PL196467B1 - Nowa forma cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające tę formę - Google Patents

Abstract

Nowa bezpostaciowa forma cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A, znamienna tym, że charakteryzuje się dyfraktogramem rentgenowskim charakterystycznym dla substancji rentgenowsko amorficznych, zmierzonym przy użyciu promieniowaniu CuKa i przedstawionym na fig. 1 lub fig. 2 jako zależność natężenia promieniowania w funkcji kąta dyfrakcji 2θ.

Description

(51) Int.Cl.

C07H 17/08 (2006.01) A61K 31/7048 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 11.12.2001

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

Nowa forma cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające tę formę

	(73) Uprawniony z patentu: Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne POLFA Spółka Akcyjna,Warszawa,PL
	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Marek Biedrzycki,Warszawa,PL
16.06.2003 BUP 12/03	Ewa Stępniewska,Warszawa,PL Sławomir Naperty,Warszawa,PL Krystyna Nowakowska,Warszawa,PL Andrzej Cywiński,Warszawa,PL Włodzimierz Wdowiarek,Warszawa,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Anna Mróz,Warszawa,PL
31.01.2008 WUP 01/08	Dariusz Osiński,Warszawa,PL Grażyna Kasińska,Warszawa,PL (74) Pełnomocnik: Iwona Brodowska, LEX-PAT, Biuro Prawno-Patentowe S.C.

(57) 1. Nowa bezpostaciowa forma cyklicznego

11,12 - węglanu erytromycyny A, znamienna tym, że charakteryzuje się dyfraktogramem rentgenowskim charakterystycznym dla substancji rentgenowsko amorficznych, zmierzonym przy użyciu promieniowaniu CuKa i przedstawionym na fig. 1 lub fig. 2 jako zależność natężenia promieniowania w funkcji kąta dyfrakcji 2θ.

PL 196 467 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowa bezpostaciowa forma cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A (CWE) użyteczna jako środek farmaceutyczny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające tę bezpostaciową formę tego związku.

Dotychczasowa literatura patentowa nie omawia problemu krystalicznych form cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A pochodnej erytromycyny stosowanej w lecznictwie od prawie 20 lat w postaci tabletek (250 mg, tabletki powlekane), syropu (150 mg/ml), roztworu (25 mg/ml) oraz żelu do zastosowań dermatologicznych (2,5%).

Cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny A jest antybiotykiem bardziej aktywnym od macierzystego antybiotyku erytromycyny i porównywalny pod względem zastosowań z nową generacją pochodnych erytromycyny takich jak: roksytromycyna, klarytromycyna czy azytromycyna.

Cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny znany pod nazwą handlową „Davercin” otrzymuje się w jednoetapowej reakcji erytromycyny z węglanem etylenu w środowisku toluenu wobec węglanu potasu jako katalizatora. Po usunięciu węglanu potasu i toluenu produkt wytrąca się wodą z rozpuszczalnika organicznego i suszy. Podstawienie dwóch grup hydroksylowych grupą karbonylową i utworzenie cyklicznego estru węglanowego w aglikonowej części erytromycyny zmienia znacząco lipofilowość produktu i prowadzi do jego lepszej penetracji w tkankach.

Cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny A wykazuje podwyższoną aktywność in vitro w stosunku do następujących organizmów: Streptococcus pneumoniae.

Jak wynika z badań in vitro przeprowadzonych w roku 1996 i 1997 na Northwestern University Medical School in Chicago oraz na University of Texas in Huston, CWE w porównaniu z klaritromycyną i azytromycyną wykazuje równą a niekiedy dwa razy wyższą aktywność w badaniu na klinicznie wyizolowanych szczepach bakterii. W porównaniu z erytromycyną aktywność ta może być nawet ośmiokrotnie wyższa. Wyraźną przewagę CWE nad klaritromycyną i azitromycyną widać w przypadku szczepu Haemophillus influenzae.

Wszystkie wrażliwe na klaritromycynę szczepy Helicobacter pylori były także wrażliwe na CWE, co pokazano w Tabeli 1.

T a b e l a 1

In vitro aktywność CWE, klarytromycyny, azytromycyny, erytromycyny przeciwko 57 ostatnio wyizolowanym w USA szczepom bakterii.

Szczep/Antybiotyk: MIC50/MIC50	CWE	CL	AZ	ER
Streptococcus pneumoniae (22)	<0,033/1	<0,033/4	<0,03/4	<0,03/4
Streptococcus pyogenes (5)	<0,06/<0,06	<0,06/<0,06		<0,06/<0,06
Staphylococcus aureus (5)	<0,06/0,12	0,12/0,12		0,25/0,25
Haemophilus influenzae (15)	2/4	4/8		4/8
Helicobacter (9) pylori (CL-sensitive)	0,5/1	0,06/0,125
Moraxella catarrhalis (3)	<0,06-0,12	<0,06<06		0,12-0,5

CWE - cykliczny 11,12-węglan erytromycyny,

CL - klarytromycyna,

AZ - azitromycyna,

ER - erytromycyna,

MIC50/MIC50 - minimalne stężenie hamujące, wymagane dla zatrzymania rozwoju odpowiednio 50% i 90% wyizolowanych szczepów bakterii.

Literatura patentowa omawia metody otrzymywania oraz oczyszczania cyklicznego węglanu erytromycyny A: patent US 3 417 077 oraz patenty polskie nr 70 623, 86 961, 93 849, 136 968, 137 219, 153 616. Patenty te omawiają jedynie substancję krystaliczną otrzymaną poprzez krystalizację z różnych rozpuszczalników takich jak eter etylowy, etanol lub poprzez wytrącanie wodą z etanolu, acetonu i acetonu z dodatkiem glikolu etylenowego lub propylowego lub przez dodanie roztworu metanolowego zawierającego cykliczny węglan do wody. W patencie 70 623 w Przykładzie 1 podano, że podczas krystalizacji z etanolu uzyskano substancję bezbarwną i krystaliczną.

PL 196 467 B1

Nieoczekiwanie okazało się, że sposobem według wynalazku możliwe jest otrzymanie nie znanej dotychczas postaci bezpostaciowej cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny.

Nowa bezpostaciowa forma cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny według wynalazku charakteryzuje się dyfraktogramem rentgenowskim charakterystycznym dla substancji rentgenowsko amorficznych, zmierzonym przy użyciu promieniowania CuKa i przedstawionym na fig. 1 lub fig. 2, jako zależność natężenia promieniowania w funkcji kąta dyfrakcji 2Θ.

Bezpostaciową formę cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny według wynalazku można otrzymać z krystalicznego cyklicznego 11,12 - węglanu metodą rozpuszczenia antybiotyku w etanolu (lub w innych wyższych alkoholach) w temperaturze wrzenia, a następnie schłodzenia roztworu w etanolu do temperatury pokojowej lub niższej, oraz w etanolu z domieszką rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej: aceton, THF, metanol, chlorek metylenu i dioksan, do uzyskania substancji bezpostaciowej, której strukturę potwierdza się dyfraktogramem rentgenowskim.

Substancję bezpostaciową można także otrzymać przez odparowanie do sucha roztworu cyklicznego węglanu erytromycyny z takich rozpuszczalników jak przykładowo metanol, etanol, chlorek metylenu czy toluen.

Bezpostaciową formę charakteryzuje rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne. Widmo to zostało zarejestrowane za pomocą dyfraktometru Geigerflex Rigaku-Denki ze źródłem promieniowania CuKa (fig. 1 lub fig. 2).

Natomiast forma krystaliczna cyklicznego 11,12 - węglanu (fig. 3) powstaje w wyniku wytrącania wodą z roztworu antybiotyku w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą jak np. aceton, metanol czy etanol. Forma ta powstaje również w wyniku wytrącania antybiotyku heksanem z roztworu acetonowego oraz poprzez odparowanie roztworu acetonowego do sucha.

Powyższy opis nie wyczerpuje wszystkich możliwych sposobów otrzymywania formy bezpostaciowej oraz krystalicznej, ale należy zaznaczyć, że bardzo istotne jest unikanie szczepienia roztworu formą krystaliczną podczas wytrącania formy bezpostaciowej, np. jeżeli nie rozpuści się do końca formy krystalicznej w etanolu. Wytrącanie formy bezpostaciowej poprzez schłodzenie wówczas jest niemożliwe i z rozpuszczalnika tego krystalizuje forma krystaliczna.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny A w postaci tabletek, kapsułek, proszku, pastylek do ssania, pigułek, opłatków, granulatów do dyspergowania, czopków, wlewów, iniekcji, zawiesin i emulsji oraz preparatów do wdychania, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera bezpostaciową formę cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A w mieszaninie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym wypełniaczem, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Z substancji bezpostaciowej według wynalazku można przygotować formy farmaceutyczne o lepszym uwalnianiu substancji leczniczej, ponadto substancja ta charakteryzuje się szybszą absorpcją z przewodu pokarmowego co umożliwia poprawę parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z substancją krystaliczną. Oczywiście substancja aktywna znajdująca się w płynach ustrojowych jest identyczna niezależnie od tego czy do formy farmaceutycznej użyto substancję bezpostaciową czy też krystaliczną.

Rentgenowska dyfrakcja proszkowa.

Preparaty cyklicznego węglanu erytromycyny zostały scharakteryzowane na podstawie ich rentgenowskich dyfraktogramów proszkowych. Dyfraktogramy te zostały zmierzone na dyfraktometrze Geigerflex firmy Rigaku-Denki z wykorzystaniem promieniowania CuKa (długość fali λ=1.54184, λ jest średnią ważoną długości fali Ka 1 i Ka2).

Aparatura.

Dyfraktometr rentgenowski Geigerflex Rigaku-Denki wyposażony był: w lampę rtg. z anodą Cu mocy 1.5 kW, w goniometr sterowany silnikiem krokowym o precyzji 0.005 stopnia oraz w licznik scyntylacyjny z fotopowielaczem. Lampa zasilana była napięciem 40 kV i prądem 18 mA. Promieniowanie filtrowano filtrem Ni.

Metodyka pomiaru.

Ustawienie geometrii pomiaru i parametrów elektroniki sprawdzano za pomocą przygotowanego specjalnie wzorca odprężonego termicznie proszku palladu. Pomiar wykonano techniką krokową z krokiem 0.05 stopnia dwa theta (kąt rozproszenia -2Θ), ze zliczaniem w każdym punkcie przez 10 sekund i w zakresie kątowym 33-40 stopni dwa theta (2Θ). Preparaty wprasowano ręcznie w uchwyt w formie płaskiej płytki szklanej o wymiarach 35 x 50 mm i grubości 1.8 mm, na której zostało wykonane płaskie wgłębienie o wymiarach 20 x 16 mm i głębokości 0.2 mm. Próbki przechowywano i badano w temperaturze pokojowej.

PL 196 467 B1

W Tabeli 2 zestawiono wartości kątów dla promieniowania CuKa, odległości między płaszczyznami d (d=X/2/sin(0)) i intensywności dla refleksów zmierzonych dla krystalicznego cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny (fig. 3).

T a b e l a 2

2θ	D	Względna intensywność (%)
6.439	13.716	23.6
9.425	9.376	46.5
10.33332	8.555	100.0
12.972	6.819	92.3
13.624	6.494	91.6
15.289	5.790	52.7
15.890	5.573	53.9
18.032	4.915	75.4
18.690	4.744	77.0
18.921	4.686	71.8
19.601	4.525	45.8
20.812	4.265	41.7
25.322	3.514	21.2

W tabeli podano tylko refleksy o intensywności przekraczającej 20% intensywności najsilniejszego refleksu. Na widmach dyfrakcyjnych preparatów krystalicznych widać refleksy niemal dokładnie w tych samych położeniach kątowych, ale ich stosunki intensywności różnią się nieraz znacznie. Oznacza to, że rozmiar i symetria komórki elementarnej sieci krystalicznej są w obu przypadkach niemal identyczne natomiast różne preparaty mogą różnić się składem komórki elementarnej bądź względnymi położeniami atomów. Mogłyby to być np. zmiany ułożenia molekuły cyklicznego węglanu erytromycyny A.

Dla preparatów amorficznych trudno o bardziej precyzyjną parametryzację struktury w oparciu o widma rentgenowskie. Takim parametrem mogłoby być położenie pierwszego największego rozmytego maksimum (w przypadku zmierzonych widm, maksimum takie obserwuje się dla kąta 2 theta = 9.8° oraz drugiego przy 2 theta = 16°). Stosunek natężeń tych maksimów zależy od sposobu obróbki termicznej roztworów przed krystalizacją. Długotrwałe utrzymywanie roztworu w temperaturze wrzenia powoduje, że krystalizuje forma bezpostaciowa przedstawiona na fig. 1, natychmiastowe schłodzenie po doprowadzeniu do temperatury wrzenia forma przedstawiona na fig. 2.

Obraz dyfrakcyjny preparatów amorficznych rentgenowsko jest efektem „uśrednienia” kątowego intensywności, które mogłoby być zmierzone dla preparatu wykrystalizowanego.

Dlatego też obrazy preparatów amorficznych różnią się nieznacznie i różnice te odzwierciedlają ułożenie molekuł cyklicznego węglanu względem siebie. Ponieważ różnice te zmieniałyby proporcje intensywności refleksów w preparacie krystalicznym, w preparacie amorficznym - po uśrednieniu są słabiej widoczne. Najbardziej charakterystyczny jest brak refleksów, wskazujący jednoznacznie na strukturę rentgenowsko bezpostaciową.

Substancja bezpostaciowa cyklicznego węglanu według wynalazku jest bardziej przydatna do otrzymywania form farmaceutycznych w porównaniu z dotychczas znaną substancją krystaliczną. Z substancji bezpostaciowej według wynalazku znacznie łatwiej jest przygotować formę farmaceutyczną o wysokim stopniu uwalniania substancji czynnej, dającej wysokie poziomy antybiotyku we krwi.

Substancja bezpostaciowa cyklicznego węglanu może być stosowana w takich formach farmaceutycznych jak: tabletki, drażetki, kapsułki, granulki, czopki, roztwory dermatologiczne i iniekcyjne, maści, kremy i żele lub proszki do zawiesin. Formy te sporządza się znanymi sposobami poprzez dodanie składnika aktywnego do takich substancji pomocniczych jak np: talk, guma arabska, laktoza,

PL 196 467 B1 sacharoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne i nie wodne, tłuszcze pochodzenia zwierzęcego i roślinnego, pochodne parafinowe, glikolowe, różne środki zwilżające, dyspergujące, żelujące lub emulgujące oraz konserwujące. Preferowane jest zabezpieczenie form doustnych powłoką dojelitową jak np. przy użyciu Eudragitu L 30 - D 55, choć możliwe jest zabezpieczenie przed działaniem soku żołądkowego poprzez dodatek substancji buforowych. Podawana dawka zależy od rodzaju leczonej choroby, stanu pacjenta i drogi podania leku. Dawka ta zawiera się w przedziale 50 mg do 1 g dziennie przy podaniu ludziom drogą doustną.

Przedkliniczna toksykologia wykonana na zwierzętach w Polsce wykazuje lepszą tolerancję CWE w porównaniu z erytromycyną. Te wyniki zostały potwierdzone w badaniach klinicznych na ponad 8 milionach pacjentów w przeciwieństwie do klarytromycyny która nie może być podawana kobietom w ciąży, CWE jest lekiem z wyboru w przypadku zapalenia płuc wywołanego przez Streptococcus pneumoniae u kobiet w ciąży i dzieci.

CWE osiąga wysokie stężenie w osoczu i bardzo dobrze kumuluje się w tkance płucnej (2 do 3 razy wyższe stężenie niż erytromycyna). Charakteryzuje się również w przybliżeniu dwa razy dłuższym okresem półtrwania niż klarytromycyna przy podawaniu leku dwa razy dziennie.

T a b e l a 3

Porównanie farmakokinetycznych parametrów erytromycyny, azitromycyny, klarytromycyny, dirytromycyny i CWE.

Lek	Doza (mg)	Cmax (mg/L)	T max (h)	Biodostępność %	Vd (L/kg)	tl/2 (h)
Diritromycina	500 qd	0,48	4,0 to 4,5	10	11,4	42
Erytromycina	500 bid	3,0	1,9 to 4,4	35	0,64	2,0
Azitromycina	500 qd	0,62	2,5 to 2,6	37	23 to 31	10 to 0
Klaritromycina	500 bid	2,4 to 3,5	2,2 to 2,3	50	3,2 to 3,8	3,3 to 3,5
CWE	500 bid	1 to 5	3	50		13,5

C_max - stężenie maksymalne w surowicy

T_max - czas występowania stężenia maksymalnego

Vd - objętość dystrybucji tl/2 - okres półtrwania leku w surowicy

T a b e l a 4

Krew/Tkanka - stężenie CWE.

Dawka	Krew/Tkanka	Poziomy
5x500 mg CWE	Osocze	0,82 -1,53 μ/m.
1,5 mg/kg bid. u dzieci CWE	Krew	do 4,6 μ/m.
20 mg/kg bid. u dzieci CWE	Osocze	1 -5 μ/m
500 mg tid. CWE	Osocze Wydzielina Oskrzelowa Tkanka płucna	1,82 μ/m 0,24 μ/m 2,19 μ/m
600/400 mg erytromycyny	Osocze Wydzielina Oskrzelowa Tkanka płucna	1,88 μ/m 0,09 μ/m 0,87 μ/m

Przedstawione wyniki odnoszące się do substancji krystalicznej mogą być korzystniejsze w przypadku formy bezpostaciowej.

PL 196 467 B1

Wskazania lecznicze.

CWE to:

- drogi oddechowe, zapalenie płuc,

- drogi moczowe

- infekcje skóry i miękkich tkanek

- stomatologia.

CWE może być stosowany jako alternatywa dla penicyliny dla pacjentów uczulonych na penicylinę i jako lek z wyboru w przypadku infekcji wywołanych przez Mykoplosmę (infekcje dróg oddechowych łącznie z zapaleniem płuc) lub w przypadku podobnych infekcji wywołanych przez Chlamydia pneumoniae lub Legionella sp.

Infekcje dróg moczowych wywołane przez Chlamydia trachomatis mogą być z powodzeniem leczone przy użyciu CWE.

Chlamydia i Legionella należą do wewnątrz komórkowych patogenów i mogą być leczone tylko przez antybiotyki posiadające taką penetrację. Z uwagi na lipofilowy charakter CWE jest przydatny w tego typu infekcjach w przeciwieństwie do antybiotyków β-laktamowych które nie mają zdolności wnikania do struktur wewnątrzkomórkowych.

Oznaczono minimalne stężenia hamujące (M i C) dla następujących szczepów bakterii.

Szczep Ml i C

Mycoplasma pneumoniae 0,01 -0,015

Chlamydia sp. 0,06 - 0,25

Legionella sp. 0,- -1,0

Oznaczenia MIC są identyczne dla substancji bezpostaciowej jak i krystalicznej. Zalety stosowania CWE w porównaniu z innymi makrolidami są następujące:

- równa lub lepsza in vitro aktywność dla wielu istotnych klinicznie szczepów bakterii Gram dodatnich i gram ujemnych;

- farmakokinetyczny okres półtrwania 3 razy dłuższy w porównaniu z erytromycyną i trochę dłuższy w porównaniu z klaritromycyną;

- jednoetapowa synteza powoduje0 że jest on znacznie tańszy w porównaniu z innymi nowoczesnymi półsyntetycznymi antybiotykami;

- może być stosowany w przypadku uczulonych na penicylinę pacjentów, będąc jednocześnie lekiem z wyboru w przypadku infekcji wywołanych szczepami Mycoplasma0 Chlamydia i Legionella;

- rekomendowany w przypadku zapalenia płuc wywołanego przez Streptococcus pneumoniae i inne bakterie u kobiet w ciąży i dzieci;

- bardzo wygodna możliwość podawania leku dwa razy dziennie;

- szczególnie przydatny w pediatrii.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.

P r z y k ł a d l.

g krystalicznego cyklicznego 11.12 - węglanu erytromycyny A wsypuje się do roztworu uzyskanego w wyniku zmieszania 20 ml etanolu i 5 ml acetonu zawiesinę ogrzewa się do temperatury wrzenia w celu rozpuszczenia osadu. Roztwór utrzymuje się w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę0 a następnie chłodzi do temperatury pokojowej i miesza się w tej temperaturze przez 2 godziny. Wytrącony osad filtruje się i suszy 24 godziny w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 30 mm Hg. Otrzymuje się 40 05 g bezpostaciowego cyklicznego 110 12 - węglanu erytromycyny o zawartości wody O^/o i dyfraktogramie rentgenowskim podobnym do przedstawionego na Fig. 1.

P r z y k ł a d II.

g bezpostaciowego cyklicznego węglanu erytromycyny A rozpuszcza się w 20 ml etanolu do roztworu wkrapla się 20 ml wody. Wykrystalizowany osad miesza się przez 1 godzinę0 filtruje się i suszy w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 30 mm Hg. Otrzymuje się 40 9 g krystalicznego węglanu erytromycyny o zawartości wody 00 9% i dyfraktogramie rentgenowskim podobnym do przedstawionego na Fig. 3

P r z y k ł a d III.

g krystalicznego cyklicznego 11012 - węglanu erytromycyny A rozpuszcza się w 20 ml etanolu i odparowuje do suchej pozostałości. Osad suszy się w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 30 mm Hg. Otrzymuje się 5 g bezpostaciowego cyklicznego 110 12 - węglanu erytromycyny o zawartości wody 00 02% i dyfraktogramie rentgenowskim podobnym do przedstawionego na Fig. 2.

PL 196 467 B1

P r z y k ł a d IV.

g krystalicznego cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A rozpuszcza się w 20 ml acetonu i odparowuje do suchej pozostałości. Osad suszy się w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 30 mm Hg. Otrzymuje się 5 g krystalicznego cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny o zawartości wody 0,05% i dyfraktogramie rentgenowskim podobnym do przedstawionego na Fig. 3.

P r z y k ł a d V.

g krystalicznego cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A rozpuszcza się w 10 ml izopropanolu ogrzanego do temperatury wrzenia. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej i miesza się w tej temperaturze przez 2 godziny. Wytrącony osad filtruje się i suszy 24 godziny w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 30 mm Hg. Otrzymuje się 4 g bezpostaciowego cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny o zawartości wody 0,1% i dyfraktogramie rentgenowskim podobnym do przedstawionego na Fig. 2.

P r z y k ł a d VI.

Obliczoną ilość cyklicznego węglanu erytromycyny miesza się z odpowiednią ilością mikrokrystalicznej celulozy (PH 101) i laurylosiarczanu sodowego. Równocześnie przygotowuje się kleik. W tym celu w wodzie rozpuszcza się poliwinylopyrolidon (K 29/32) po czym dodaje glikolan sodowy skrobi (P 5000) i miesza do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Gotową mieszankę zagniata się kleikiem, ujednolica przez sito i suszy w temperaturze nie przekraczającej 40°C. Wysuszony granulat ujednolica się przez sito. Do granulatu dodaje się obliczone ilości glikolu sodowego skrobi (P 1500), mikrokrystalicznej celulozy (PH 102) i glikolu polietylenopolipropylenowego i miesza, po czym dodaje się stearynian magnezu i ponownie miesza. Gotową mieszankę tabletkuje się przy użyciu stempli okrągłych, obustronnie wypukłych o średnicy 11 mm. Tabletki powleka się powłoką dojelitową. Powłokę sporządza się przez zawieszanie żywicy poliakrylowej (Eudragit L30-D55), cytrynianu trójetylowego i talku w wodzie. Gotowe tabletki powlekane pakuje się w blistry.

P r z y k ł a d VII.

Sporządzenie 2,5% roztworu bezpostaciowego cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A.

W reaktorze szklanym o pojemności 3 l zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne zmieszano alkohol etylowy z mirystynianem izopropylu. Temperaturę mieszaniny ustalono w granicach 18 - 25°C. Następnie dodano cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny i mieszano do całkowitego jego rozpuszczenia. Roztwór przesączono na sączku G-4 i rozlano do butelek ze szkła oranżowego zamykane dozownikiem i nakrętką z polietylenu. Otrzymano 60 butelek preparatu stosowanego w dermatologii zewnętrznie.

P r z y k ł a d VIII.

Sporządzenie żelu o zawartości 2,5% bezpostaciowego cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A.

W reaktorze ze stali kwasoodpornej o pojemności roboczej 2 kg, zaopatrzonej w płaszcz grzewczo - chłodzący, próżnię, mieszadło kotwiczne i homogenizator, zmieszano dimetylosulfotlenek, glikol propylenowy, alkohol izopropylowy i alkohol etylowy 96°. Następnie dodano cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny A i mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Do otrzymanego roztworu w czasie mieszania, włączonego homogenizatora i próżni, dodano hydroksypropylocelulozę. Homogenizator wyłączono po zakończeniu dozowania. Całość mieszano 4 godziny. Otrzymany żel rozdozowano do tub aluminiowych lakierowanych obustronnie, z membraną i pierścieniem lateksowym. Otrzymano 40 tub żelu stosowanego w dermatologii zewnętrznie.

P r z y k ł a d IX.

Przez sito o wielkości oczek 0,3 m przesiano następujące surowce: cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny A, sól sodową karboksymetylocelulozy, wodorofosforan sodowy bezwodny czysty, aromat wiśniowy w proszku, aromat karmelowy w proszku, a przez sito o wielkości oczek 2,0 mm sacharozę. Roztwór lepiszcza sporządzono w zbiorniku kwasoodpornym o pojemności 2 l, wyposażonym w mieszadło. Wlano wodę oczyszczoną i dodano lecytynę sojową, po czym homogenizowano do całkowitego rozpuszczenia. W małej ilości wody rozpuszczono żółcień chinolinową, wlano do zbiornika i mieszano 15 min. Do mieszarko-zagniatarki podano: sacharozę, cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny A, soli sodowej karboksymetylocelulozy, wodorofosforan bezwodny czysty, aromatu wiśniowego w proszku, aromatu karmelkowego w proszku i mieszano 3 minuty. Granulat sporządzono metodą mokrą przez zagniatanie wodnym lepiszczem w tym samym urządzeniu. Proces suszenia prowadzono w suszarni fluidalnej początkowo w temp. 25-30°C przez 3-5 minut, potem w temperaturze 30-35°C w czasie 5 minut, a następnie w temperaturze 35-45°C przez 40-45 minut. Granulat ujednolicono

PL 196 467 B1 przez sito o wielkości oczek 1,5 mm, po czym rozsypano w dozowaczu-zakręcarce do oranżowych butelek z politereftalanu etylenu, zamykanych białą polietylenową nakrętką z pierścieniem gwarancyjnym. Na zamknięte butelki ręcznie nakładano miarki, a następnie etykietowano na etykieciarce. Butelki pakowano wraz z ulotką w kartoniki na kartoniarce. Otrzymano 100 butelek zawierających po 30 g granulatu do sporządzenia zawiesiny doustnej.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowa bezpostaciowa forma cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A, znamienna tym, że charakteryzuje się dyfraktogramem rentgenowskim charakterystycznym dla substancji rentgenowsko amorficznych, zmierzonym przy użyciu promieniowaniu CuKa i przedstawionym na fig. 1 lub fig. 2 jako zależność natężenia promieniowania w funkcji kąta dyfrakcji 2Θ.
2. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca cykliczny 11,12 - węglan erytromycyny A w postaci tabletek, kapsułek, proszku, pastylek do ssania, pigułek, opłatków, granulatów do dyspergowania, czopków, wlewów, iniekcji, zawiesin i emulsji oraz preparatów do wdychania, znamienna tym, że zawiera bezpostaciową formę cyklicznego 11,12 - węglanu erytromycyny A w mieszaninie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym wypełniaczem, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.