量分析鑑定時，展現出具有約6 6 · 9 °C的外推起始溫度及約6 9 · 1。(：的尖 ♦溫度之吸熱曲線， (b) 形式11，其特徵在於以差示掃描熱量分析鐘定時，展現出具有約62.7°C的外推起始溫度及約75 rc的尖峰溫度之吸熱曲線，及 (幻形式III，其特徵在於以差示掃描熱量分析鑑定時，展現出具有約6 4 · 4 °C的外推起始溫度及約6 9 · 4 °C的尖峰溫度之吸熱曲線。 2. 如申請專利範圍第1項之實質晶狀氯林肯黴素游離鹼，其特徵在於使用偏光顯微鏡檢驗時的明亮雙折射或使用粉末χ_射線繞射分析時的尖銳譜學。 3. 如申請專利範圍第i項之實質晶狀氯林肯黴素游離鹼，其係含至少9 5 % (w / w)的形式I。如申印專利範.圍弟3項之貫質晶狀氯林肯黴素游離驗，其特徵在於具有實質如下所示的χ_射線粉末繞射圖樣本紙張尺度適财關家標準(CNS) A4規格(21GX297公董) ·— _____ Ϊ232865

如申請專利範圍第3項之實質晶狀氯林肯黴素游離鹼，其特徵在於以差示掃描熱量分析鑑定時，展現出約51焦耳/ 克的相關熱量。如中凊專利第1項之實質晶狀氯林肯黴素游離驗，其係含至少9 5 % (w / w)的形式π。如申請專利範圍第6項之實質晶狀奢吐、男貝曰狀虱林肯黴素游離鹼，其特徵在於具有實質如下所示的X·射％松末繞射圖樣 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X^297公釐)'*-----------'

2Θ 角（。 ’如申請專利範圍第6項之實質晶狀氯林肯黴素游離鹼，其特敛在於以差不掃描熱量分析鑑定時，展現出約65 〇焦耳/克的相關熱量。 9.:申請專利範圍第丨項之實質晶狀氯林肯黴素游離驗，其係含至少95%(w/w)的形式m。 10·如申請專利範圍第9項之實質晶、^ ^ ^ ^ ^ ^ _ 礼体肯Μ素游離鹼，其特敛在於具有貫質如下所示的χ-射粉末繞射圖樣 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 χ 297公）

2 0 .角（0 ) 請專利範圍第9項之實質晶狀氯林肯徽素游離驗，其争敘在於以差示掃描熱量分析鑑定時，展現出約级饿耳/克的相關熱量。 12·=種料治療或預防細菌感染之醫藥组合*，其包括在 '醫藥可接受調配物中至少約1% (w/w)的如申請專利範圍第1到11 f中任-項之實質晶狀氯林肯黴素游離驗。汀如申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其為延長釋放劑量形式。 14. 如申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其係用以治療一患者的細菌感染。 15. 一種製備如中請專利第！項之晶狀氯林肯徵素游離鹼的方法，其包括下列諸步驟·· ⑻提供含有氯林肯黴素鹽的水溶液； A B c D 1232865 、申請專利範圍 (b)於該溶液中添加鹼以形成包括非晶態游離鹼的沉澱物；及 (C)經由將溶液中的沉澱物攪動、聲波處理或同時揽動與聲波處理從該沉澱物結晶出晶狀氯林肯黴素游離驗。 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中在該步驟⑷中所提供的氯林肯黴素鹽為氯林肯黴素鹽酸鹽。 17·如申清專利範圍第15項之方法，其中在該步驟⑼中所添加的鹼係選自由NaOH和NaHC〇3所組成之群。少 18. 如申請專利範圍第15到π項中任一項之方法，其中至 95%(w/w)的晶狀氯林肯黴素游離鹼為形式Iq 少 19. 如申請專利範圍第15到17項中任一項之方法，其中至 95%(w/w)的晶狀氯林肯黴素游離鹼為形式π。土少 20. 如申請專利範圍第15到17項中任一項之方法，其中至約10 % (w/w)之晶狀氯林肯黴素游離鹼為形式m。離 21. -種製備如申請專利範圍第η之晶狀氯林肯黴素游驗的方法，其包括下列諸步驟·· (9) &供έ有水泛性有機物質和一驗的水性驗溶液； (b) 知氯林肯挺素鹽水溶液添加到該鹼水溶液中；及 (c) 使琢落液中形成晶狀氯林肯黴素游離鹼的晶體。泣如申請專利範園第21項之方法，其中該水溶性有^物包括一醇。 23·如申請專利範園第砂頁之方法，其中該醇為〒醇或乙醇。 -5- 本紙張尺度相中國國家襟準(CNS) a视格(⑽χ挪公酱） 1232865 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 24.:申請專利範圍第21至23項中任—項之线，其中在該中所添加的氯林肯黴素鹽為氯林肯黴素鹽酸鹽。 •如申請專利範圍第21至23項中任-項之方法，其中該驗水溶液包括NaOH或NaHC03。 26·如申請專利範圍第21項之方法，其進—步包括分離該晶狀游離鹼之步驟。 27.如申請專利範目第26項之方法，其中至少實質上全部分離出的该晶狀氯林肯黴素游離驗為形式〗。 28·如=專利範圍第27項之方法，其中該分離出的晶狀氯林月後素游離鹼之特徵係在於具有實質上如下所示的χ_ 射線粉末繞射圖樣

2 Θ 角（° ) 。 29.如申請專利範圍第27項之方法，其中該分離出的晶狀氯林肯慠素游離鹼之特徵在於以差示掃描熱量分析鑑定時 -6 - t紙張尺度適用中國國家標準斤⑸Μ規格Ui〇χ撕公-—--—— 1232865 Α8 Β8 C8 ______D8 六、申請專利範圍，展現出約50.7焦耳/克的相關熱量。 30·如申請專利範圍第26項之方法，其中實質上全部分離出的該晶狀氯林肯黴素游離鹼為形式Π。 31.如申請專利範圍第30項之方法，其中該分離出的晶狀氯林肯黴素游離鹼之特徵在於具有實質如下所示的χ_射線粉末繞射圖樣

ο 32. 如申请專利範圍第3丨項之方法並从止# φ 万法其中孩分離出的晶狀氯林目锨素游離鹼之特徵在於以差 $ TF _撝熱量分析鑑足時，展現出約65.0焦耳/克的相關熱量。 33. 如申請專利範圍第26項之方法，、、'、具中至少約10% (w/w)之琢7刀離出的晶狀氯林肯黴素游離驗為形式m。 1232865 as B8 C8 D8 々、申請專利範圍 34.如申請專利範圍第33項之方法，其中該分離出的晶狀氯林肯黴素游離鹼之特徵在於具有實質如下所示的X-射線粉末繞射圖樣

2Θ·角（。) 35.如申請專利範圍第33項之方法，其中該分離出的晶狀氯林肯黴素游離.驗之特徵在於以差示掃描熱量分析鑑定時，展現出約69.4焦耳/克的相關熱量。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)