ES2258142T3 - Nueva forma cristalina. - Google Patents
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Abstract
Sesquihidrato cristalino de azitromicina, caracterizado por tener un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene una pluralidad de picos con desplazamientos químicos de aproximadamente 179, 5 ppm, teniendo un solo pico con separación de entre 0 ppm y 0, 3 ppm; 10, 4 ppm; 9, 9 ppm; 9, 3 ppm; 7, 6 ppm; 6, 5 ppm; en el que dichos picos pueden mostrar variación en el desplazamiento químico de ñ0, 2 ppm.
Description
Nueva forma cristalina.
Esta invención se refiere a una forma cristalina
de azitromicina, específicamente la forma G. La azitromicina se
vende en el mercado y es un antibiótico eficaz en el tratamiento de
un amplia serie de infecciones bacterianas. Asimismo, la forma
cristalina de esta invención es útil como agente antibiótico en
mamíferos, incluyendo el ser humano, así como en peces y aves.
La azitromicina tiene la siguiente fórmula
estructural:
La azitromicina se describe y reivindica en las
Patentes de Estados Unidos 4.517.359 y 4.474.768. También se conoce
como
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A.
Otras patentes o solicitudes de patente que
tratan directa o indirectamente la azitromicina incluyen: el
documento EP 298.650, que reivindica el dihidrato de azitromicina;
la Patente de Estados Unidos 4.963.531, que reivindica un
procedimiento para tratar una cepa de especies de Toxoplasma
gondii; la Patente de Estados Unidos 5.633.006, que reivindica
una composición farmacéutica en forma de comprimido masticable o
suspensión líquida con un sabor menos amargo; la Patente de Estados
Unidos 5.686.587, que reivindica un intermedio útil en la
preparación de azitromicina; la Patente de Estados Unidos 5.605.889,
que reivindica una forma de dosificación oral que reduce el
"efecto de alimentación" asociado con la administración de
azitromicina; la Patente de Estados Unidos 6.068.859, que
reivindica una forma de dosificación controlada que contiene
azitromicina; la Patente de Estados Unidos 5.498.699, que
reivindica una composición que contiene azitromicina en combinación
con metales bivalentes o trivalentes; el documento EP 925.789, que
reivindica un procedimiento para tratar infecciones oculares; la
solicitud de patente china CN 1123279A, que se refiere a sales
solubles en agua de azitromicina; la solicitud de patente china CN
1046945C, que se refiere a sales dobles de fosfato diácido sódico de
azitromicina; la solicitud de patente china CN 1114960A que se
refiere a cristales de azitromicina, la solicitud de patente china
CN 1161971A, que se refiere a cristales de azitromicina; la
solicitud de patente china CN 1205338A, que se refiere a un
procedimiento para preparar sales solubles en agua de azitromicina;
la Publicación Internacional WO 00/32203, que se refiere a un
etanolato de azitromicina; y la solicitud de patente europea EP
984.020, que se refiere a un clatrato de isopropanol monohidrato de
azitromicina; WO 01/00640 se refiere a azitromicina en forma de un
monohidrato estable y a los procesos para preparar la misma.
EP-A-1 103 55B se refiere a procesos
para la preparación de formas de azitromicina de dihidratos no
cristalinos y cristalino. CN-A-1 093
370 se refiere a un cristal de Aqi eritromicina y su procedimiento
de preparación. WO 00/14099 se refiere a cristales de forma II de
claritromicina y procedimientos para preparar los mismos.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina de azitromicina, específicamente la forma G de la
azitromicina.
Aquí se revelan formas cristalinas de
azitromicina, seleccionadas entre las formas C, D, E, F, G, H, J, M,
N, O, P, Q y R, siendo dichas formas como se definen en este
documento. Las formas F, G, H, J, M, N, O y P pertenecen a la
familia I de azitromicina y pertenecen a un grupo espacial P2_{1}
monoclínico con dimensiones de celda de a = 16,3\pm0,3 A, b =
16,2\pm0,3 A, c = 18,4\pm0,3 A y beta = 109\pm2°. Las formas
C, D, E y R pertenecen a la familia II de azitromicina y pertenecen
a un grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1} ortorrómbico con
dimensiones de celda de a = 8,9\pm0,4 A, b = 12,3\pm0,5 A y c =
45,8\pm0,5 A. La forma Q es distinta de las familias I y II.
La forma F de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{2}H_{5}OH
en la estructura monocristalina, siendo el solvato de hemietanol
monohidrato de azitromicina. La forma F se caracteriza además
porque contiene un 2-5% en peso de agua y un
1-4% en peso de etanol en muestras en polvo y
porque tiene los picos 2\theta de difracción de rayos X en polvo
definidos en la Tabla 9. El espectro de ssRMN ^{13}C (Resonancia
Magnética Nuclear en estado sólido) de la forma F tiene dos picos de
desplazamiento químico a aproximadamente 179\pm1 ppm, siendo
éstos a 179,5\pm0,2 ppm y a 178,6\pm0,2 ppm, una serie de cinco
picos entre 6,4 y 11,0 ppm, y picos de etanol a 58,0\pm0,5 ppm y
17,2\pm0,5 ppm. Los picos del disolvente puede ser anchos y de
intensidad relativamente débil.
Aquí también se revela la forma F de azitromicina
sustancialmente pura, la forma F de azitromicina sustancialmente sin
forma G de azitromicina y la forma F de azitromicina sustancialmente
sin dihidrato de azitromicina.
Aquí también se revelan procedimientos para
preparar la forma F de azitromicina por tratamiento de azitromicina
con etanol para completar la disolución a 40-70ºC y
la refrigeración con reducción de etanol o adición de agua para
realizar la cristalización. También se revelan procedimientos para
fabricar la forma F de azitromicina sustancialmente pura, la forma
F de azitromicina sustancialmente sin forma G de azitromicina y la
forma F de azitromicina sustancialmente sin dihidrato de
azitromicina.
La forma G de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdot1,5H_{2}O en la estructura
monocristalina, siendo el sesquihidrato de azitromicina. La forma G
se caracteriza además porque contiene de un 2,5 a un 6% en peso de
agua y <1% en peso de disolvente(s) orgánico(s) en
muestras en polvo y porque tiene los picos 2\theta de difracción
de rayos X en polvo como se definen en la Tabla 9. El espectro de
ssRMN ^{13}C de la forma G tiene un pico de desplazamiento químico
a aproximadamente 179\pm1 ppm, que es un pico a 179,5\pm0,2 ppm
(puede presentar división < 0,3 ppm), y una serie de cinco picos
entre 6,3 y 11,0 ppm.
La invención también se refiere a la forma G de
azitromicina sustancialmente pura y a la forma G de azitromicina
sustancialmente sin dihidrato de azitromicina.
La invención se refiere además a procedimientos
para preparar la forma G de azitromicina sustancialmente pura y la
forma G de azitromicina sustancialmente sin dihidrato de
azitromicina, por medio del tratamiento de azitromicina con una
mezcla de metanol y agua o acetona y agua para completar la
disolución a 40-60ºC y refrigeración para realizar
la cristalización.
La forma H de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{3}H_{8}O_{2},
siendo el solvato de
hemi-1,2-propanodiol monohidrato de
azitromicina.
La forma J de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{3}H_{7}OH
en la estructura monocristalina, siendo el solvato de
hemi-n-propanol monohidrato de
azitromicina. La forma J se caracteriza además porque contiene de un
2 a un 5% en peso de agua y de un 1 a un 5% en peso de
1-propanol en muestras en polvo y porque tiene los
picos 2\theta de difracción de rayos X en polvo como se definen en
la Tabla 9. El espectro de ssRMN ^{13}C de la forma J tiene dos
picos de desplazamiento químico a aproximadamente 179\pm1 ppm,
siendo éstos a 179,6\pm0,2 ppm y a 178,4\pm0,2 ppm, una serie de
cinco picos entre 6,6 y 11,7 ppm y un pico de
n-propanol a 25,2\pm0,4 ppm. El pico del
disolvente puede ser ancho y de intensidad relativamente débil.
Aquí también se revelan procedimientos para
preparar la forma J por medio del tratamiento de azitromicina con
n-propanol para completar la disolución a
25-55ºC y la refrigeración con adición de agua para
realizar la cristaliza-
ción.
ción.
La forma M de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{3}H_{7}OH,
siendo el solvato de hemi-isopropanol monohidrato
de azitromicina. La forma M se caracteriza además porque contiene
de un 2 a un 5% en peso de agua y de un 1 a un 4% en peso de
2-propanol en muestras en polvo y porque tiene los
picos 2\theta de difracción de rayos X en polvo como se definen en
la Tabla 9. El espectro de ssRMN ^{13}C de la forma M tiene un
pico de desplazamiento químico a aproximadamente 179\pm1 ppm,
siendo éste a 179,6\pm0,2 ppm, un pico a 41,9\pm0,2 ppm y una
serie de seis picos entre 6,9 y 16,4 ppm, y un pico de isopropanol a
26,0\pm0,4 ppm. El pico del disolvente puede ser ancho y de
intensidad relativamente débil.
Aquí también se revela la forma M de azitromicina
sustancialmente pura, la forma M de azitromicina sustancialmente sin
forma G de azitromicina y la forma M de azitromicina sustancialmente
sin dihidrato de azitromicina.
Aquí también se revelan procedimientos de
preparación de la forma M de azitromicina sustancialmente pura, la
forma M de azitromicina sustancialmente sin forma G de azitromicina
y la forma M de azitromicina sustancialmente sin dihidrato de
azitromicina, por medio del tratamiento de azitromicina con
isopropanol para completar la disolución a 40-60ºC
y reducción de isopropanol seguida de refrigeración o refrigeración
seguida de adición de agua para realizar la cristalización.
La forma N de azitromicina es una mezcla de
isomorfos de la familia I. La mezcla puede contener porcentajes
variables de isomorfos, F, G, H, J, M y otros, y cantidades
variables de agua y disolventes orgánicos, tales como etanol,
isopropanol, n-propanol, propilenglicol, acetona,
acetonitrilo, butanol, pentanol, etc. El porcentaje en peso de agua
puede variar del 1 al 5% y el porcentaje en peso total de
disolventes orgánicos puede ser del 2 al 5%, con un contenido de
cada disolvente del 0,5 al 4%. Las muestras de la forma N presentan
todos los picos característicos de los miembros de la familia I en
diversas proporciones. La forma N puede caracterizarse como
"cristales mixtos" o "soluciones sólidas cristalinas" de
isomorfos de la familia I.
La forma N presenta desplazamientos químicos como
una combinación de isomorfos de la familia I. Los picos pueden
variar en ppm de desplazamiento químico dentro de \pm0,2 ppm y en
intensidades relativas y anchura debido a la mezcla de proporciones
variables de isomorfos contenida en la solución sólida cristalina de
la forma N.
La forma P de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{2}H_{12}O,
siendo el solvato de
hemi-n-pentanol monohidrato de
azitromicina.
La forma Q de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{4}H_{8}O,
siendo el solvato de hemi-tetrahidrofurano de
azitromicina.
La forma R de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{5}H_{12}O,
siendo el solvato de monometil terc-butil éter
monohidrato de azitromicina.
La forma D de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{6}H_{12}
en su estructura monocristalina, siendo el solvato de
monociclohexano monohidrato de azitromicina. La forma D se
caracteriza además porque contiene de un 2 a un 6% en peso de agua y
de un 3 a un 12% en peso de ciclohexano en muestras en polvo y
porque tiene los picos 2\theta de difracción de rayos X en polvo
representativos como se definen en la Tabla 9. El espectro de ssRMN
^{13}C de la forma D presenta un pico de desplazamiento químico a
aproximadamente 179\pm1 ppm, siendo éste a 178,1\pm0,2 ppm, y
picos a 103,9\pm0,2 ppm, 95,1\pm0,2 ppm y 84,2\pm0,2 ppm, y
una serie de 3 picos entre 8,4 y 11 ppm.
Aquí también se revelan procedimientos para
preparar la forma D por medio de la suspensión de dihidrato de
azitromicina con ciclohexano.
La forma E de azitromicina tiene la fórmula
C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{4}H_{8}O,
siendo el solvato de mono-tetrahidrofurano
monohidrato de azitromicina.
Aquí también se revela la azitromicina en un
estado amorfo y a un procedimiento para preparar azitromicina
amorfa que comprende la eliminación de agua y/o disolventes de la
red cristalina de azitromicina. El patrón de difracción de rayos X
en polvo para la azitromicina amorfa no presenta ningún pico
2\theta estrecho, pero tiene dos pequeños picos anchos
redondeados. El primer pico aparece entre 4º y 13º. El segundo pico
aparece entre 13º y 25º.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de una infección bacteriana o de
una infección protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto cristalino
mencionado anteriormente, o azitromicina amorfa, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica que comprende sesquihidrato de azitromicina cristalino,
y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de sesquihidrato de azitromicina cristalino en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana o una
infección de protozoos en un mamífero, pez o ave.
Aquí también se revelan procedimientos para
preparar la forma cristalina G de azitromicina, que comprende la
suspensión de azitromicina en un disolvente apropiado o la
disolución de azitromicina en un disolvente orgánico o solución de
disolvente orgánico/agua caliente, y la precipitación de la
azitromicina cristalina por refrigeración de la solución con
reducción del volumen de disolvente o por disolución de azitromicina
en un disolvente o mezcla de disolventes y precipitación de la
azitromicina cristalina por medio de la adición de agua a la
solución. La azitromicina en estado amorfo se prepara calentando
azitromicina cristalina al vacío.
El término "tratamiento", como se usa en
este documento, a menos que se indique otra cosa, significa el
tratamiento o prevención de una infección bacteriana o de una
infección protozoaria proporcionada en el uso revelado aquí,
incluyendo la curación, la reducción de los síntomas o la
ralentización del progreso de dicha infección. Los términos
"tratar" y "tratamiento" se definen de acuerdo con el
término "tratamiento" anterior.
La expresión "sustancialmente sin", cuando
se refiere a una forma cristalina de azitromicina designada,
significa que está presente menos del 20% (en peso) de la(s)
forma(s) cristalina(s) designada(s), más
preferiblemente, está presente menos del 10% (en peso) de
la(s) forma(s) designada(s), más
preferiblemente, está presente menos del 5% (en peso) de
la(s) forma(s) designada(s) y, más
preferiblemente, está presente menos del 1% (en peso) de
la(s) forma(s)
cristalina(s) designada(s). Por ejemplo, la forma G de azitromicina sustancialmente sin dihidrato de azitromicina significa la forma G con un 20% (en peso) o menos de dihidrato de azitromicina, más preferiblemente, un 10% (en peso) o menos de dihidrato de azitromicina y, aún más preferiblemente, un 1% (en peso) de dihidrato de azitromicina.
cristalina(s) designada(s). Por ejemplo, la forma G de azitromicina sustancialmente sin dihidrato de azitromicina significa la forma G con un 20% (en peso) o menos de dihidrato de azitromicina, más preferiblemente, un 10% (en peso) o menos de dihidrato de azitromicina y, aún más preferiblemente, un 1% (en peso) de dihidrato de azitromicina.
La expresión "sustancialmente pura", cuando
se refiere a una forma cristalina de azitromicina designada,
significa que la forma cristalina designada contiene menos de un
20% (en peso) de componentes residuales tales como forma(s)
cristalina(s) polimórfica(s) o isomórfica(s)
sustituta(s) de azitromicina. Se prefiere que una forma
sustancialmente pura de azitromicina contenga menos del 10% (en
peso) de formas cristalinas polimórficas o isomórficas sustitutas
de azitromicina, es más preferido menos del 5% (en peso) de formas
cristalinas polimórficas o isomórficas sustitutas de azitromicina,
y es aún más preferido menos del 1% (en peso) de formas cristalinas
polimórficas o isomórficas sustitutas de azitromicina.
La expresión "sustancialmente en ausencia de
dihidrato de azitromicina", cuando se refiere a azitromicina
cristalina en bruto o a una composición que contiene azitromicina
cristalina, significa que la azitromicina cristalina contiene menos
de aproximadamente un 5% (en peso) de dihidrato de azitromicina, más
preferiblemente menos de aproximadamente un 3% (en peso) de
dihidrato de azitromicina y, aún más preferiblemente, menos de
aproximadamente un 1% (en peso) de dihidrato de azitromicina.
Según se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, las expresiones "infección o infecciones
bacterianas" o "infección protozoaria" incluyen infecciones
bacterianas y protozoarias y enfermedades producidas por tales
infecciones que aparecen en mamíferos, peces y aves, así como los
trastornos relacionados con las infecciones bacterianas y las
infecciones protozoarias que pueden tratarse o prevenirse por medio
de la administración de antibióticos tales como el compuesto de la
presente invención. Tales infecciones bacterianas e infecciones
protozoarias y los trastornos relacionados con tales infecciones,
incluyen, pero sin limitación, los siguientes: neumonía, otitis
media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas
con las infecciones por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus o
Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y
glomerulonefritis, relacionadas con la infección por
Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G,
Clostridium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum;
infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infecciones por
Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia
pneumoniae; infecciones simples de la piel y de tejidos blandos,
abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relacionada con la
infección por Staphylococcus aureus, estafilococos
coagulasa-positivos, (es decir, S. epidermidis,
S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, los grupos C-F de estreptococos
(estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans,
Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o
Bartonella henselae; infecciones agudas simples del tracto
urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus
saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y
cervicitis; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la
infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi,
Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria
gonorrheae; enfermedades por toxinas relacionadas con la
infección por S. aureus (envenenamiento de alimentos y
síndrome del choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C;
úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter
pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la
infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme
relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi;
conjuntivitis, queratitis y dacriocistitis relacionadas con la
infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.
aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o
Listeria spp.; enfermedad diseminada del complejo de
Mycobacterium avium (MAC) relacionada con la infección por
Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare;
gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter
jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por
Cryptosporidium spp.; infección odontógena relacionada con la
infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada
con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa
relacionada con la infección por Clostridium perfringens o
Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con la
infección por Helicobacter pylori o Chlamydia
pneumoniae. También se incluyen aterosclerosis y malaria. Las
infecciones bacterianas, las infecciones protozoarias y los
trastornos relacionados con tales infecciones que pueden tratarse o
prevenirse en animales, incluyen, pero sin limitación, los
siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la
infección por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis o
Bordetella spp.; enfermedad entérica del ganado bovino
relacionada con la infección por E. coli o protozoos (es
decir, coccidios, criptosporidios, etc.); mastitis de las vacas
lecheras relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep.
uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp.,
Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad
respiratoria porcina relacionada con la infección por A. pleuro.,
P. multocida o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica
porcina relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia
intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodyisinteriae;
dermatitis interdigital bovina (foot-rot)
relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; metritis
del ganado bovino relacionada con la infección por E. coli;
verrugas vellosas del ganado bovino relacionadas con la infección
por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus;
querato-conjuntivitis del ganado bovino relacionado
con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro en el
ganado bovino relacionado con la infección por protozoos (es decir,
neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos
relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la
piel y tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la
infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius,
Estafilococos coagulasa-negativos o P.
multocida; e infecciones dentales y bucales en perros y gatos
relacionadas con la infección por Alcaligenes spp.,
Bacteroides spp., Clostridium spp.,
Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus,
Porphyromonas o Prevotella. En J.P. Sanford y col.,
"The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26ª Edición,
(Antimicrobial Therapy, Inc., 1996), se mencionan otras infecciones
bacterianas y protozoarias y trastornos relacionados con tales
infecciones, que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con el
procedimiento de la presente
invención.
invención.
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos en los que uno o más átomos se reemplazan por
un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de
la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la
naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en
compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como
^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O y ^{17}O.
Tales compuestos radiomarcados y marcados con isótopos estables son
útiles como herramientas de investigación o diagnóstico.
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X
en polvo calculado de la forma A de azitromicina. La escala del eje
de abscisas está en grados 2-theta (2\theta). El
eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X
en polvo experimental de la forma A de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 3 es una superposición de las Figuras 1
y 2 con los patrones de difracción calculados de la forma A de
azitromicina (Figura 1) en la parte inferior y el patrón de
difracción experimental de la forma A de azitromicina (Figura 2) en
la parte superior. La escala del eje de abscisas está en grados
2-theta (2\theta). El eje de ordenadas es la
intensidad en cuentas.
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X
en polvo calculado de la forma C de azitromicina. La escala del eje
de abscisas está en grados 2-theta (2\theta). El
eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X
en polvo calculado de la forma D de azitromicina. La escala del eje
de abscisas está en grados 2-theta (2\theta). El
eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X
en polvo experimental de la forma D de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 7 es una superposición de las Figuras 5
y 6 con el patrón de difracción calculado de la forma D de
azitromicina (Figura 5) en la parte inferior y el patrón de
difracción experimental de la forma D de azitromicina (Figura 6) en
la parte superior. La escala del eje de abscisas está en grados
2-theta (2\theta). El eje de ordenadas es la
intensidad en cuentas.
La Figura 8 es un patrón de difracción de rayos X
en polvo calculado de la forma E de azitromicina. La escala del eje
de abscisas está en grados 2-theta (2\theta). El
eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 9 es un patrón de difracción de rayos X
en polvo calculado de la forma F de azitromicina. La escala del eje
de abscisas está en grados 2-theta (2\theta). El
eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 10 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo experimental de la forma F de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 11 es una superposición de las Figuras
9 y 10 con el patrón de difracción calculado de la forma F de
azitromicina (Figura 9) en la parte inferior y el patrón de
difracción experimental de la forma F de azitromicina (Figura 10)
en la parte superior. La escala del eje de abscisas está en grados
2-theta (2\theta). El eje de ordenadas es la
intensidad en cuentas.
La Figura 12 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo calculado de la forma G de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 13 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo experimental de la forma G de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 14 es una superposición de las Figuras
12 y 13 con el patrón de difracción calculado de la forma G de
azitromicina (Figura 12) en la parte inferior y el patrón de
difracción experimental de la forma G de azitromicina (Figura 13)
en la parte superior. La escala del eje de abscisas está en grados
2-theta (2\theta). El eje de ordenadas es la
intensidad en cuentas.
La Figura 15 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo calculado de la forma J de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 16 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo experimental de la forma J de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 17 es una superposición de las Figuras
15 y 16 con el patrón de difracción calculado de la forma J de
azitromicina (Figura 15) en la parte inferior y el patrón de
difracción experimental de la forma J de azitromicina (Figura 16)
en la parte superior. La escala del eje de abscisas está en grados
2-theta (2\theta). El eje de ordenadas es la
intensidad en cuentas.
La Figura 18 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo experimental de la forma M de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 19 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo experimental de la forma N de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 20 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo experimental de la azitromicina amorfa. La escala del eje
de abscisas está en grados 2-theta (2\theta). El
eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 21 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de la forma A de azitromicina.
La Figura 22 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de la forma D de azitromicina.
La Figura 23 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de la forma F de azitromicina.
La Figura 24 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de la forma G de azitromicina.
La Figura 25 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de la forma J de azitromicina.
La Figura 26 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de la forma M de azitromicina.
La Figura 27 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de la forma N de azitromicina.
La Figura 28 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de la azitromicina amorfa.
La Figura 29 es un espectro de RMN ^{13}C en
estado sólido de un comprimido farmacéutico que contiene la forma G
de azitromicina.
La Figura 30 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo experimental de la forma Q de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 31 es un patrón de difracción de rayos
X en polvo experimental de la forma R de azitromicina. La escala del
eje de abscisas está en grados 2-theta (2\theta).
El eje de ordenadas es la intensidad en cuentas.
La Figura 32 es un espectro de RMN de ^{13}C en
estado sólido de la forma H de azitromicina.
La Figura 33 es un espectro de RMN de ^{13}C en
estado sólido de la forma R de azitromicina.
Se ha descubierto que la azitromicina existe en
diferentes formas cristalinas. En la Patente Europea EP 298 650 y en
la Patente de Estados Unidos 4.521.359, respectivamente, se
describen una forma dihidrato, la forma A, y un hidrato no
estequiométrico, la forma B. Se han descubierto otras dieciséis
formas, que son las formas C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P,
Q y R. Estas formas son hidratos o hidrato/solvatos de la base libre
de azitromicina. Las formas L y K son las formas de hidrato
inferior metaestables de A, detectadas a alta temperatura. Se han
resuelto las estructuras cristalinas de las formas A, C, D, E, F, G,
H, J y O. Los datos estructurales de estas formas cristalinas se
proporcionan a continuación:
| Forma A | |
| Fórmula empírica | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdot2H_{2}O |
| Peso de la fórmula | 785,2 |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,19 x 0,24 x 0,36 |
| Grupo espacial | P2_{1}2_{1}2_{1} ortorrómbico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 14,735 (5) \ring{A} |
| b = 16,844 (7) \ring{A} | |
| c = 17,81 (1) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 90º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmula) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,18 |
| R | 0,060 |
| Forma C | |
| Fórmula empírica | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotH_{2}O |
| Peso de la fórmula | 767,15 |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,16 x 0,16 x 0,19 |
| Grupo espacial | P2_{1}2_{1}2_{1} ortorrómbico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 8,809 (3) \ring{A} |
| b = 12,4750 (8) \ring{A} | |
| c = 45,59 (3) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 90º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmula) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,01 |
| R | 0,106 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Forma D | |
| Fórmula empírica | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{6}H_{12} |
| Peso de la fórmula | 851,15 |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,52 x 0,32 x 0,16 |
| Grupo espacial | P2_{1}2_{1}2_{1} ortorrómbico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 8,8710 (10) \ring{A} |
| b = 12,506 (2) \ring{A} | |
| c = 45,697 (7) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 90º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmula) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,12 |
| R | 0,0663 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Forma E | |
| Fórmula empírica | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{4}H_{8}O |
| Peso de la fórmula | 839,2 |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,17 x 0,19 x 0,20 |
| Grupo espacial | P2_{1}2_{1}2_{1} ortorrómbico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 8,869 (3) \ring{A} |
| b = 12,086 (3) \ring{A} | |
| c = 46,00 (1) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 90º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmulas) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,13 |
| R | 0,087 |
| Forma F | |
| Fórmula empírica | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{2}H_{6}O] |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,14 x 0,20 x 0,24 |
| Peso de la fórmula | 790,2 |
| Grupo espacial | P2_{1} monoclínico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 16,281 (2) \ring{A} |
| b = 16,293 (1) \ring{A} | |
| c = 18,490 (3) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 109,33(1)º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmula) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,13 |
| R | 0,0688 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Forma G | |
| Fórmula | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdot1,5H_{2}O |
| Peso de la fórmula | 776,0 |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,04 x 0,20 x 0,24 |
| Grupo espacial | P2_{1} monoclínico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 16,4069 (8) \ring{A} |
| b = 16,2922 (8) \ring{A} | |
| c = 18,3830 (9) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 110,212(2)º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmula) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,12 |
| R | 0,0785 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Forma H | |
| Fórmula empírica | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{3}H_{8}O_{2} |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,14 x 0,20 x 0,24 |
| Peso de la fórmula | 805,0 |
| Grupo espacial | P2_{1} monoclínico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 16,177 (1) \ring{A} |
| b = 16,241 (2) \ring{A} | |
| c = 18,614 (1) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 108,34(1)º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmula) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,15 |
| R | 0,0687 |
| Forma J | |
| Fórmula | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{3}H_{8}O |
| Peso de la fórmula | 796,0 |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,40 x 0,36 x 0,20 |
| Grupo espacial | P2_{1} monoclínico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 16,191 (6) \ring{A} |
| b = 16,237 (10) \ring{A} | |
| c = 18,595 (14) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 108,92(4)º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmula) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,14 |
| R | 0,0789 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Forma O | |
| Fórmula | C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdot0,5H_{2}O\cdot0,5C_{4}H_{10}O |
| Peso de la fórmula | 795,04 |
| Dimensiones del cristal (mm) | 0,40 x 0,36 x 0,20 |
| Grupo espacial | P2_{1} monoclínico |
| Dimensiones de celda unitaria | a = 16,3602 (11) \ring{A} |
| b = 16,2042 (11) \ring{A} | |
| c = 18,5459 (12) \ring{A} | |
| \alpha = 90º | |
| \beta = 109,66 (10)º | |
| \gamma = 90º | |
| Z (por fórmula) | 4 |
| Densidad (g/cm^{3}) | 1,14 |
| R | 0,0421 |
Entre estas dieciséis formas cristalinas, se
identifican dos familias isomórficas. La familia I incluye las
formas F, G, H, J, M, N, O y P. La familia II incluye las formas C,
D, E y R. La forma Q es distinta de las familias I y II. Las formas
dentro de una familia son isomorfos que cristalizan en el mismo
grupo espacial con una ligera variación de los parámetros de celda y
comprenden estructuras relacionadas químicamente pero diferente
composición elemental. En este caso, la variación en composición
química entre los isomorfos se debe a la incorporación de diferentes
moléculas de agua/disolvente. Por consiguiente, los isomorfos
presentan patrones de difracción de rayos X y espectros de RMN en
estado sólido (ssRMN) similares pero no idénticos. Otras técnicas
tales como espectroscopía próxima infrarroja (NIR), calorimetría
diferencial de barrido (DSC), cromatografía de gases (GC), análisis
termogravimétrico (TGA) o análisis termogravimétrico/análisis de
espectroscopía infrarroja (TG-IR), análisis de agua
de Karl Fischer (KF) y modelación/visualización molecular,
proporcionan datos para una identificación afirmativa de los
isomorfos. Las tempe-
raturas de deshidratación/desolvatación se determinaron por DSC con una velocidad de calentamiento de 5ºC/min.
raturas de deshidratación/desolvatación se determinaron por DSC con una velocidad de calentamiento de 5ºC/min.
Forma C: Esta forma cristalina se
identificó a partir de una estructura monocristalina (Tabla 2) - un
monohidrato de azitromicina. Tiene el grupo espacial
P2_{1}2_{1}2_{1} y parámetros de celda similares a los de las
formas D y E; por lo tanto, pertenece a los isomorfos de la familia
II. Su patrón en polvo calculado es similar al de las formas D y
E.
Forma D: La forma D se cristalizó en
ciclohexano. La estructura monocristalina de la forma D muestra una
estequiometría de un solvato monohidrato/monociclohexano de
azitromicina (Tabla 3). Se descubrió que las moléculas de
ciclohexano estaban desordenadas en la red cristalina. A partir de
los datos del monocristal, el contenido calculado de agua y
ciclohexano de la forma D es del 2,1 y del 9,9%, respectivamente.
Tanto el patrón en polvo como el patrón en polvo calculado de la
forma D son similares a los de las formas C y E. Las muestras de
polvo de la forma D mostraron una endotermia de
desolvatación/deshidratación con una temperatura inicial de
aproximadamente 87ºC y un amplia endotermia entre 200 y 280ºC
(descomposición) en el análisis de DSC a 5ºC/min de 30 a 300ºC.
La forma D se prepara suspendiendo azitromicina
en ciclohexano durante 2-4 días. La forma D sólida
de azitromicina se recoge por filtración y se seca.
Forma E: La forma E se obtuvo como un
monocristal recogido en un medio de THF/agua. Es un solvato
monohidrato y mono-THF según el análisis del
monocristal (Tabla 4). Por su estructura monocristalina, el patrón
PXRD calculado es similar al de la forma C y al de la forma D, por
lo que es un isomorfo de la familia II.
La forma E se prepara disolviendo azitromicina en
THF (tetrahidrofurano). La difusión de vapor de agua en la solución
saturada de azitromicina y THF a lo largo del tiempo produce
cristales de la forma E.
Forma F: El monocristal de la forma F
cristalizó en un grupo espacial monoclínico, P2_{1}, conteniendo
la unidad asimétrica dos azitromicinas, dos aguas y un etanol, como
un monohidrato/hemi-etanolato (Tabla 5). Es
isomórfico con todas las formas cristalinas de azitromicina de la
familia I. El patrón de PXRD calculado de esta forma es similar a
los de otros isomorfos de la familia I. Los contenidos teóricos de
agua y etanol son del 2,3 y 2,9%, respectivamente. Las muestras de
polvo muestran una endotermia de deshidratación/desolvatación a una
temperatura inicial comprendida entre 110º y 125ºC. La forma F se
prepara por disolución de azitromicina en etanol
(1-3 volúmenes en peso) a una temperatura de
aproximadamente 50-70ºC. Tras completarse la
disolución, la solución se enfría por debajo de la temperatura
ambiente para provocar la precipitación. El volumen de etanol puede
reducirse por destilación al vacío con agitación durante
1-2 horas para aumentar el rendimiento. Como
alternativa, puede añadirse agua (opcionalmente enfriada a
0-20ºC), aproximadamente 0,1-2
volúmenes, recogiéndose los sólidos en los 30 minutos posteriores a
la adición de agua. La refrigeración de la solución de azitromicina
en etanol antes de la adición de agua a un valor por debajo de 20ºC,
preferiblemente por debajo de 15ºC, más preferiblemente por debajo
de 10 y aún más preferiblemente de 5ºC, produce la forma F de
azitromicina sustancialmente pura. La forma sólida F de azitromicina
se recoge por filtración y se seca.
Forma G: La estructura monocristalina de
la forma G consta de dos moléculas de azitromicinas y tres moléculas
de agua por unidad asimétrica (Tabla 6). Esto corresponde a un
sesquihidrato con un contenido teórico de agua del 3,5%. El
contenido de agua de las muestras en polvo de la forma G varía de
aproximadamente un 2,5 a aproximadamente un 6%. El disolvente
orgánico residual total es menor del 1% del disolvente
correspondiente usado para la cristalización, lo cual está bien por
debajo de las cantidades estequiométricas del solvato. Esta forma se
deshidrata con una temperatura inicial de aproximadamente
110-120ºC.
La forma G puede prepararse añadiendo
azitromicina a una mezcla de disolvente orgánico/agua mezclada
previamente (1/1 en volumen), pudiendo ser el disolvente orgánico
metanol, acetona, acetonitrilo, etanol o isopropanol. La mezcla se
agita y se calienta a una temperatura elevada, por ejemplo, de 45 a
55ºC, durante 4-6 horas para que tenga lugar la
disolución. Se produce precipitación durante la refrigeración a
temperatura ambiente. La forma G sólida de azitromicina se recoge
por filtración y se seca.
Forma H: Esta forma cristalina es un
solvato de monohidrato/hemi-propilenglicol de la
base libre de azitromicina (Tabla 7). Se aisló a partir de una
solución de formulación que contenía propilenglicol. La estructura
cristalina de la forma H es isomórfica a las formas cristalinas de
la familia I.
La forma H de azitromicina se prepara disolviendo
dihidrato de azitromicina en 6 volúmenes de propilenglicol. A la
solución de azitromicina en propilenglicol resultante se le añaden 2
volúmenes de agua y se produce precipitación. La suspensión se
agita durante 24 horas y los sólidos se filtran y se secan al aire a
temperatura ambiente produciendo la forma H cristalina.
Forma J: la forma J es un solvato de
monohidrato/hemi n-propanol (Tabla 8). El contenido
calculado de disolvente es aproximadamente un 3,8% de
n-propanol y aproximadamente un 2,3% de agua. Los
datos experimentales muestran un contenido de aproximadamente un
2,5 a aproximadamente un 4,0% de n-propanol y de
aproximadamente un 2,5 a aproximadamente un 3% de agua para las
muestras en polvo. Su patrón de PXRD es muy similar a los de sus
isomorfos F, G, H, M y N. Al igual que F y G, las muestras en polvo
tienen una endotermia de deshidratación/desolvatación a
115-125ºC.
La forma J se prepara disolviendo azitromicina en
4 volúmenes de n-propanol a una temperatura de
aproximadamente 25-55ºC. Se añade agua,
aproximadamente 6-7 volúmenes, a temperatura
ambiente y la suspensión se agita continuamente durante
0,5-2 horas. La forma J sólida de azitromicina se
recoge por filtración y se seca.
Forma K: El patrón de PXRD de la forma K
se encontró en una mezcla de forma A de azitromicina y cera
microcristalina después del recocido a 95ºC durante 3 horas. Es un
hidrato inferior de la forma A y es una forma metaestable a alta
temperatura.
Forma L: Esta forma sólo se ha observado
tras el calentamiento del dihidrato; forma A. En experimentos de
difracción de rayos X en polvo a temperatura variable
(VT-PXRD), aparece un nuevo patrón de difracción de
rayos X en polvo cuando la forma A se calienta a aproximadamente
90ºC. La nueva forma, denominada forma L, es un hidrato inferior de
la forma A, porque la forma A pierde aproximadamente un 2,5% en peso
a 90ºC según el TGA, lo cual corresponde a una conversión en un
monohidrato. Cuando se enfría a temperatura ambiente, la forma L
revierte rápidamente a la forma A.
Forma M: Aislada a partir de una
suspensión de isopropanol/agua, la forma M incorpora tanto agua como
isopropanol. Su patrón de PXRD y su espectro de
ss-RMN son muy similares a los de los isomorfos de
la familia I, lo que indica que pertenece a la familia I. Por
analogía con las estructuras cristalinas conocidas de isomorfos de
la familia I, la estructura monocristalina de la forma M es un
monohidrato/hemi-isopropanolato. La temperatura de
deshidratación/desolvatación de la forma M es de aproximadamente
115-125ºC.
La forma M puede prepararse disolviendo
azitromicina en 2-3 volúmenes de isopropanol (IPA) a
40-50ºC. La solución se enfría a una temperatura
por debajo de 15ºC, preferiblemente por debajo de 10ºC, más
preferiblemente a aproximadamente 5ºC, y se añaden
2-4 volúmenes de agua fría a aproximadamente 5ºC
para realizar la precipitación. Pueden añadirse cristales seminales
de forma M al inicio de la cristalización. La suspensión se agita
durante menos de aproximadamente 5 horas, preferiblemente menos de
aproximadamente 3 horas, más preferiblemente menos de
aproximadamente 1 hora, y aún más preferiblemente durante
aproximadamente 30 minutos o menos y los sólidos se recogen por
filtración. Los sólidos pueden resuspenderse en isopropanol. Este
procedimiento proporciona la forma M sustancialmente en ausencia de
dihidrato de azitromicina.
Forma N: Aislada a partir de una
suspensión de agua/etanol/isopropanol de la forma A, los cristales
de la forma N pueden contener cantidades variables de los
disolventes de cristalización y de agua. Su contenido de agua varía
de aproximadamente un 3,4 a aproximadamente un 5,3 por ciento en
peso. En el análisis por CG Headspace revela un contenido variable
de disolvente de etanol e isopropanol. El contenido total de
disolvente de las muestras de la forma N normalmente es menor de
aproximadamente un 5% dependiendo de las condiciones de preparación
y secado. El patrón de PXRD de la forma N es similar al de las
formas F, G, H, J y M de los isomorfos de la familia I. La
endotermia o endotermias de deshidratación/desolvatación de las
muestras de la forma N puede ser más ancha y puede variar entre 110
y 130ºC.
La forma N de azitromicina puede prepararse por
recristalización de azitromicina a partir de una mezcla de
disolventes orgánicos y agua que se incorporan a la red cristalina
de azitromicina, tales como etanol, isopropanol,
n-propanol, acetona, acetonitrilo, etc. La mezcla de
disolventes se calienta a 45-60ºC y a la mezcla de
disolventes calentada se le añade azitromicina, hasta un total de
aproximadamente 4 volúmenes. Tras la disolución, se añaden
1-3 volúmenes de agua con agitación continua a
45-60ºC. La forma N de azitromicina precipita como
un sólido blanco. La suspensión se deja enfriar a temperatura
ambiente con agitación. La forma N sólida de azitromicina se aísla
por filtración y se seca.
Forma O: Esta forma cristalina es un
solvato de hemi-n-butanol
hemihidrato de la base libre de azitromicina por los datos
estructurales del monocristal (Tabla 8A). Se aisló a partir de una
solución en n-butanol de azitromicina con difusión
de antidisolvente. La estructura cristalina de la forma O es
isomórfica a las formas cristalinas de la familia I.
La azitromicina se disuelve completamente en
n-butanol. La adición de un antidisolvente, tal como
hexano, agua, IPE u otro no disolvente, por difusión, produce la
precipitación de la Forma O.
Forma P: Esta es una forma cristalina
propuesta, traténdose de un solvato de
hemi-n-pentanol hemihidrato de la
base libre de azitromicina. Puede aislarse a partir de una solución
en n-pentanol de azitromicina con difusión de un
antidisolvente. La estructura cristalina de la forma P es isomórfica
para las formas cristalinas de la familia I.
La forma P de azitromicina puede prepararse como
se indica a continuación: La azitromicina se disuelve completamente
en n-pentanol; la adición de un disolvente, tal como
hexano, agua, éter isopropílico (IPE) u otro no disolvente, por
difusión, produce la precipitación de la Forma P.
Forma Q: La forma Q cristalina presenta un
patrón de difracción de rayos X en polvo único. Contiene
aproximadamente un 4% de agua y aproximadamente un 4,5% de THF,
siendo un hemi hidrato de solvato de THF. La temperatura principal
de deshidratación/desolvatación es de aproximadamente 80 a
aproximadamente 110ºC.
El dihidrato de azitromicina se disuelve en 6
volúmenes de THF y se añaden 2 volúmenes de agua. La solución se
deja evaporar a sequedad en condiciones ambientales para producir la
Forma Q cristalina.
Forma R: Esta forma cristalina se prepara
por la adición de azitromicina amorfa a 2,5 volúmenes de
terc-butil metil éter (MTBE). La suspensión blanca
espesa resultante se agita durante 3 días en condiciones
ambientales. Los sólidos se recogen por filtración al vacío y se
secan al aire. La forma R de azitromicina bruta resultante tiene un
contenido teórico de agua del 2,1% en peso y un contenido teórico de
metil terc-butil éter del 10,3% en peso.
Debido al parecido de sus estructuras, los
isomorfos son propensos a formar una mezcla de las formas dentro de
una familia, algunas veces denominada "cristales mixtos" o
"solución sólida cristalina". La forma N es una de tales
soluciones sólidas cristalinas, y por composición de disolventes y
por los datos de RMN en estado sólido, se descubrió que era una
mezcla de isomorfos de la familia I.
Tantos los isomorfos de la familia I como los
isomorfos de la familia II son hidratos y/o solvatos de
azitromicina. Las moléculas de disolvente en las cavidades tienen
tendencia a intercambiarse por agua en condiciones específicas. Por
lo tanto, el contenido de disolvente/agua de los isomorfos puede
variar en cierta medida.
Las formas cristalinas isomórficas de la familia
I son más estables que la forma A cuando se someten a calentamiento.
Las formas F, G, H, J, M y N mostraron mayores temperaturas de
inicio de deshidratación, de 110-125ºC, que la forma
A, con una temperatura de inicio de la deshidratación de
aproximadamente 90 a aproximadamente 110ºC, y una conversión
simultánea en estado sólido en la forma L a aproximadamente
90ºC.
Azitromicina amorfa: Todas las formas
cristalinas de azitromicina contienen agua o disolvente(s), o
tanto agua como disolvente(s). Cuando el agua y el o los
disolventes se retiran de los sólidos cristalinos, la azitromicina
se vuelve amorfa. Los sólidos amorfos tienen las ventajas de altas
velocidades de disolución iniciales.
A menos que se indique otra cosa, el material de
partida para la síntesis de las diversas formas cristalinas
descritas abajo fue dihidrato de azitromicina. Pueden usarse otras
formas de azitromicina, tales como azitromicina amorfa u otras
formas cristalinas no dihidratadas de azitromicina.
En un recipiente de reacción se añadió la forma A
de azitromicina. En un recipiente separado, se mezclaron 1,5
volúmenes de metanol y 1,5 volúmenes de agua. La mezcla de
disolventes se añadió al recipiente de reacción que contenía la
forma A de azitromicina. La suspensión se agitó con calentamiento a
50ºC durante aproximadamente 5 horas. Se detuvo el calentamiento y
la suspensión se dejó enfriar con agitación a temperatura ambiente.
La forma G de azitromicina se recogió por filtración y se dejó secar
al aire durante aproximadamente 30 minutos. La forma G de
azitromicina recogida se secó adicionalmente en una estufa al vacío
a 45ºC. Este procedimiento produce una forma G sustancialmente pura
de azitromicina, y una forma G de azitromicina sustancialmente sin
dihidrato de azitromicina.
Con el propósito de ilustrar, se proporciona la
preparación de las siguientes formas cristalinas de azitromicina y
los datos PXRD y RMN.
La Forma D se preparó suspendiendo dihidrato de
azitromicina en ciclohexano durante 2-4 días a una
temperatura elevada, por ejemplo de 25-50ºC. Los
sólidos cristalinos de la forma D se recogieron por filtración y se
secaron.
2A: Se añadió lentamente dihidrato de
azitromicina a un volumen de etanol caliente, a aproximadamente
70ºC, y se agitó para completar la disolución a
65-70ºC. Pueden introducirse cristales seminales de
la forma F en una proporción del 1 al 2% en peso para facilitar la
cristalización. La solución se dejó enfriar gradualmente a
2-5ºC y se añadió un volumen de agua fría. Los
sólidos cristalinos se recogieron poco después (preferiblemente en
un período menor de 30 minutos) después de la adición de agua por
filtración al vacío.
2B: Se añadió lentamente dihidrato de
azitromicina a un volumen de etanol caliente, a aproximadamente
70ºC, y se agitó para completar la disolución a
65-70ºC. Pueden introducirse cristales seminales de
la forma F en una proporción del 1 al 2% en peso para facilitar la
cristalización. La solución se dejó enfriar gradualmente a
2-5ºC y el volumen de etanol se redujo por
destilación al vacío. Después de agitar hasta 2 horas, los sólidos
cristalinos se recogieron por filtración al vacío. El aislamiento de
los cristales produjo la forma F de azitromicina sustancialmente
pura, la forma F de azitromicina sustancialmente sin forma G de
azitromicina y la forma F de azitromicina sustancialmente sin
dihidrato de azitromicina.
La Forma J se preparó disolviendo azitromicina en
4 volúmenes de n-propanol a una temperatura de
aproximadamente 25ºC. Se añadió agua (6,7 volúmenes) y la
suspensión se agitó continuamente durante 1 hora, seguido de
refrigeración a aproximadamente 0ºC. La forma J sólida de
azitromicina se recogió por filtración y se secó.
5A: Se disolvió dihidrato de azitromicina
completamente en 2 volúmenes de isopropanol caliente a
40-50ºC. Opcionalmente, pueden introducirse
cristales seminales de forma M para facilitar la cristalización. La
solución después se enfrió a 0-5ºC y se añadieron 4
volúmenes de agua enfriada como antidisolvente y los sólidos se
recogieron por filtración al vacío. Los sólidos se resuspendieron en
1 volumen de isopropanol durante 3-5 horas a
40-45ºC y después se enfriaron a
0-5ºC. Los sólidos cristalinos se recogieron poco
después (aproximadamente 15 minutos) de la adición de agua por
filtración al vacío. Los sólidos se resuspendieron en 0,5 a 1
volumen de isopropanol a 25-40ºC y se enfriaron a
aproximadamente 5ºC seguido de filtración para recoger los sólidos
de la forma M.
5B: Se disolvió dihidrato de azitromicina (1940
gramos) completamente en 2 volúmenes de isopropanol caliente
(45ºC). La solución transparente resultante se filtró a través de un
filtro en serie de 0,2 \mum en un matraz limpio. La temperatura
se mantuvo a 45ºC y la solución se sembró con cristales de forma M.
Se añadieron 7,8 l de agua enfriada durante 8 minutos. La solución
se enfrió a 5ºC y se observó una suspensión espesa. Los sólidos se
aislaron por filtración al vacío y se transfirieron a un matraz
limpio. La azitromicina cristalina se suspendió en 1 volumen de
isopropanol con calentamiento a 35ºC. La suspensión después se
enfrió a 5ºC durante 30 minutos y el material sólido cristalino se
retiró por filtración.
Estos procedimientos producen una forma M de
azitromicina sustancialmente pura, una forma M de azitromicina
sustancialmente sin forma G de azitromicina y una forma M de
azitromicina sustancialmente sin dihidrato de azitromicina.
Se añadieron dos volúmenes de etanol y 2
volúmenes de isopropanol a un recipiente de reacción y se calentó a
50ºC. Se añadió forma A de azitromicina con agitación a la mezcla
caliente de etanol/isopropanol, produciendo una solución
transparente. En el recipiente de reacción se introdujeron 2
volúmenes de agua destilada (temperatura ambiente). Se continuó
agitando a 50ºC y, después de aproximadamente 1 h, precipitó la
forma N sólida de azitromicina. El calentamiento se interrumpió 5
horas después de la adición del agua. La suspensión se dejó enfriar
a temperatura ambiente. La forma N de azitromicina precipitada se
recogió por filtración y se secó durante 4 horas en una estufa al
vacío a 45ºC.
Se calentó la forma A cristalina de azitromicina
a 110-120ºC en una estufa durante una noche al
vacío. Los sólidos amorfos se recogieron y se almacenaron con un
desecante cuando fue preciso.
Se disolvió dihidrato de azitromicina u otras
formas cristalinas en 6 volúmenes de propilenglicol. A la solución
en propilenglicol resultante de azitromicina se le añadieron 2
volúmenes de agua y se produjo precipitación. La suspensión se agitó
durante 24 horas y los sólidos se filtraron y se secaron al aire a
temperatura ambiente produciendo la forma H cristalina.
El polvo cristalino se preparó disolviendo 500 mg
de forma A de azitromicina en 2 ml de THF. A la solución
transparente incolora a temperatura ambiente se le añadió 1 ml de
agua. Cuando la solución se volvió turbia, se añadió 1 ml de THF
adicional para disolver la azitromicina completamente, y la solución
se agitó a temperatura ambiente. El disolvente se dejó evaporar
durante 7 días, después de lo cual los sólidos secos se recogieron y
se caracterizaron.
Los patrones en polvo se recogieron usando un
difractómetro Bruker D5000 (Madison, Wisconsin) equipado con
radiación de cobre, ranuras fijas (1,0, 1,0, 0,6 mm) y un detector
de estado sólido Kevex. Los datos se recogieron desde 3,0 a 40,0
grados en 2 theta usando un intervalo de tamaño de 0,04 grados y un
intervalo de tiempo de 1,0 segundos. Los resultados se resumen en la
Tabla 9, que también incluye datos de otras formas cristalinas de
azitromicina con el propósito de ilustrar.
En la Figura 13 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma G de azitromicina.
En la Figura 2 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma A de azitromicina.
En la Figura 6 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma D de azitromicina.
En la Figura 10 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma F de azitromicina.
Los patrones de difracción PXRD de las siguientes
formas de azitromicina también se proporcionan con el propósito de
ilustrar.
En la Figura 16 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma J de azitromicina.
En la Figura 18 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma M de azitromicina.
En la Figura 19 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma N de azitromicina.
En la Figura 20 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la azitromicina amorfa.
En la Figura 30 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma Q de azitromicina.
En la Figura 31 se proporciona el patrón de
difracción PXRD experimental de la forma R de azitromicina.
La variabilidad experimental entre una muestra y
otra es de aproximadamente \pm0,2º en 2 theta, y se observaron
las mismas variaciones entre el polvo calculado a partir de la
estructura monocristalina y los datos experimentales. El análisis
detallado demostró que los isomorfos de la Familia I pueden
diferenciarse por PXRD con series de picos característicos
proporcionados en la Tabla 9.
| A | D | F | G | J | M | N | Q |
| 7,2 | 3,9 | 5.7 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 6.2 | 5.7 |
| 7,9 | 7.3 | 6.2 | 5.8 | 5.7 | 5.6 | 7.3 | 6.1 |
| 9,3 | 7.7 | 7.4 | 6.2 | 6.2 | 6,2 | 7.8 | 6.8 |
| 9,9 | 10.1 | 7.8 | 7.4 | 7.3 | 7.3 | 9.8 | 8.4 |
| 11,2 | 10,6 | 8.9 | 7.9 | 7.8 | 7.8 | 11.2 | 9.5 |
| 12,0 | 11,5 | 9.8 | 9.8 | 8.2 | 8.2 | 11.9 | 10.6 |
| 12,7 | 12,3 | 10.3 | 10.2 | 9.7 | 9.8 | 12.5 | 11.2 |
| 13,0 | 12,8 | 11.2 | 10.8 | 10.3 | 10.2 | 14.0 | 11.5 |
| 14.0 | 13,6 | 11.5 | 11.2 | 11.2 | 11.2 | 14.3 | 12.4 |
| 15,6 | 14.5 | 11.9 | 11.6 | 11.4 | 11.9 | 14.7 | 12.7 |
| 16.0 | 15.4 | 12.2 | 12.0 | 11.9 | 12.2 | 15.3 | 13.4 |
| 16,4 | 15.6 | 12.5 | 12.5 | 12.3 | 12.5 | 15.7 | 13.6 |
| 16,8 | 16.9 | 13.9 | 13.3 | 12.5 | 14.0 | 16.1 | 14.1 |
| 17,5 | 18.3 | 14.3 | 14.0 | 13.9 | 14.6 | 16.6 | 14.4 |
| 18,2 | 19.0 | 14.7 | 14.4 | 14.2 | 15.3 | 17.1 | 14.9 |
| 18,7 | 19.9 | 14.8 | 14.6 | 14.6 | 15.9 | 17.4 | 16.3 |
| 19.1 | 20.8 | 15.3 | 14.9 | 15.3 | 16.6 | 18.5 | 17.2 |
| 19,8 | 21.4 | 15.7 | 15.3 | 15.7 | 17.1 | 19.0 | 18.2 |
| 20.5 | 21.6 | 16.2 | 15.7 | 16.0 | 17.5 | 19.6 | 19.0 |
| 20.9 | 22.0 | 16.6 | 16.3 | 16.6 | 18.4 | 20.0 | 19.5 |
| 21,2 | 23.0 | 17.1 | 16.6 | 17.0 | 18.5 | 20.4 | 19.8 |
| 21.6 | 23.3 | 17.2 | 17.2 | 17.2 | 19.1 | 21.0 | 20.2 |
| A | D | F | G | J | M | N | Q |
| 21.8 | 17.7 | 17.4 | 17.5 | 19.6 | 21.8 | 20.5 | |
| 24.0 | 18.0 | 17.8 | 18.1 | 20.0 | 22.5 | 21.1 | |
| 18.5 | 18.1 | 18.5 | 20.4 | 23.5 | 21.6 | ||
| 19.0 | 18.6 | 19.0 | 20.9 | 21.9 | |||
| 19.6 | 19.0 | 19.7 | 21,7 | 22.2 | |||
| 20.0 | 19.6 | 20.0 | 22.5 | 23.6 | |||
| 20.5 | 20.0 | 20.4 | 23.2 | 25.1 | |||
| 21.0 | 20.5 | 20.9 | 23.6 | ||||
| 21.7 | 21.1 | 21.7 | |||||
| 22.0 | 21.8 | 22.4 | |||||
| 22.4 | 22.5 | 22.6 | |||||
| 22.6 | 23.5 | 23.3 | |||||
| 23.1 | 23.5 | ||||||
| 23.5 |
Los picos subrayados son los picos
característicos entre las formas A, D, familia I y Q.
Los picos en cursiva y subrayados son las series
de picos que son característicos dentro de los isomorfos de la
familia I.
Los isomorfos de la familia I tienen las
siguientes características comunes: los picos de difracción en 6,2,
11,2, 21,0\pm0,1 y 22,5\pm0,1 grados en 2-theta.
Cada isomorfo presenta series representativas de picos de difracción
proporcionados a continuación, y cada serie tiene distancias
interplanares características entre los picos.
Las posiciones de los picos de difracción
presentadas son exactas dentro de \pm0,2 grados de
2-theta.
En la figura 2 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma A. La forma A presenta picos a 9,3, 13,0
y 18,7 grados de 2-theta.
En la figura 6 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma D. La forma D presenta picos a 3,9,10,1,
10,6 y 21,4 grados de 2-theta.
En la figura 10 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma F. La forma F presenta los picos
característicos de la familia I y tres series de picos, estando la
serie 1 a 2-theta de 11,2 y 11,5; la serie 2 a
2-theta de 13,9, 14,3, 14,7 y 14,8; y la serie 3 a
2-theta de 16,2, 16,6, 17,1, 17,2 y 17,7.
En la figura 13 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma G. La forma G presenta los picos
característicos de la familia I y tres series de picos, estando la
serie 1 a 2-theta de 11,2 y 11,6; la serie 2 a
2-theta de 14,0, 14,4, 14,6 y 14,9; y la serie 3 a
2-theta de 16,3, 16,6, 17,2, 17,4 y 17,8.
En la figura 16 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma J. La forma J presenta los picos
característicos de la familia I y tres series de picos, estando la
serie 1 a 2-theta de 11,2 y 11,4; la serie 2 a
2-theta de 13,9, 14,2 y 14,6; y la serie 3 a
2-theta de 16,0, 16,6, 17,0, 17,2 y 17,5.
En la figura 18 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma M. La forma M presenta los picos
característicos de la familia I y tres series de picos, estando la
serie 1 a 2-theta de 11,2; la serie 2 a
2-theta de 14,0 y 14,6; y la serie 3 a
2-theta de 15,9, 16,6, 17,1 y 17,5.
En la figura 10 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma N. La forma N presenta los picos
característicos de la familia I. Las series de picos de la forma N
son similares a las de las formas F, G, J y M, estando la serie 1 a
2-theta de 11,2 a 11,6; la serie 2 a
2-theta de 13,9 a 15,0; y la serie 3 a
2-theta de 15,9 a 17,9, pudiendo variar los picos
ligeramente en posición, intensidad y anchura debido a la mezcla de
proporciones variables de isomorfos de la familia I.
En la figura 30 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma Q. La forma Q presenta picos en
2-theta de 6,8, 8,4 y 20,2 grados.
En la figura 31 se muestra un patrón de PXRD
representativo de la forma R.
Los datos se recogieron a temperatura ambiente
usando difractómetros de rayos X Bruker equipados con radiación de
cobre y monocromadores de grafito. Las estructuras se resolvieron
usando procedimientos directos. La biblioteca informática SHELXTL
proporcionada por Bruker AXS, Inc, facilitó todos los cálculos
cristalográficos necesarios y las representaciones moleculares
(SHELXTL^{TM} Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison,
Wisconsin, USA (1997)).
Para comparar los resultados entre un monocristal
y una muestra en polvo, puede obtenerse un patrón de polvo
calculado a partir de los resultados del monocristal. Para realizar
este cálculo, se usaron los programas informáticos XFOG y XPOW
proporcionados como parte de la biblioteca informática SHELXTL. La
comparación del patrón en polvo calculado con el patrón en polvo
experimental confirma si una muestra en polvo corresponde a un
estructura monocristalina asignada (Tabla 9A). Con el propósito de
ilustrar, este procedimiento también se realizó en las formas
cristalinas de azitromicina A, D, F y J.
El patrón de difracción de PXRD calculado de la
forma G de azitromicina se proporciona en la figura 12.
El patrón de difracción de PXRD calculado de la
forma A de azitromicina se proporciona en la figura 1.
El patrón de difracción de PXRD calculado de la
forma D de azitromicina se proporciona en la figura 5.
El patrón de difracción de PXRD calculado de la
forma F de azitromicina se proporciona en la figura 9.
El patrón de difracción de PXRD calculado de la
forma J de azitromicina se proporciona en la figura 15.
Los resultados se presentan en los patrones de
difracción de rayos X en polvo superpuestos para las formas A, D, F,
G y J en las figuras 3, 7, 11, 14 y 17, respectivamente. El patrón
inferior corresponde al patrón en polvo calculado (a partir de los
resultados del monocristal) y el patrón superior corresponde a un
patrón en polvo experimental representativo. Una correspondencia
entre los dos patrones indicó la coincidencia entre la muestra en
polvo y la correspondiente estructura monocristalina.
| F calculado | F experimental | G calculado | G experimental | J calculado | J experimental | M experimental |
| 5.2 | 5.0 | |||||
| 5.7 | 5.8 | 5.8 | 5.7 | 5.6 | ||
| 6.3 | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 6.3 | 6.2 | 6.2 |
| 7.4 | 7.4 | 7.5 | 7.4 | 7.4 | 7.3 | 7.3 |
| 7.9 | 7.8 | 7.9 | 7.9 | 7.9 | 7.8 | 7.8 |
| 8.8 | 8.9 | 8.9 | 9.3 | 8.3 | 8.2 | 8.2 |
| 9.9 | 9.8 | 9.9 | 9.9 | 9.8 | 9.7 | 9.8 |
| F calculado | F experimental | G calculado | G experimental | J calculado | J experimental | M experimental |
| 10.3 | 10.3 | 10.2 | 10.4 | 10.3 | 10.2 | |
| 10.9 | 10.9 | 10.8 | ||||
| 11.3 | 11.2 | 11.3 | 11.2 | 11.2 | 11.2 | 11.2 |
| 11.5 | 11.4 | 11.6 | 11.6 | 11.4 | 11.4 | ausente |
| 12.0 | 11.9 | 12.0 | 11.9 | 12.0 | 11.9 | 11.9 |
| 12.3 | 12.2 | 12.3 | 12.3 | 12.3 | 12.2 | |
| 12.6 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.6 | 12.5 | 12.5 |
| 14.0 | 14.0 | 13.4 | 13.3 | 14.0 | 13.9 | 14.0 |
| 14.3 | 14.3 | 14.1 | 14.0 | 14.2 | 14.2 | ausente |
| 14.4 | 14.4 | |||||
| 14.7 | 14.7 | 14.7 | 14.6 | 14.7 | 14.6 | 14.6 |
| 14.9 | 14.8 | 14.9 | 14.9 | 14.8 | ||
| 15.4 | 15.3 | 15.4 | 15.3 | 15.3 | 15.3 | 15.3 |
| 15.8 | 15.7 | 15.7 | 15.7 | 15.8 | 15.7 | 15.9 |
| 16.2 | 16.2 | 16.3 | 16.3 | 16.0 | 16.0 | ausente |
| 16.6 | 16.6 | 16.6 | 16.6 | 16.7 | 16.6 | 16.6 |
| 17.1 | 17.2 | 17.1 | 17.1 | 17.0 | 17.1 | |
| 17.3 | 17.3 | 17.3 | 17.2 | 17.4 | 17.2 | ausente |
| 17.5 | 17.4 | 17.5 | 17.4 | 17.6 | 17.5 | 17.5 |
| 17.7 | 17.7 | 17.9 | 17.8 | 17.9 | ||
| 18.0 | 18.0 | 18.1 | 18.1 | 18.2 | 18.1 | 18.4 |
| 18.6 | 18.5 | 18.7 | 18.7 | 18.5 | 18.5 | 18.5 |
| 19.1 | 19.0 | 19.1 | 19.0 | 19.1 | 19.0 | 19.1 |
| 19.7 | 19.6 | 19.6 | 19.6 | 19.8 | 19.7 | 19.6 |
| 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.1 | 20.0 | 20.0 |
| 20.5 | 20.4 | 20.6 | 20.5 | 20.5 | 20.4 | 20.4 |
| 21.1 | 21.0 | 21.2 | 21.0 | 20.8 | 20.9 | 20.9 |
| 21.8 | 21.7 | 21.6 | 21.6 | 21.7 | 21.7 | |
| 22.1 | 22.0 | 21.8 | 21.8 | 21.8 | ||
| 22.5 | 22.4 | 22.3 | 22.2 | 22.5 | 22.4 | 22.5 |
| 22.7 | 22.6 | 22.5 | 22.5 | 22.8 | 22.6 | |
| 23.1 | 23.1 | 22.9 | 23.4 | 23.3 | 23.2 | |
| 23.6 | 23.5 | 23.5 | 23.5 | 23.7 | 23.5 | 23.6 |
Análisis de RMN en Estado Sólido:
Todos los espectros de RMN ^{13}C en estado
sólido se recogieron en un espectrómetro 11.75 T (Bruker Biospin,
Inc., Billerica, MA), correspondiente a una frecuencia de ^{13}C
de 125 MHz. Los espectros se recogieron usando una sonda de
rotación de ángulo mágico de polarización cruzada (CPMAS) que
funcionaba a temperatura y presión ambientales. Dependiendo de la
cantidad de muestra analizada, se emplearon sondas Bruker de 7 mm BL
o de 4 mm BL, acomodando 300 mg y 75 mg de muestra con velocidades
máximas de 7 KHz y 15 KHz, respectivamente. Los datos se procesaron
con una función de ensanchamiento de línea exponencial de 5,0 Hz. Se
usaron desacoplamiento de protones de 65 KHz y 100 kHz con las
sondas de 7 mm y 4 mm, respectivamente. Se promedió un número
suficiente de datos para obtener relaciones adecuadas entre señal e
interferencias para todos los picos. Típicamente, se adquirieron 600
exploraciones con un retraso de reciclado de 3,0 s, correspondiente
a un tiempo de adquisición de datos total de aproximadamente 30
minutos. El ángulo mágico se ajustó usando polvo de KBr de acuerdo
con las prácticas convencionales del vendedor de RMN. Los espectros
utilizaron como referencia la resonancia del metilo del
hexametilbenceno (HMB) a 17,3 ppm o la resonancia campo arriba de
adamantano (ADM) a 29,5 ppm. Los espectros que toman como referencia
HMB muestran desplazamientos químicos de todos los picos desplazados
campo abajo por 0,08 ppm con respecto al mismo espectro
referenciado a ADM. La ventana espectral incluía mínimamente la
región espectral de 190 a 0 ppm. Los resultados se resumen en la
Tabla 10. Los espectros de ss-RMN para las Formas M,
H y R utilizaron como referencia ADM. Los espectros de
ss-RMN para las Formas A, D, G, F, J y N utilizaron
como referencia HMB. Las formas H y R se rotaron a una velocidad de
15 kHz.
| A | D | G | F | J | M | N | H | R |
| 178.1 | 178.1 | 179.5* | 179.5 | 179.6 | 179.6 | 179.6 | 179.5 | 177.9 |
| 104.1 | 103.9 | 105.5 | 178.6 | 178.4 | 105.6 | 178.7 | 178.7 | 104.6 |
| 98.4 | 95.1 | 103.5 | 105.5 | 105.5 | 103.4 | 105.6 | 105.4 | 103.6 |
| 84.6 | 84.2 | 95.0 | 103.4 | 103.4 | 94.9 | 103.6 | 103.2 | 95.3 |
| 82.6 | 79.4 | 86.2 | 94.9 | 95.0 | 86.7 | 95.0 | 95.0 | 85.4 |
| 79.3 | 78.9 | 83.1 | 86.4 | 86.4 | 82.9 | 86.5 | 86.4 | 84.0 |
| 78.3 | 75.7 | 78.9 | 83.0 | 82.9 | 79.3 | 83.1 | 82.7 | 79.4 |
| 75.6 | 74.6 | 78.2 | 79.1 | 79.2 | 78.1 | 79.0 | 79.2 | 79.0 |
| 74.7 | 74.0 | 77.6 | 78.1 | 78.1 | 77.0 | 77.9 | 78.3 | 75.6 |
| 73.9 | 72.9 | 76.4 | 77.9 | 76.8 | 76.7 | 76.5 | 78.0 | 74.5 |
| 73.5 | 71.9 | 75.7 | 76.5 | 76.2 | 74.7 | 74.8 | 76.4 | 73.9 |
| 70.8 | 71.0 | 74.7 | 74.7 | 74.7 | 74.2 | 74.2 | 74.7 | 73.9 |
| 68.0 | 69.4 | 74.3 | 74.1 | 74.1** | 71.3 | 73.6 | 74.1 | 72.9 |
| 66.2 | 67.8 | 73.5 | 73.5 | 72.0 | 69.2 | 71.5 | 73.5 | 71.8 |
| 63.8 | 65.7 | 71.3 | 71.4 | 71.3 | 68.6 | 69.2 | 73.1 | 71.0 |
| 63.2 | 64.7 | 69.1 | 69.1 | 69.2 | 67.3 | 68.7 | 71.2 | 69.1 |
| 52.2 | 49.2 | 68.8 | 68.6 | 68.6 | 66.2 | 67.3 | 69.1 | 67.5 |
| 44.3 | 45.8 | 67.4 | 67.3 | 67.3** | 65.5 | 66.2 | 68.4 | 65.6 |
| A | D | G | F | J | M | N | H | R |
| 42.6 | 43.1 | 65.9 | 66.1 | 66.2** | 63.8 | 65.7 | 67.3 | 64.5 |
| 41.7 | 40.6 | 65.2 | 65.6 | 65.5** | 63.3 | 63.7 | 66.9 | 49.4 |
| 39.1 | 37.1 | 64.0 | 63.6 | 63.7 | 50.0 | 58.1 | 66.1 | 45.7 |
| 35.4 | 36.4 | 63.3 | 58.0 | 50.0 | 47.1 | 50.1 | 65.5* | 42.9 |
| 34.6 | 29.6 | 50.0 | 50.0 | 46.9 | 45.9 | 47.1 | 63.7* | 41.6 |
| 26.9 | 29.3 | 46.9 | 47.0 | 45.9 | 44.7 | 46.0 | 49.9 | 40.4 |
| 26.3 | 28.0 | 46.0 | 45.9 | 44.7 | 43.8 | 44.8 | 46.8 | 37.0 |
| 23.7 | 27.7 | 44.5 | 44.7 | 43.7 | 41.9 | 43.8 | 45.9 | 36.2 |
| 23.3 | 22.1 | 43.7 | 43.7 | 41.6 | 41.1 | 41.5 | 44.5 | 29.4 |
| 21.7 | 21.1 | 41.5 | 41.5 | 41.0 | 37.4 | 41.1 | 43.8* | 29.0 |
| 19.5 | 18.6 | 40.8 | 41.1 | 37.1 | 36.2 | 37.3 | 41.7 | 28.2 |
| 17.5 | 16.7 | 37.5 | 37.3 | 36.5** | 33.6 | 36.5 | 40.9 | 27.4 |
| 15.9 | 16,1 | 36.5 | 36.4 | 35.4** | 30.1 | 33.7 | 37.1 | 21.4 |
| 13.2 | 10.6 | 33.6 | 33.6 | 33.5 | 28.1 | 30.4 | 36.3 | 20.8 |
| 11.3 | 9.0 | 30.0 | 30.3 | 30.4 | 27.2 | 28.1 | 33.7 | 18.7 |
| 7.2 | 8.6 | 27.9 | 28.0 | 28.0 | 26.0 | 27.2 | 33.3 | 16.5 |
| 27.3 | 27.1 | 27.1 | 23.2 | 26.0 | 30.5* | 16.1 | ||
| 23.1 | 23.2 | 25.2 | 22.8 | 23.2 | 27.9 | 15.7 | ||
| 22.5 | 22.6 | 23.2 | 22.5 | 22.6 | 27.1 | 10.3 | ||
| 21.9 | 21.9 | 22.5** | 21.8 | 22.0 | 23.1 | 9.6 | ||
| 20.9 | 20.8 | 21.9** | 20.2 | 20.8 | 22.6 | 8.9 | ||
| 20.2 | 20.4 | 20.7 | 18.9 | 19.0 | 22.3 | 8.6 | ||
| 18.8 | 18.9 | 18.9 | 17.4 | 16.9 | 21.9 | |||
| 17.0 | 16.8 | 16.8 | 16.3 | 15.8 | 20.7 | |||
| 16.0 | 17.2 | 15.6** | 15.5 | 12.2 | 20.3 | |||
| 12.2 | 15.7 | 12.1 | 12.1 | 9.9 | 18.8 | |||
| 10.4 | 12.2 | 11.5 | 10.3 | 9.4 | 17.1 | |||
| 9.9 | 10.1 | 12.1 | 9.6 | 7.9 | 16.6 | |||
| 9.3 | 9.8 | 10.0 | 9.3 | 6.6 | 15.8 | |||
| 7.6 | 9.3 | 9.3 | 7.7 | 15.4 | ||||
| 6.5 | 7.9 | 8.1 | 7.1 | 12.0 |
| A | D | G | F | J | M | N | H | R |
| 6.6 | 6.8** | 9.9 | ||||||
| 9.1 | ||||||||
| 7.9 | ||||||||
| 7.0 | ||||||||
Los desplazamientos químicos marcados con negrita
y subrayados son los picos o series de picos representativos de cada
forma. Los desplazamientos químicos marcados en cursiva son los
picos de disolvente que pueden ser anchos y variables (\pm0,4
ppm). Los desplazamientos químicos marcados con un solo asterisco
pueden mostrar división de < 0,3 ppm. Los desplazamientos
químicos marcados con dos asteriscos pueden mostrar variación de
\pm 0,3 ppm.
A menos que se indique otra cosa, los
desplazamiento químicos presentados tienen una precisión de \pm0,2
ppm.
En la figura 24 se muestra un espectro de ssRMN
^{13}C representativo de la forma G. La forma G tiene el máximo
pico de desplazamiento químico de 179,5 ppm, siendo éste un único
pico con posible división de < 0,3 ppm y una serie de 5 picos a
10,4, 9,9, 9,3, 7,6 y 6,5 ppm.
Con el propósito de ilustrar, también se
proporcionan los espectros de ssRMN ^{13}C de otras formas
cristalinas de azitromicina.
En la figura 21 se muestra un espectro de ssRMN
^{13}C representativo de la forma A. La forma A presenta un pico a
178,1 ppm, y picos a 104,1, 98,4, 84,6, 26,9, 13,2, 11,3 y 7,2
ppm.
En la figura 22 se muestra un espectro de ssRMN
^{13}C representativo de la forma D. La forma D presenta el máximo
pico de desplazamiento químico de 178,1 ppm y picos a
desplazamientos químicos 103,9, 95,1, 84,2, 10,6, 9,0 y 8,6 ppm.
En la figura 23 se muestra un espectro de ssRMN
^{13}C representativo de la forma F. La forma F tiene dos picos de
desplazamiento químico a aproximadamente 179,1\pm2 ppm, siendo
éstos a 179,5 ppm y a 178,6 ppm, y una serie de 5 picos a 10,1,
9,8, 9,3, 7,9 y 6,6 ppm, y picos de etanol a 58,0\pm0,5 ppm y
17,2\pm0,5 ppm. Los picos del disolvente pueden ser anchos y de
intensidad relativamente débil.
En la figura 25 se muestra un espectro de ssRMN
^{13}C representativo de la forma J. La forma J tiene dos picos de
desplazamiento químico a aproximadamente 179,1\pm2 ppm, siendo
éstos a 179,6 ppm y a 178,4 ppm, una serie de 4 picos a 10,0, 9,3,
8,1 y 6,8 ppm y picos de n-propanol a 11,5\pm0,5
ppm y 25,2 \pm 0,5 ppm. Los picos del disolvente pueden ser anchos
y de intensidad relativamente débil.
En la Figura 26 se muestra un espectro de ssRMN
^{13}C representativo de la forma M. La forma M tiene un pico de
desplazamiento químico a 179\pm1 ppm, siendo éste a 179,6 ppm,
picos a 41,9 y 16,3 ppm, y una serie de 5 picos a 10,3, 9,6, 9,3,
7,7 y 7,1 ppm y un pico de isopropanol a 26,0\pm0,5 ppm. El pico
de disolvente puede ser ancho y de intensidad relativamente
débil.
En la figura 27 se muestra un espectro de ssRMN
^{13}C representativo de la forma N. La forma N presenta
desplazamientos químicos como una combinación de isomorfos de la
familia I. Los picos pueden variar en desplazamiento químico y en
intensidades relativas y anchura debido a la mezcla de proporciones
variables de isomorfos contenida en la solución sólida cristalina de
la forma N.
En la figura 28 se muestra un espectro de ssRMN
^{13}C representativo de la forma amorfa. La forma amorfa de
azitromicina presenta desplazamientos químicos anchos. Los
desplazamientos químicos característicos tienen las posiciones de
los picos en 179 y 11\pm0,5 ppm.
En la Tabla 10 se proporciona un resumen de los
picos de ssRMN observados para las formas A, D, F, G, H, J, M, N y R
de azitromicina.
Para demostrar la capacidad de la ssRMN ^{13}C
de identificar la forma de azitromicina contenida en un forma de
dosificación farmacéutica, se prepararon comprimidos de azitromicina
recubiertos que contenían la forma G de azitromicina y se
analizaron por ssRMN ^{13}C. Los comprimidos se granularon en
húmedo y se comprimieron en una F-Press (Manesty,
Liverpool, UK) usando un instrumental de 0,665 cm x 1,348 cm
(0,262'' x 0,531''). Los comprimidos se formularon y comprimieron
para contener 250 mg de la forma G de azitromicina con un peso total
de los comprimidos de 450 mg usando la fórmula proporcionada a
continuación. Los comprimidos se recubrieron uniformemente con pink
Opadry II® (mezcla de lactosa monohidrato,
hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, Drug &
Cosmetic red nº 30, y triacetina) (Colorcon, West Point, PA).
| Material | Porcentaje | Lote (g) | ||
| Forma "G" de Azitromicina | 58,23 | 174,69 | ||
| Almidón de maíz pregelatinizado | 6,00 | 18,00 | ||
| Fosfato dicálcico anhidro | 30,85 | 92,55 | ||
| Croscarmelosa sódica | 2,00 | 6,00 | ||
| Estearato de magnesio con laurilsulfato | 2,92 | 8,76 | ||
| sódico al 10% | ||||
| Total | 100,00 | 300,00 |
Un comprimido recubierto se trituró
cuidadosamente y la muestra en polvo se empaquetó con una
herramienta de empaquetamiento en un rotor de estado sólido que no
producía señal de fondo para ^{13}C. El análisis de la muestra se
realizó en las condiciones indicadas en el Ejemplo 13.
En la Figura 29 se proporciona un espectro de
ssRMN ^{13}C representativo del comprimido que contiene la forma G
de azitromicina.
La actividad de la forma cristalina de la
presente invención frente a patógenos bacterianos y protozoarios se
demuestra por la capacidad de los compuestos de inhibir la
proliferación de cepas definidas de patógenos humanos (Ensayo I) o
animales (Ensayos II y III).
Ensayo
I
El ensayo I, descrito más adelante, emplea la
metodología y los criterios de interpretación convencionales y está
diseñado para proporcionar la dirección de las modificaciones
químicas que pueden conducir a compuestos que evitan los mecanismos
definidos de resistencia a macrólidos. En el Ensayo I, se reúne una
serie de cepas bacterianas que incluyen una diversidad de especies
patógenas diana, incluyendo especies representativas de mecanismos
de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de esta
serie permite determinar la relación estructura química/actividad
con respecto a la potencia, espectro de actividad y elementos
estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias para
evitar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos
comprendidos en la serie de análisis se muestran en la tabla
presentada a continuación. En muchos casos se dispone tanto de la
cepa parental susceptible a macrólidos como de la cepa resistente a
macrólidos derivada de la misma, para proporcionar una evaluación
más precisa de la capacidad de los compuestos para evitar el
mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la
denominación ermA/ermB/ermC son resistentes a antibióticos
de macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B, debido a
modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23S por una
Erm metilasa, con lo que generalmente se impide la unión de las tres
clases estructurales. Se han descrito dos tipos de salida de
macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de
salida en estafilococos que impide la entrada de macrólidos y
estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína
trans-membrana que parece dar salida sólo a
macrólidos. La inactivación de antibióticos de macrólidos puede
producirse y puede mediarse por una fosforilación del
2'-hidroxilo (mph) o mediante la escisión de
la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse
usando la tecnología convencional de reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) y/o mediante la secuenciación del determinante de
resistencia. El uso de la tecnología PCR en esta aplicación se
describe en J. Sutcliffe y col., "Detection Of
Erythromycin-Resistant Determinants By PCR",
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11),
2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en placas de
microtitulación y se interpreta de acuerdo con Performance
Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test - Sexta
Edición; Approved Standard, publicado en los manuales de The
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); para
comparar las cepas, se usa la concentración mínima inhibidora (MIC).
El compuesto cristalino se disuelve inicialmente en dimetilsulfóxido
(DMSO) como una solución madre de 40 mg/ml.
| Denominación de la Cepa | Mecanismo(s) de resistencia a macrólidos |
| Staphylococcus aureus 1116 | parental susceptible |
| Staphylococcus aureus 1117 | ErmB |
| Staphylococcus aureus 0052 | parental susceptible |
| Staphylococcus aureus 1120 | ErmC |
| Staphylococcus aureus 1032 | msrA, mph, esterasa |
| Staphylococcus hemolyticus 1006 | msrA, mph |
| Streptococcus pyogenes 0203 | parental susceptible |
| Streptococcus pyogenes 1079 | ErmB |
| Streptococcus pyogenes 1062 | parental susceptible |
| Streptococcus pyogenes 1061 | ErmB |
| Streptococcus pyogenes 1064 | ErmB |
| Streptococcus agalactiae 1024 | parental susceptible |
| Streptococcus agalactiae 1023 | ErmB |
| Streptococcus pneumoniae 1016 | susceptible |
| Streptococcus pneumoniae 1046 | ErmB |
| Streptococcus pneumoniae 1095 | ErmB |
| Streptococcus pneumoniae 1175 | MefE |
| Streptococcus pneumoniae 0085 | susceptible |
| Haemophilus influenzae 0131 | susceptible |
| Moraxella catarrhalis 0040 | susceptible |
| Moraxella catarrhalis 1055 | resistencia intermedia a eritromicina |
| Escherichia coli 0266 | susceptible |
El ensayo II se utiliza para ensayar la actividad
frente a Pasteurella multocida y el Ensayo III se utiliza
para ensayar la actividad frente a Pasteurella
haemolytica.
Ensayo
II
Este ensayo se basa en el procedimiento de
dilución líquida en formato de microlitro. Se inocula una sola
colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de
infusión cerebrocardíaca (BHI). El compuesto de ensayo se prepara
solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de dimetilsulfóxido
(DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se preparan usando
caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de ensayo
usadas varían de 200 \mug/ml a 0,098 \mug/ml en diluciones en
serie a la mitad. El BHI inoculado con P. multocida se diluye
con caldo BHI no inoculado para obtener una suspensión de 10^{4}
células por 200 \mul. Las suspensiones de células en BHI se
mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de
ensayo y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración mínima
inhibidora (MIC) es igual a la concentración del compuesto que
presenta una inhibición del 100% de la proliferación de P.
multocida, según se determina por comparación con un control no
inoculado.
Ensayo
III
Este ensayo se basa en el procedimiento de
dilución en agar usando un Replicador Steers. Se inoculan de dos a
cinco colonias aisladas de una placa de agar en caldo BHI y se
incuban durante una noche a 37ºC con agitación (200 rpm). A la
mañana siguiente, se inoculan 300 \mul del precultivo de P.
haemolytica completamente desarrollado en 3 ml de caldo BHI
nuevo y la mezcla se incuba a 37ºC con agitación (200 rpm). Las
cantidades apropiadas del compuesto de ensayo se disuelve en etanol
y se prepara una serie de diluciones en serie a la mitad. Se mezclan
dos ml de la dilución en serie respectiva con 18 ml de agar BHI
fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica
inoculado alcanza una densidad estándar de McFarland de 0,5, se
inoculan aproximadamente 5 \mul del cultivo de P.
haemolytica en las placas de agar BHI que contienen las diversas
concentraciones del compuesto de ensayo usando un Replicador Steers
y se incuba durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones iniciales
del compuesto de ensayo varían de 100 a 200 \mug/ml. La MIC es
igual a la concentración del compuesto de ensayo que muestra una
inhibición del 100% de la proliferación de P. haemolytica,
según se determina por comparación con un control no inoculado.
La actividad in vivo de la forma
cristalina de la presente invención puede determinarse mediante
estudios convencionales de protección de animales bien conocidos
para los especialistas en la técnica, normalmente realizados en
ratones.
Se distribuyen ratones en jaulas (10 por jaula)
tras su llegada y se dejan aclimatar durante un mínimo de 48 horas
antes de usarse. Los animales reciben una inoculación de 0,5 ml de
una suspensión bacteriana de 3 x 10^{3} CFU/ml (cepa 59A006 de
P. multocida) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene
al menos 3 grupos de control no medicados incluyendo uno infectado
con una dosis de exposición de 0,1X y dos infectados con una dosis
de exposición 1X; también puede usarse un grupo de datos de
exposición 10X. Generalmente, todos los ratones de un estudio dado
pueden exponerse dentro de un período de 30-90
minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (tal como
una jeringa Cornwall®) para administrar la exposición. Treinta
minutos después de haber comenzado la exposición, se administra el
primer compuesto de tratamiento. Puede ser necesario que una
segunda persona comience la dosificación del compuesto si todos los
animales no han recibido la dosis de exposición al final del período
de 30 minutos. Las vías de administración de las dosis son
subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administran en la
piel fláccida del dorso del cuello, mientras que las dosis orales se
administran por medio de una aguja de alimentación. En los dos
casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se
administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la exposición.
En cada ensayo se incluye un compuesto de control de eficacia
conocida administrado por la misma vía. Los animales se observan
diariamente y se registra el número de supervivientes en cada grupo.
El control del modelo de P. multocida continúa durante 96
horas (cuatro días) después de la exposición.
La PD_{50} es una dosis calculada a la que el
compuesto ensayado protege a un 50% de un grupo de ratones de la
mortalidad debida a la infección bacteriana que podría ser letal en
ausencia del tratamiento con fármacos.
La forma G cristalina de la azitromicina según la
presente invención (en lo sucesivo, "el compuesto activo"),
puede administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal, en el
tratamientoo prevención de infecciones bacterianas o protozoarias.
En general, el compuesto activo se administra de la forma más
deseable en dosis que varían de aproximadamente 0,2 mg por kg de
peso corporal y por día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día
en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por
día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo
de las especies, peso y afección del sujeto a tratar y de la vía de
administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es
emplear un nivel de dosificación que esté en el intervalo de
aproximadamente 2 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin
embargo, se producirán variaciones dependiendo de la especie de
mamífero, pez o ave a tratar y de su respuesta individual a dicho
medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida
y del período de tiempo e intervalo en el que se realiza tal
administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados
niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo
mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden
emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario
perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en
varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día.
El compuesto activo puede administrarse solo o en
combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables
por las vías indicadas previamente, y tal administración puede
realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más
particularmente, el compuesto activo puede administrarse en una
amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir,
pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos,
supositorios, gelatina, geles, pastas, lociones, pomadas, bolsitas,
polvos para suspensiones orales, suspensiones acuosas, soluciones
inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen
diluyentes o excipientes sólidos, medios acuosos estériles y
diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las
composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o
aromatizarse convenientemente. En general, el compuesto activo está
presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración
que varían de aproximadamente un 1,0% a aproximadamente un 70% en
peso.
Para la administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato sódico, fosfato dicálcico
y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y
preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y
ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación
tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes
lubricantes como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico
y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un
tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales
preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la
leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se
desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración
oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si
se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y
diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, pueden
emplearse soluciones del compuesto activo en aceite de sésamo o de
cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben
tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH superior a 8)
si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de
inyección por vía intravenosa. Las soluciones aceitosas son
adecuadas para fines de inyección por vía intraarticular,
intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas
soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por medio
de técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los
especialistas en la técnica.
Además, también es posible administrar los
compuestos activos de la presente invención tópicamente y esto puede
hacerse por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, parches,
pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional.
Para la administración a animales distintos del
ser humano, tales como el ganado vacuno o animales domésticos, el
compuesto activo puede administrarse en el alimento de los animales
o por vía oral como una composición para beber.
El compuesto activo también puede administrarse
en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como
vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y
vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de
una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina
o fosfatidilcolinas.
Claims (7)
1. Sesquihidrato cristalino de azitromicina,
caracterizado por tener un espectro de RMN ^{13}C en estado
sólido que tiene una pluralidad de picos con desplazamientos
químicos de aproximadamente 179,5 ppm, teniendo un solo pico con
separación de entre 0 ppm y 0,3 ppm; 10,4 ppm; 9,9 ppm; 9,3 ppm; 7,6
ppm; 6,5 ppm; en el que dichos picos pueden mostrar variación en el
desplazamiento químico de \pm0,2 ppm.
2. Sesquihidrato cristalino de azitromicina
según la reivindicación 1 en forma sustancialmente pura.
3. Una forma cristalina de azitromicina de
acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que
dicha forma se caracteriza por contener
2,5-6% de agua y menos del 1% de disolvente orgánico
en peso en una muestra se polvo.
4. Una forma cristalina de azitromicina de
acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha forma de
azitromicina comprende 90% o más en peso de sesquihidrato de
azitromicina.
5. Una forma cristalina de azitromicina de
acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha forma de
azitromicina comprende 95% o más en peso de sesquihidrato de
azitromicina.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una forma cristalina de azitromicina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
7. Uso de una forma cristalina de azitromicina
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana o una
infección protozoaria en un mamífero, pez o ave.
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