NO321894B1 - Krystallinsk form av azithromycin - Google Patents
Krystallinsk form av azithromycin Download PDFInfo
- Publication number
- NO321894B1 NO321894B1 NO20035177A NO20035177A NO321894B1 NO 321894 B1 NO321894 B1 NO 321894B1 NO 20035177 A NO20035177 A NO 20035177A NO 20035177 A NO20035177 A NO 20035177A NO 321894 B1 NO321894 B1 NO 321894B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- azithromycin
- ppm
- peaks
- approx
- water
- Prior art date
Links
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title claims description 215
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title claims description 211
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 60
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 48
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 44
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 8
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 8
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- -1 <2>H Chemical compound 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031973 Conjunctivitis infective Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 241000756999 Potamogetonaceae Species 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 201000001028 acute contagious conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 244000079416 protozoan pathogen Species 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
- A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Denne oppfinnelse vedrører krystallinsk form av azithromycin. Azithromycin omsettes kommersielt og er et effektivt antibiotikum ved behandlingen av et bredt spekter av bakterieinfeksjoner. Krystallformene ifølge denne oppfinnelse er likeledes anvendelige som antibiotika til pattedyr, inklusivt mennesket, så vel som til fisk og fugl.
Azithromycin har følgende strukturformel:
Azithromycin er beskrevet og krevd beskyttet i US-patent 4.517.359 og 4.474.768. Det er også kjent som 9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A.
Andre patenter eller patentsøknader som direkte eller indirekte dekker azithromycin, innbefatter: EP 298.650 som krever beskyttet azithromycin-dihydrat; US-patent 4.963.531 som krever beskyttet en fremgangsmåte for behandling av en stamme av Toxoplasma gondtf-arter; US-patent 5.633.006 som krever beskyttet en tyggbar tablett eller flytende suspensjon av en farmasøytisk blanding som har redusert bittersmak; US-patent 5.686.587 som krever beskyttet et mellomprodukt egnet ved fremstillingen av azithromycin; US-patent 5.605.889 som krever beskyttet en peroral doseringsform som reduserer den «mateffekt» som er assosiert med administreringen av azithromycin; US-patent 6.068.859 som krever beskyttet en kontrollert doseringsform inneholdende azithromycin; US-patent 5.498.699 som krever beskyttet en blanding inneholdende azithromycin i kombinasjon med toverdige eller treverdige metaller; EP 925.789 som krever beskyttet en fremgangsmåte for behandling av øyeinfeksjoner; kinesisk patentsøknad CN 1123279A som vedrører vannløselige salter av azithromycin; kinesisk patentsøknad CN 1046945C som vedrører azithromycin-natrium-dihydrogenfosfat-dobbeltsalter; kinesisk patentsøknad CN 1114960A som vedrører azithromycin-krystaHer, kinesisk patentsøknad
CN 1161971A som vedrører azithromycin-krystaller; kinesisk patentsøknad
CN 1205338A som védrører en fremgangsmåte for fremstilling av vannløselige salter av azithromycin; International Publication WO 00/32203 som vedrører et etanolat av azithromycin; og europeisk patentsøknad EP 984.020 som vedrører et azithromycin-monohydrat-isopropanol-klatrat.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallformer av azithromycin. I denne sammenheng betyr betegnelsen «krystallformer» eller «former», om intet annet er angitt, én eller flere krystallformer av azithromycin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk form av azithromycin, kjennetegnet ved at den er azithromycin sesquihydrat og er karakterisert ved å ha et <13>C fast-fase NMR-spektrum omfattende en mengde topper, idet minst en topp har et kjemisk skift på omtrent 6,5 ppm, 7,6 ppm, 9,3 ppm, 9,9 ppm, 10,4 ppm og 179,5 ppm.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig krystallinsk form G.
Azithromycin kan ha krystallformer som er valgt fra formene C, D, E, F, H, J,
M, N, O, P, Q og R, hvor nevnte former er som her definert. Form F, G, H, J, M, N, O og P tilhører Familie I azithromycin og tilhører en monoklin P21-romgruppe med celledimensjoner på a=16,3 ±0,3Å, b=16,2 ±0,3Å, c=18,4 ±0,3Å og beta=109 2°. Form C, D, E og R tilhører Familie II azithromycin og tilhører en ortorombisk P2i2i2i-romgruppe med celledimensjoner på a=8,9 ±0,4Å, b=12,3 ±0,5Å og c=45,8 ±0,5Å. Form Q er forskjellig fra Familiene I og II.
Form F azithromycin har formelen C38H72N2Oi2 H2O 0,5C2H5OH i den enkle krystallstruktur, og er azithromycin-monohydrat-hemi-etanol-solvat. Form F kjennetegnes videre ved at den inneholder 2-5 vekt% vann og 1 -4 vekt% etanol i pulver-prøver, og ved at den har røntgenpulverdiffraksjon 20-topper som definert i Tabell 9. <13>C ssNMR- (solid state Nuclear Magnetic Resonance) spekteret av form F har to kjemiske skift-maksima ved ca. 179 ±1 ppm, som er 179,5 ±0,2 ppm og 178,6+0,2 ppm, et sett på fem topper mellom 6,4 og 11,0 ppm, samt etanoltopper ved 58,0 ±0,5 ppm og 17,2 ± 0,5 ppm. Løsningsmiddeltoppene kan være brede og av relativt svak intensitet.
Form F azithromycin kan fremstilles ved å behandle azithromycin med etanol til fullstendig oppløsning ved 40-70°C og avkjøling med reduksjon av etanol eller tilsetning av vann for å bevirke krystallisasjon.
Form G azithromycin har formelen C38H72N2Oi2-1,5H20 i enkeltkrystallstrukturen som er azithromycin-seskvihydrat. Form G kjennetegnes ytterligere ved å inneholde 2-6 vekt% vann og <1 vekt% organiske løsningsmidler i pulverprøver, og som har røntgenpulverdiffraksjon 26-topper som definert i Tabell 9.13C ssNMR-spektra av form G har et kjemisk skift-maksimum ved ca. 179 ±1 ppm, som er en topp ved 179,5 ±0,2 ppm (splitting <0,3 ppm kan forekomme) og et sett på fem topper mellom 6,3 og 11,0 ppm.
Tilnærmet ren form G azithromycin, og form G azithromycin tilnærmet fri for azithromycin-dihydrat kan fremstilles ved behandling av azithromycin med en blanding av metanol og vann eller aceton og vann til fullstendig oppløsning ved 40-60°C og avkjøling for å bevirke krystallisasjon.
Form H azithromycin har formelen CæHfø^Oia-hfeO-CaHsC^ og er azithromycin-monohydrat-hemi-1,2-propandiol-solvat.
Form J azithromycin har formelen CssHta^O^hkOO.SCshbOH i enkeltkrystallstrukturen og er azithromycin-mohohydrat-hemi-n-propanol-solvat. Form J kjennetegnes ytterligere ved å inneholde 2-5 vekt% vann og 1-5 vekt% 1-propanol i pulverprøver og har røntgenpulverdiffraksjon 26-topper som angitt i Tabell 9.
<13>C ssNMR-spekteret av form J har to kjemiske skift-maksima ved ca. 179 + 1 ppm, som er 179,6 ±0,2 ppm og 178,4 ± 0,2 ppm, et sett på fem topper mellom 6,6 og 11,7 ppm, og en n-propanol-topp ved 25,2 ±0,4 ppm. Løsningsmiddeltoppen kan være bred og av relativt svak intensitet.
Form J kan fremstilles ved behandling av azithromycin med n-propanol til fullstendig oppløsning ved 25-55°C og avkjøling under tilsetning av vann for å bevirke krystallisasjon.
Form M azithromycin harformlelen C38H72N2Oi2H2O-0,5C3H7OH og er azithromycin-monohydrat-hemi-isopropanol-solvat. Form M kjennetegnes videre ved at den inneholder 2-5 vekt% vann og 1-4 vekt% 2-propanol i pulverprøver og har røntgenpulverdiffraksjon 26-topper som angitt i Tabell 9.13C ssNMR-spekteret av form M har et kjemisk skift-maksimum ved ca. 179 ±1 ppm, som er 179,6 ±0,2 ppm, en topp ved 41,9 ±0,2 ppm og et sett av seks topper mellom 6,9 og 16,4 ppm og en isopropanoltopp ved 26,0 ±0,4 ppm. Løsningsmiddeltoppen kan være bred og av relativt svak intensitet.
Tilnærmet ren form M azithromycin, form M azithromycin tilnærmet fri for form G azithromycin og form M azithromycin tilnærmet fri for azithromycin-dihydrat kan fremstilles ved behandling av azithromycin med isopropanol til fullstendig oppløsning ved 40-60°C og reduksjon av isopropanol etterfulgt av avkjøling eller avkjøling etterfulgt av tilsetning av vann for å bevirke krystallisasjon.
Form N azithromycin er en blanding av isomorfer av Familie I. Blandingen kan inneholde forskjellige andeler av isomorf F, G, H, J, M og andre, og forskjellige mengder vann og organiske løsningsmidler, så som etanol, isopropanol, n-propanol, propylenglykol, aceton, acetonitril, butanol, pentanol, etc. Vanninnholdet i vektprosent kan variere fra 1-5% og den totale vektprosent av organiske løsningsmidler kan være 2-5% med innhold av hvert løsningsmiddel på 0,5 til 4%. Prøvene av form N oppviser alle topper karakteristiske for medlemmer av Familie I i forskjellige forhold. Form N kan karakteriseres som «blandede krystaller» eller «krystallinske faste løsninger» av Familie I isomorfer.
Form N oppviser kjemiske skift som en kombinasjon av isomorfer av Familie I.
Toppene kan variere i kjemisk skift ppm innenfor ±0,2 ppm og i relative intensiteter og bredde som følge av blandingen av varierende andeler av isomorfer som inngår i den form N krystallinske faste løsning.
Form P azithromycin har formelen CaaHya^O^HaOO.SCsH^O og er azithromycin-monohydrat-hemi-n-pentanol-solvat.
Form Q azithromycin har formelen CasH/aNzOizHaO-O.SC^aO og er
azithromycin-monohydrat-hemi-tetrahydrofuran-solvat.
Form R azithromycin har formelen C38H72N2O12H2OC5H12O som er
azithromycin-monohydrat-monometyl-tert-butyleter-solvat.
Form D azithromycin har formelen C38H72N2O12 H20 C6Hi2 i dens enkeltkrystallstruktur og er azithromycin-monohydrat-monocykloheksan-solvat. Form D kjennetegnes ytterligere ved å inneholde 2-6 vekt% vann og 3-12 vekt% cykloheksan i pulverprøver og ved å ha representative røntgenpulverdiffraksjon 26-topper som angitt i Tabell 9.13C ssNMR-spektra av form D har ett kjemisk skift-maksimum ved
ca. 179 ±1 ppm og er 178,1 ±0,2 ppm og topper ved 103,9 ± 0,2 ppm,
95,1 0,2 ppm, 84,2 +0,2 ppm og et sett av tre topper mellom 8,4 og 11 ppm.
Form D kan fremstilles ved oppslemming av azithromycin-dihydrat med cykloheksan.
Form E azithromycin har formelen C38H72N2O12 H2O C4H8O og er azithromycin-monohydrat-mono-tetrahydrofuran-solvat.
Oppfinnelsen vedrører videre azithromycin omfattende mer enn 50 vekt % av azithromycin sesquihydrat.
Amorft azithromycin kan fremstilles ved fjerningen av vann og/eller løsningsmidler fra azithromycin-krystallgitteret. Røntgenpulverdiffraksjonsmønstere for vannfritt azithromycin oppviser ingen skarpe 26-topper, men har to brede avrundede topper. Den første toppen forekommer mellom 4° og 13°. Den andre toppen forekommer mellom 13° og 25°.
Oppfinnelsen vedrører også at nevnte azithromycin omfatter 60 vekt % eller mer av azithromycin sesquihydrat.
Oppfinnelsen vedrører også at nevnte azithromycin omfatter 70 vekt % eller mer av azithromycin sesquihydrat.
Oppfinnelsen vedrører også at nevnte azithromycin omfatter 80 vekt % eller mer av azithromycin sesquihydrat.
Det er mulig å behandle en bakterieinfeksjon eller en protozoinfeksjon i pattedyr, fisk eller fugl, ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av ovennevnte krystallinske forbindelser til nevnte pattedyr, fisk eller fugl.
Krystallformer av azithromycin kan fremstilles ved oppslemmingen av azithromycin i et passende løsningsmiddel, eller oppløsning av azithromycin i et oppvarmet organisk løsningsmiddel eller en organisk løsningsmiddel/vann-løsning, og utfelling av det krystallinske azithromycin ved avkjøling av løsningen under reduksjon av løsningsmiddelvolum, eller ved å løse azithromycin i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding og utfelle krystallinsk azithromycin ved tilsetning av vann til løsningen. Azithromycin i amorf tilstand fremstilles ved å oppvarme krystallinsk azithromycin i vakuum.
Betegnelsen «tilnærmet fri for» betyr når det refereres til en angitt krystallinsk form av azithromycin, at mindre enn 20 vekt% av den angitte krystallinske form inngår, mer foretrukket at mindre enn 10 vekt% av den angitte form inngår, mer foretrukket at mindre enn 5 vekt% av den angitte form inngår og mest foretrukket at mindre enn 1 vekt% av de angitte krystallinske former inngår. Form F azithromycin tilnærmet fri for azithromycin-dihydrat betyr for eksempel form F med 20 vekt% eller mindre azithromycin-dihydrat, mer foretrukket 10 vekt% eller mindre azithromycin-dihydrat, mest foretrukket 1 vekt% azithromycin-dihydrat.
Betegnelsen «tilnærmet ren» betyr ved referanse til en angitt krystallinsk form av azithromycin, at den angitte krystallinske form inneholder mindre enn 20 vekt% restkomponenter, som f .eks. alternative polymorfe eller isomorfe krystallinske former av azithromycin. Det er å foretrekke at tilnærmet ren form av azithromycin inneholder mindre enn 10 vekt% av alternative polymorfe eller isomorfe krystallinske former av azithromycin, mer foretrukket mindre enn 5 vekt% av alternative polymorfe eller isomorfe krystallinske former av azithromycin, og mest foretrukket mindre enn 1 vekt% av alternative polymorfe eller isomorfe krystallinske former av azithromycin.
Betegnelsen «tilnærmet uten azithromycin-dihydrat» betyr ved referanse til rå krystallinsk azithromycin eller en blanding som inneholder krystallinsk azithromycin, at det krystallinske azithromycin inneholder mindre enn ca. 5 vekt% azithromycin-dihydrat, mer foretrukket mindre enn ca. 3 vekt% azithromycin-dihydrat og mest foretrukket mindre enn 1 vekt% azithromycin-dihydrat.
Om intet annet er angitt innbefatter betegnelsen «bakterie infeksjon (er)» eller «protozoinfeksjon» i denne sammenheng, bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner og sykdommer forårsaket av slike infeksjoner som forekommer hos pattedyr, fisk og fugl, så vel som forstyrrelser relatert til bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner som kan behandles eller forhindres ved administrering av antibiotika, så som forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner, innbefatter, men er ikke begrenset til, de følgende: lungebetennelse, mellomørebetennelse, sinusitt, bronkitt, tonsilitt og mastoiditt relatert til infeksjon med Streptococcus pneumonia, Haemophilus inftuenzae, Moraxella catharrhalis, Staphylococcus aureus eller Peptostreptococcus spp.; faryngitt, reumatisk feber og glomerulonefritt relatert til infeksjon med Streptococcus pyogenes, Gruppe C- og G-streptokokker, Clostridium diptheriae eller Actinobacillus haemolyticum, respirasjonstraktinfeksjoner relatert til infeksjon med Mycoplasma pneumoniae, Legionelia pneumophila, Streptococcus penumoniae, Haemophilus inftuenzae eller Chlamydia pneumoniae', ukompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner, abscesser og osteomyelitt og barselfeber relatert til infeksjon med Staphylococcus aureus, koagulase-positive stafylokokker (dvs. S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokkgruppene C-F (minute-colony streptokokker), viridansstreptokokker, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. ; eller Bartonella henselae; ukompliserte akutte urinveisinfeksjoner relatert til infeksjon med Staphylococcus saprophyticus eller Entercoccusspo. ; urethritt og cervisitt; og seksuelt overførte sykdommer relatert til infeksjon med Chlamydla trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pailidum, Ureaplasma urealyticum eller Neiserria gonorrheae; toksin-sykdommer relatert til infeksjon med S. aureus (matforgiftning og toksisk sjokk-syndrom) eller Gruppe A-, B-, og C-streptokokker; sår relatert til infeksjon med Helicobacter pylorr, systemiske febersyndromer relatert til infeksjon med Borrelia recurrentis; Lymeborreliose relatert til infeksjon med Borrelia burgdorferf, konjunkttvitt, keratitt og dakrocyctitt relatert til infeksjon med Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. inftuenzae eller Listeria spp.; disseminert Mycobacterium awum-kompleks- (MAC) sykdom relatert til infeksjon med Mycobacterium avium eller Mycobacterium intraceliulare; gastro-enteritt relatert til infeksjon med Campylobacter jejunr, intestinale protozoer relatert til infeksjon med Cryptosporidium spp.; odontogen infeksjon relatert til infeksjon med viridansstreptokokker; vedvarende hoste relatert til infeksjon med Bordetalla pertussis; gass-gangren relatert til infeksjon med Clostridium perfringens eller Bacteroides spp.; samt aterosklerose relatert til infeksjon med Helicobacter pyton eller Chlamydia pneumoniae. Inkludert er også aterosklerose og malaria. Bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner som kan behandles eller forhindres hos dyr, innbefatter, men er ikke begrenset til de følgende: bovin respiratorisk sykdom relatert til infeksjon med P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis eller Bordetella spp.; enterittisk sykdom hos ku relatert til infeksjon med E. coli eller protozoer (dvs. kokksidier, kryptosporidier, etc); mastitt hos melkekyr relatert til infeksjon med Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp.; Corynebacterium etter Enterococcus spp.; respiratorisk sykdom hos svin relatert til infeksjon med A. pleuro, P. multocida eller Mycoplasma spp.; enterisk sykdom hos svin relatert til infeksjon med E. coli, Lawsonta intracetlularis, Salmonella eller Serpulina hyodysisinteriae; klovsyke hos ku relatert til infeksjon med Fusobacterium spp.; metritt hos ku relatert til infeksjon med E colt, «cow hairy warts» relatert til infeksjon med Fusobacterium necrophorum eller Bacteroides nodosusr, pink-eye hos ku relatert til infeksjon méd Moraxella bovis;
prematur abort his ku relatert til infeksjon med protozoer (dvs. neosporium);
urinveisinfeksjon hos hunder og katter relatert til infeksjon med E. colt, hud- og bløtvevsinfeksjoner hos hunder og katter relatert til infeksjon med Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph.- eller P. multocida', og tann-eller munninfeksjoner hos hunder og katter relatert til infeksjon med Aicaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas eller Prevotella. Andre bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner som kan behandles eller forhindres i henhold til fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er omtalt i J. P. Sanford et al., «The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy», 26.utg.
(Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Forbindelsene kan også merkes isotopisk. En eller flere atomer kan bli erstattet med et atom som har en atommasse eller et massetall som er forskjellig fra den atommasse eller det massetall som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan inkorporeres i forbindelser ifølge oppfinnelsen er isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor, så som <2>H, <3>H, <13>C, <14>C, <1>SN, 1<8>0 og <17>0. Slike radioaktivt merkede og stabil-isotop merkede forbindelser er anvendelige som forsknings-eller diagnostiske hjelpemidler.
Kott beskrivelse av tegningene
Figur 1 er et beregnet røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin
form A. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger.
Figur 2 er et eksperimentelt røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin
form A. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger.
Figur 3 er en superposisjonering av Figurene 1 og 2 med de beregnede
diffraksjonsmønstere av azithromycin form A (Figur 1) nederst og det eksperimentelle diffraksjonsmønster av azithromycin form A (Figur 2) øverst. Abscisseskalaen er i grader 2-theta (28). Ordinaten er intensiteten i tellinger.
Figur 4 er et beregnet røntgenpulverdiff raksjonsmønster av azithromycin form C. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 5 er et beregnet røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin form D. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i feilinger. Figur 6 er et eksperimentelt røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin form D. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 7 er en superposisjonering av Figurene 5 og 6 med det beregnede diffraksjonsmønster av azithromycin form D (Figur 5) nederst og det eksperimentelle diffraksjonsmønster av azithromycin form D (Figur 6) øverst. Abscisseskalaen er i grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 8 er et beregnet røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin form E. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 9 er et beregnet røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin form F. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 10 er et eksperimentelt røntgenpulverdiff raksjonsmønster av azithromycin form F. Abscisseskalaen er grader 2-theta (28). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 11 er en superposisjonering av Figurene 9 og 10 med det beregnede diffraksjonsmønster av azithromycin form F (Figur 9) nederst og det eksperimentelle diffraksjonsmønster av azithromycin form F (Figur 10) øverst. Abscisseskalaen er grader 2-theta (20). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 12 er et beregnet røntgenpulverdiff raksjonsmønster av azithromycin form G. Abscisseskalaen er grader 2-theta (20). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 13 er et eksperimentelt røntgenpulverdiff raksjonsmønster av azithromycin form G. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 14 er en superposisjonering av Figurene 12 og 13 med de beregnede diffraksjonsmønstere av azithromycin form G (Figur 12) nederst og det eksperimentelle diffraksjonsmønster av azithromycin form G (Figur 13) øverst. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Figur 15 er et beregnet røntgenpulverdiff raksjonsmønster av azithromycin form J. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 16 er et eksperimentelt røntgenpulverdiff raksjonsmønster av azithromycin form J. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 17 er en superposisjonering av Figurene 15 og 16 med de beregnede diffraksjonsmønstere av azithromycin form J (Figur 15) nederst og det eksperimentelle diffraksjonsmønster av azithromycin form J (Figur 16) øverst. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 18 er et eksperimentelt røntgenpulverdiff raksjonsmønster av azithromycin form M. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 19 er et eksperimentelt røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin form N. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 20 er et eksperimentelt røntgenpulverdiffraksjonsmønster av amorft azithromycin. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 21 er et <13>C fast-fase NMR-spektrum av azithromycin form A. Figur 22 er et <13>C fast-fase NMR-spektrum av azithromycin form D.
Figur 23 er et <13>C fast-fase NMR-spektrum av azithromycin form F.
Figur 24 er et <13>C fast-fase NMR-spektrum av azithromycin form G.
Figur 25 er et <13>C fast-fase NMR-spektrum av azithromycin form J.
Figur 26 er et <13>C fast-fase NMR-spektrum av azithromycin form M. Figur 27 er et <13>C fast-fase NMR-spektrum av azithromycin form N.
Figur 28 er et <13>C fast-fase NMR-spektrum av amorft azithromycin.
Figur 29 er et <13>C- fast-fase NMR-spektrum av en farmasøytisk tablett som inneholder form G azithromycin. Figur 30 er et eksperimentelt røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin form Q. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 31 er et eksperimentelt røntgenpulverdiffraksjonsmønster av azithromycin form R. Abscisseskalaen er grader 2-theta (26). Ordinaten er intensiteten i tellinger. Figur 32 er et <13>C fase-fase NMR-spektrum av azithromycin form H. Figur 33 er et <13>C fase-fase NMR-spektrum av azithromycin form R.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Azithromycin har vist seg å eksistere i forskjellige krystallinske former. Et dihydrat, form A, og et ikke-støkiometrisk hydrat, form B, er angitt i henholdsvis europeisk patent EP 298 650 og US-patent 4.512.359. Seksten andre former, nemlig formene C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q og R er oppdaget. Disse formene er enten hydrater eller hydrat/solvater av azithromycin fri base. Form L og K er de metastabile lavere hydratformene av A, påvist ved høy temperatur. Krystallstrukturer av formene A, C, D, E, F, G, H, J og O er oppklart. Strukturdataene av disse krystallformene er angitt nedenfor:
Blant disse seksten krystallformene er det identifisert to isomorfe familier.
Familie I inkluderer formene F, G, H, J, M, N, O og P. Familie II inkluderer formene C, D, E og R. Form Q er forskjellig fra Familiene I og II. Formene innen en familie er isomorfer som krystalliserer innen samme romgruppe med små variasjoner av celleparametere og omfatter kjemisk relaterte strukturer, men forskjellig elementsammen-setning. I dette tilfelle skriver variasjonen i den kjemiske sammensetning blant isomorfene seg fra inkorporering av forskjellige vann/løsningsmiddelmolekyler. Isomorfene oppviser følgelig lignende, men ikke identiske, røntgendiffraksjons-mønstere og fast-fase NMR-spektra (ssNMR). Andre teknikker som f.eks. NIR (near infrared spectroscopy), DSC (differential scanning calorimetry), gasskromatografi (GC), TGA (termogravimetrisk analyse) eller terrtiogravimetrisk analyse/infrarød spektroskopi analyse (TG-IR), Karl Fischer vann-analyse (KF) og molekylær modellering/visualisering gir data for bekreftende identifikasjon av isomorfer. DehydratiseringsVdesolvatiserings-temperaturer ble bestemt ved DSC med en opp-varmingshastighet på 5°C/min.
Form C: Denne krystallform ble identifisert fra en enkelt krystallstruktur (Tabell 2 - et monohydrat av azithromycin. Det har romgruppen 92^ 2^ og lignende celleparametere som formene D og E; den tilhører derfor Familie ll-isomorfer. Dens beregnede pulvermønster ligner det for form D og E.
Form D: Form D ble krystallisert fra cykloheksan. Enkeltkrystallstrukturen av form D viser støkiometrien til et monohydrat/monocykloheksan-solvat av azithromycin (Tabell 3). Cykloheksanmolekyler ble funnet å være uordnet i krystallgitteret. Ut fra énkrystalldata er det beregnede vann- og cykloheksaninnhold av form D henholdsvis 2,1 og 9,9%. Begge pulvermønsterne og det beregnede pulver-mønster av form D ligner de med form C og E. Pulverprøvene av form D oppviste en desolvatiserings/hydratiserings-endoterm med en starttemperatur på ca. 87°C og en bred endoterm mellom 200-280°C (dekomponering) ved DSC-analyse ved 5°C/min fra30-300°C.
Form D fremstilles ved oppslemming av azithromycin i cykloheksan i 2-4
dager. Den faste form D azithromycin avkjøles ved filtrering og tørkes.
Form E: Form E ble oppnådd som en enkeltkrystall oppsamlet i et THF/vann-medium. Det er et monohydrat- og mono-THF-solvat ifølge enkeltkrystall-analyse
(Tabell 4). Ifølge dens enkeltkrystallstruktur ligner det beregnede PXRD-mønster det for form C og form D, som gjør den til en Familie ll-isomorf.
Form E fremstilles ved å løse azithromycin i THF (tetrahydrofuran). Diffundering av vanndamp til mettet azithromycin THF-løsning over tid gir krystaller av form E.
Form F: Enkeltkrystallen av form F krystalliserer i en monoklin romgruppe, P2i, hvor den asymmetriske enhet inneholder to azithromycin, to vann og ett etanol, som et monohydrat/hemi-etanolat (Tabell 5). Den er isomorf til alle krystallinske Familie I azithromycin-former. Det beregnede PXRD-mønster av denne form ligner den for andre Familie l-isomorfer. Det teoretiske vann- og etanolinnhold er henholdsvis 2,3 og 2,9%. Pulverprøvene oppviser en dehydratiserings/desolvatiserings-endoterm ved en starttemperatur mellom 110-125°C. Form F fremstilles ved å løse azithromycin i etanol (1-3 volumer etter vekt) ved en temperatur på ca. 50-70°C. Etter fullstendig oppløsning avkjøles løsningen til lavere enn romtemperatur for å forårsake utfelling. Etanolvolumet kan reduseres ved vakuumdestillasjon under omrøring i 1-2 timer for å øke utbyttet. Alternativt kan vann (eventuelt avkjølt til 0-20°C) ca. 0,1-2 volumer tilsettes med oppsamling av faststoffer innen 30 minutter etter vanntilsetning. Avkjøling av etanolløsningen av azithromycin før tilsetningen av vann til lavere enn 30°C, fortrinnsvis lavere enn 15°C, mer foretrukket lavere enn 10°C og mest foretrukket 5°C, resulterer i tilnærmet ren azithromycin form F. Det faste form F azithromycin oppsamles ved filtrering og tørkes.
Form G: Enkeltkrystallstrukturen av form G består av to azrthromycinmolekyler og tre vannmolekyler per asymmetrienhet (Tabell 6). Dette tilsvarer et seskvihydrat med et teoretisk vanninnhold på 3,5%. Vanninnholdet av pulverprøvene av form G varierer fra ca. 2,5 til ca. 6%. Det totalt gjenværende organiske løsningsmiddel er mindre enn 1% av det tilsvarende løsningsmiddel benyttet for krystallisasjon, hvilket er godt under støkiometriske solvatmengder. Denne form dehydratiseres ved en starttemperatur på ca. 110-120°C.
Form G kan fremstilles ved å tilsette azithromycin til en på forhånd blandet organisk løsningsmiddel/vann-blanding (1/1 volumdeler) hvor det organiske løsnings-middel kan være metanol, aceton, acetonitril, etanol eller isopropanol. Blandingen omrøres og oppvarmes til høyere temperatur, f .eks. 45-55°C i 4-6 timer for å bevirke oppløsning. Utfelling skjer ved avkjøling til romtemperatur. Det faste form G azithromycin oppsamles ved filtrering og tørkes.
Form H: Denne krystallform er et monohydrat/hemi-propylenglykol-solvat av azithromycin fri base (Tabell 7). Den ble isolert fra en formuleringsoppløsning inneholdende propylenglykol. Krystallstrukturen av form H er isomorf med krystallformer av Familie I.
Azithromycin form H fremstilles ved å løse azithromycin-dihydrat i seks volumer propylenglykol. Den resulterende propylenglykol-løsning av azithromycin tilsettes 2 volumer vann, hvorved utfelling inntrer. Oppslemmingen omrøres i 24 timer, og faststoffene frafiltreres og lufttørkes ved romtemperatur for å gi krystallinsk form H,
Form J: Form J er et monohydrat/hemi-n-propanol-solvat (Tabell 8). Det beregnede løsningsmiddelinnhold er ca. 3,8% n-propanol og ca. 2,3% vann. Forsøksdataene viser fra ca. 2,5 til ca. 4,0% n-propanol og fra ca. 2,5 til ca. 3% vanninnhold i pulverprøver. Dens PXRD-mønster er meget likt det for dens isomorfer F, G, H, M og N. I likhet med F og G, har pulverprøvene en dehydratiserings/- desolvatiserings-endoterm ved 115-125°C.
Form J fremstilles ved å løse azithromycin i 4 volumer n-propanol ved en temperatur på ca. 25-55°C. Vann , ca. 6-7 volumer, tilsettes ved romtemperatur og oppslemmingen omrøres kontinuerlig i 0,5-2 timer. Det faste form J azithromycin oppsamles ved filtrering og tørkes.
Form K: PXRD-mønsteret av form K ble funnet i en blanding av azithromycin form A og mikrokrystallinsk voks etter oppvarming til 95°C i 3 timer. Det er et lavere hydrat av form A og er en metastabil høytemperatur-form.
Form L: Denne form har bare vært observert etter oppvarming av
dihydrat form A. Ved VT-PXDR- (variable temperature powder X-ray diffraction) forsøk opptrer et nytt røntgenpulverdiffraksjonsmønster når form A oppvarmes til ca. 90°C. Den nye form, betegnet form L, er et lavere hydrat av form A, siden form A ifølge TGA, taper ca. 2,5 vekt% ved 90°C, og således tilsvarer en omdannelse til et monohydrat. Ved avkjøling til romtemperatur vender form L hurtig tilbake til form A.
Form M: Isolert fra en isopropanol/vann-oppslemming inkorporerer form M
både vann og isopropanol. Dens PXRD-mønster og ssNMR-spektrum er meget likt det for Familie l-isomorfer, hvilket tyder på at den tilhører Familie I. Ved analogi til de
kjente krystallstrukturer av Familie l-isomorfer, skulle enkeltkrystallstrukturen av form M være et monohydrat/hemi-isopropanolat. Dehydratiserings/desolvatiserings-temperaturen av form M er ca. 115-125°C.
Form M kan fremstilles ved å løse azithromycin i 2-3 volumer isopropanol (IPA) ved 40-50°C. Løsningen avkjøles til lavere enn 15°C, fortrinnsvis lavere enn 10°C, mer foretrukket ca. 5°C, og 2-4 volumer kaldt vann på ca. 5°C tilsettes for å bevirke utfelling. Kimer av form M-krystaller kan tilsettes for å utløse krystallisasjon. Oppslemmingen omrøres i mindre enn ca. 5 timer, fortrinnsvis mindre enn ca. 3 timer, mer foretrukket mindre enn ca. 1 time og mest foretrukket ca. 30 minutter eller mindre, og faststoffene oppsamles ved filtrering. Faststoffene kan slemmes opp igjen i isopropanol. Denne fremgangsmåte gir form M tilnærmet uten azithromycin-dihydrat.
Form N: Isolert fra vann/etanol/isopropanol-oppslernming av form A, kan form N-krystaller inneholde varierende mengder av krystallisasjonsløsningsmidlet og vann. Dens vanninnhold varierer fra ca. 3,4 til ca. 5,3 vektprosent. Analyse ved GC Headspace viser et variabelt løsningsmiddelinnhold av etanol og isopropanol. Det totale løsningsmiddelinnhold av form N-prøver er i alminnelighet lavere enn ca. 5% avhengig av fremstillings- og tørkebetingelsene. PXRD-mønsteret av form N ligner det for formene F, G, H, J og M av Familie l-isomorfene. Dehydratiserings/- desolvatiserings-endotermene av prøvene av form N kan være bredere og kan variere mellom 110-130°C.
Form N azithromycin kan fremstilles ved omkrystallisering av azithromycin fra en blanding av azithromycin-krystallgitter-inkorporerende organiske løsningsmidler og vann, så som etanol, isopropanol, n-propanol, aceton, acetonitril, etc. Løsnings-middelblandingen oppvarmes til 45-60°C og azithromycin tilsettes til den opp-varmede løsningsmiddelblanding, opp til totalt ca. 4 volumer. Etter oppløsning tilsettes 1-3 volumer vann under kontinuerlig omrøring ved 45-60°C. Form N azithromycin felles ut som et hvitt faststoff. Oppslemmingen får avkjøles til romtemperatur under omrøring. Fast form N azithromycin isoleres ved filtrering og tørkes.
Form O: Denne krystallform er et hemihydrat-hemi-n-butanol-solvat av azithromycin fri base ifølge énkrystallstrukturdata (Tabell 8A). Den ble isolert fra en n-butanolløsning av azithromycin med diffusjon av anti-løsningsmiddel. Krystallstrukturen av form O er isomorf med krystallformer av Familie I.
Azithromycin oppløses fullstendig i n-butanol. Tilsetning av et anti-løsningsmiddel, så som heksan, vann, IPE eller et annet ikke-løsende middel, ved diffusjon, resulterer i utfelling av form O.
Form P: Dette er en antydet krystallform som er et hemi-hydrat-hemi-n-pentanol-solvat av azithromycin fri base. Den kan isoleres fra en n-pentanolløsning av azithromycin med diffusjon av et anti-løsningsmiddel. Krystallstrukturen av form P er isomorf med krystallformer av Familie I.
Form P av azithromycin kan fremstilles som følger: azithromycin løses fullstendig i n-pentanol; tilsetning av et anti-løsningsmiddel, så som heksan, vann, isopropyleter (IPE) eller et annet ikke-løsende middel, ved diffusjon, resulterer i utfelling av form P.
Form Q: Krystallformen av Q oppviser et unikt røntgenpulverdiffraksjons-mønster. Den inneholder ca. 4% vann og ca. 4,5% THF, er et hydrat-hemi-THF-solvat. Hoved-dehydratiserings/desolvatiserings-temperaturen er fra ca. 80 til ca. 110°C.
Azithromycin-dihydrat løses i 6 volumer THF og tilsettes 2 volumer vann.
Løsningen får inndampes til tørrhet under omgivelsesbetingelsene for å gi krystallinsk form Q.
Form R: Denne krystallinske form fremstilles ved å tilsette amorft azithromycin til 2,5 volumer tert-butylmetyleter (MTBE). Den resulterende tykke hvite suspensjon omrøres i 3 dager under omgivelsesbetingelser. Faststoffer oppsamles ved vakuumfiltrering og lufttørkes. Den resulterende rå azithromycin form R har et teoretisk vanninnhold på 2,1 vekt% og et teoretisk metyl-tert-butyleterinnhold på 10,3 vekt%.
Som følge av likhet i deres struktur, har isomorfer tendens til å danne en blanding av formene innen en familie, iblant betegnet «blandede krystaller» eller «krystallinsk fast løsning». Form N er en slik fast krystallinsk løsning og ble funnet å være en blanding av Familie l-isomorfer ut fra løsningsmiddelsammensetning og fast-fase NMR-data.
Både Familie I og Familie I l-isomorfer er hydrater og/eller solvater av azithromycin. Løsningsmiddelmolekylene i hulrommene har under bestemte betingelser tendens til å veksle mellom løsningsmiddel og vann. Løsnings-middel/vann-innholdet av isomorfene kan derfor variere i en viss grad.
Krystallformene av isomorf Familie I er mer stabile enn form A når de utsettes for oppvarming. Form F, G, H, J, M og N oppviste høyere begynnende dehydratiseringstemperaturer ved 110-125°C enn den for form A med en begynnende dehydratiseringstemperatur på ca. 90 til ca. 110*0 og samtidig fast-fase omdannelse til form L ved ca. 90°C.
Amorft azithromycin: Alle krystallformer av azithromycin inneholder vann eller løsningsmidler eller både vann og løsningsmidler. Når vann og løsningsmidler fjernes fra de krystallinske faststoffene blir azithromycin amorft. Amorfe faststoffer har for-deler fremfor høye initiale oppløsningshastigheter.
Utgangsmaterialet for syntesen av de ulike krystallformene i eksemplene nedenfor var azithromycin-dihydrat, om intet annet er angitt. Andre former av azithromycin, så som amorft azithromycin eller andre ikke-dihydrat krystallinske former av azithromycin kan benyttes.
Eksempler
Eksempel 1: Fremstilling av Form D
Form D ble fremstillet ved oppslemming av azithromycin-dihydrat i cykloheksan i 2-4 dager ved høyere temperatur, f .eks. 25-50°C. Det krystallinske faststoff av form D ble oppsamlet ved filtrering og tørket.
Eksempel 2: Fremstilling av Form E
2A: Azithromycin-dihydrat ble langsomt tilsatt til ett volum varm etanol,
ca. 70°Ct og omrørt til fullstendig oppløsning ved 65 til 70°C. Kimer av form F 1-
2 vekt% kan tilsettes for å lette krystallisasjonen. Løsningen fikk litt etter litt avkjøles til 2-5°C og ble tilsatt ett volum avkjølt vann. Det krystallinske faststoff ble oppsamlet kori etter (fortrinnsvis mindre enn 30 minutter) tilsetningen av vann ved vakuumfiltrering.
2B: Azithromycin-dihydrat tilsettes langsomt til ett volum varm etanol, ca.
70°C, og omrøres for å fullføre oppløsning ved 65 til 70°C. Kimer av form F1 - 2 vekt% kan tilsettes for å lette krystallisasjonen. Løsningen får avkjøles litt etter litt ti) 2-5°C, og etanolvolumet kan reduseres ved vakuumdestillasjon. Etter omrøring i opp til 2 timer oppsamles det krystallinske faststoff ved vakuumfiltrering. Isoleringen av krystallene fører til tilnærmet ren form F azithromycin, form F azithromycin tilnærmet fri for form G azithromycin og form F azithromycin tilnærmet fri for azithromycin-dihydrat.
Eksempel 3: Fremstilling av Form G
En reaksjonsbeholder ble tilsatt form A azithromycin. I en egen beholder ble 1,5 volumer metanol og 1,5 volumer vann blandet. Løsningsmiddelblandingen ble tilsatt til reaksjonsbeholderen inneholdende form A azithromycin. Oppslemmingen ble omrørt under oppvarming til 50°C i ca. 5 timer. Oppvarmingen ble avbrutt, hvorpå oppslemmingen fikk avkjøles under omrøring til romtemperatur. Form G azithromycin ble oppsamlet ved filtrering og fikk lufttørke i ca. 30 minutter. Det oppsamlede form G azithromycin ble tørket videre i en vakuumovn ved 45°C. Denne fremgangsmåte fører til tilnærmet form G azithromycin og form G tilnærmet fri for azithromycin-dihydrat.
Eksempel 4: Fremstilling av Form J
Form J ble fremstillet ved å løse azithromycin i 4 volumer n-propanol ved en temperatur på ca. 25°C. Vann (6,7 volumer) bie tilsatt og oppslemmingen kontinuerlig omrørt i 1 time, etterfulgt av avkjøling til ca. 0°C. Det faste form J azithromycin ble oppsamlet ved filtrering og tørket.
Eksempel 5: Fremstilling av Form M tilnærmet uten azithromycin-dihydrat
5A: Azithromycin-dihydrat løses fullstendig i 2 volumer varm isopropanol 40-50°C. Kimer av form M kan eventuelt tilsettes for å lette krystallisasjonen. Løsningen avkjøles deretter til 0-5°C og tilsettes 4 volumer avkjølt vann som anti-løsningsmiddel, hvorpå faststoffene oppsamles ved vakuumfiltrering. Faststoffet oppslemmes i 1 volum isopropanol i 3-5 timer ved 40-50°C og avkjøles deretter til 0-5°C. Det krystallinske faststoff oppsamles kort (ca. 15 minutter) etter tilsetning av vann ved vakuumfiltrering. Faststoffet oppslemmes på nytt i 0,5 til 1 volum isopropanol ved 25-40°C og avkjøles til ca. 5°C, etterfulgt av filtrering for å oppsamle faststoff av form M.
5B: Azithromycin-dihydrat (1940 gram) ble fullstendig løst i 2 volumer varm isopropanol (45°C). Den resulterende klare løsning ble filtrert gjennom et 0,2 um slangefilter over i en ren kolbe. Temperaturen ble holdt ved 45°C og løsningen tilsatt
krystallkimer av form M. 7,8 L avkjølt vann ble tilsatt i løpet av 8 minutter. Løsningen ble avkjølt til 5°C og en tykk oppslemming ble observert. Faststoffet ble isolert ved vakuumfiltrering og overført til en ren kolbe. Det krystallinske azithromycin ble oppslemmet i 1 volum isopropanol-alkohol under oppvarming til 35°C. Oppslemmingen ble deretter avkjølt til 5°C i 30 minutter og det faste krystallinske materialet frafiltrert.
Disse fremgangsmåtene gir tilnærmet ren form M azithromycin, form M azithromycin tilnærmet fri for form G azithromycin og form M azithromycin tilnærmet fri for azithromycin-dihydrat.
Eksempel 6: Fremstilling av Form N
To volumer etanol og 2 volumer isopropanol ble tilsatt til en reaksjonsbeholder og oppvarmet til 50°C. Azithromycin form A ble tilsatt under omrøring til den opp-varmede etanol/isopropanol-blandingen for å gi en klar løsning. Reaksjonsbeholderen ble tilsatt 2 volumer destillert vann (romtemperatur). Omrøring ble fortsatt ved 50°C og fast form N azithromycin utfeltes etter ca. 1 time. Oppvarmingen ble avbrutt 5 timer etter tilsetningen av vannet. Oppslemmingen fikk avkjøles til romtemperatur. Utfelt form N azithromycin ble oppsamlet ved filtrering og tørket i 4 timer i vakuumovn ved 45°C.
Eksempel 7: Fremstilling av amorft azithromycin
Krystallinsk form A azithromycin ble oppvarmet til 110-1 2Q°C i en ovn under vakuum over natten. Det amorfe faststoff ble oppsamlet og oppbevart med tørke-middel etter behov.
Eksempel 8: Fremstilling av Form H
Azithromycin-dihydrat eller andre krystallformer ble løst i 6 volumer propylenglykol. Den resulterende propylenglykolløsning av azithromycin ble tilsatt 2 volumer vann, hvorved utfelling inntrådte. Oppslemmingen ble omrørt i 24 timer, og faststoffet ble frafiltrert og lufttørket ved romtemperatur for å gi krystallinsk form H.
Eksempel 9: Fremstilling av Form Q
Det krystallinske pulver ble fremstillet ved å løse 500 mg azithromycin Form A i 2 mL THF. Den klare farveløse løsningen ble ved romtemperatur tilsatt 1 mL vann. Når løsningen ble blakket, ble det tilsatt ytterligere 1 mL THF for fullstendig å løse opp azithromycinet, hvorpå løsningen ble omrørt ved romtemperatur. Løsningsmidlet fikk fordampe i løpet av 7 dager, hvoretter det tørre faststoff ble oppsamlet og karakterisert.
Eksempel 10: Røntgenpulverdiffraksjonsanalyse
Pulvermønstere ble tatt opp ved å benytte et Bruker D5000 diffraktometer (Madison, Wisconsin) med kobberstråling, faste spalter (1,0,1,0,0,6 mm) og en Kevex halvleder-detektor. Data ble oppsamlet fra 3,0 til 40,0 grader i 2 theta ved å benytte en trinnstørrelse på 0,04 grader og en trinntid på 1,0 sekunder. Resultatene er sammenfattet i Tabell 9.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form A er angitt i Figur 2.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form D er angitt i Figur 6.
Det eksperimentelle PXDR-diffraksjonsmønster av azithromycin form F er angitt i Figur 10.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form G er angitt i Figur 13.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form J er angitt i Figur 16.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form M er angitt i Figur 18.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form N er angitt i Figur 19.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av amorft azithromycin er angitt i Figur 20.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form Q er angitt i Figur 30.
Det eksperimentelle PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form R er angitt i Figur 31.
Den eksperimentelle variabilitet fra prøve til prøve er ca. ±0,2° i 2 theta, og den samme variasjon ble observert mellom det beregnede pulver fra énkrystallstruktur- og forsøksdata. Detaljert analyse viste at isomorfene innen Familie I kan skjelnes ved PXRD med sett av karakteristiske topper angitt i Tabell 9.
De understrekede toppene er de karakarteristiske toppene blant formene A, D, Familie I og Q.
Toppene i kursiv og understreket er sett av topper som er karakteristiske for Familie l-isomorfer.
Familie l-isomofer har de følgende felles karakteristika: diffraksjonstoppene ved 6,2,11,2,21,0 ±0,1 og 22,5 ±0,1 grad i 2-theta. Hver isomorf oppviser representative sett av diffraksjonstopper angitt i det følgende, og hvert sett har karakteristiske mellomrom mellom toppene.
De angitte diffraksjonstopp-posisjoner er nøyaktige innenfor ±0,2 grader 2-theta.
Et representativt PXRD-mønster av form A er vist Figur 2. Form A oppviser topper ved 9,3,13,0 og 18,7 grader 2-theta.
Et representativt PXRD-mønster av form D er vist i Figur 6. Form D oppviser topper ved 3,9,10,1,10,6 og 21,4 grader 2-theta.
Et representativt PXRD-mønster av form F er vist i Figur 10. Form F oppviser de karakteristiske topper for Familie I og tre sett av topper, som er sett 1 ved 2-theta av 11,2 og 11,5; sett 2 ved 2-theta av 13,9,14,3,14,7 og 14,8; sett 3 ved 2-theta av 16,2, 16,6, 17,1, 17,2 og 17,7.
Et representativt PXRD-mønster av form G er vist i Figur 13. Form G oppviser karakteristiske topper for Familie I og tre sett av topper, som er sett 1 ved 2-theta av 11,2 og 11,6; sett 2 ved 2-theta av 14,0,14,4,14,6 og 14,9; sett 3 ved 2-theta av 16,3,16,6,17,2,17,4 og 17,8.
Et representativt PXRD-mønster av form J er vist i Figur 16. Form J oppviser de karakteristiske toppene for Familie I og tre sett av topper, som er sett 1 ved 2-theta av 11,2 og 11,4; sett 2 ved 2-theta av 13,9,14,2 og 14,6; sett 3 ved 2-theta av 16,0, 16,6,17,0,17,2 og 17,5.
Et representativt PXRD-mønster av form M er vist i Figur 18. Form M oppviser de karakteristiske toppene for Familie I og tre sett av topper, som er sett 1 ved 2-theta av 11,2; sett 2 av 2-theta av 14,0 og 14,6; sett 3 ved 2-theta av 15,9,16,6, 17,1 og 17,5.
Et representativt PXRD-mønster av form N er vist i Figur 10. Form N oppviser de karakteristiske toppene for Familie I. Settene av topper av form N ligner de for form F, G, J og M, og er sett 1 ved 2-theta på 11,2 til 11,6; sett 2 ved 2-theta på 13,9 til 15,0; og sett 3 ved 2-theta på 15,9 til 17,9, hvor toppene kan variere svakt i posisjon, intensitet og bredde som følge av blanding av varierende forhold av isomorfer innen Familie I.
Et representativt PXRD-mønster av form Q er vist i Figur 30. Form Q oppviser topper ved 2-theta på 6,8, 8,4 og 20,2 grader.
Et representativt PXRD-mønster av form R er vist i Figur 31.
Eksempel 11: Enkrystall-røntgenanalyse
Data ble tatt opp ved romtemperatur under bruk av Bruker røntgendiffrakto-metere med kobberstråling og grafitt-monokromatorer. Strukturer ble løst ved bruk av direkte metoder. SHELXTL-datamaskin-biblioteket fra Bruker AXS, Inc. lettet alle nødvendige krystallografiske beregninger og molekylpresentasjoner (SHELXTL™ Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA (1997)).
Eksempel 12: Beregning av PXRD-mønster fra énkrystalldata
For å sammenligne resultatene mellom en énkrystall- og en pulverprøve kan det oppnås et beregnet pulvermønster fra énkrystall-resultater. XFOG- og XPOW-dataprogrammer som utgjør del av SHELXTL-datamaskin-biblioteket, ble benyttet for å foreta denne beregning. Sammenligning av det beregnede pulvermønster med det eksperimentelle pulvermønster bekrefter hvorvidt en pulverprøve tilsvarer en tilordnet énkrystallstruktur (Tabell 9A). Fremgangsmåten ble benyttet for krystallformene av azithromycin A, D, F, G og J.
Det beregnede PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form A er angitt i
Figur 1.
Det beregnede PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form D er angitt i
Figur 5.
Det beregnede PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form F er angitt i
Figur 9.
Det beregnede PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form G er angitt i
Figur 12.
Det beregnede PXRD-diffraksjonsmønster av azithromycin form J er angitt i
Figur 15.
Resultatene er vist i de superposisjonerte røntgenpulverdiffraksjonsmønsterne for form A, D, F, G og J, henholdsvis i Figur 3, 7,11,14 og 17. Det nedre mønster tilsvarer det beregnede pulvermønster (fra énkrystall-resultater) og det øvre mønster tilsvarer et representativt eksperimentelt pulvermønster. En overensstemmelse
(match) mellom de to mønsterne indikerte overensstemmelsen mellom pulverprøve og den tilsvarende énkrystallstruktur.
Eksempel 13: Fast-fase NMR-analyse
Fast-fase NMR-analyse:
Alle <13>C fast-fase NMR-spektra ble tatt opp på et 11,74 T spektrometer (Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA), tilsvarende 125 MHz <13>C-frekvens. Spektrene ble tatt opp ved å benytte en CPMAS (cross-polarization magic angle spinning) probe benyttet ved omgivelsenes temperatur og trykk. Avhengig av mengden analysert prøve, ble det benyttet 7 mm Bl eller 4 mm BL Bruker prober, som passet for 300 mg og 75 mg prøver med maksimal hastighet på henholdsvis 7 kHz og 15 kHz. Data ble behandlet med en «exponential line broadening function» på 5,0 Hz. Proton-
dekobling av 65 kHz og 100 kHz ble benyttet henholdsvis med 7 mm og 4 mm probene. Det ble benyttet gjennomsnittet av et tilstrekkelig antall innsamlinger for å oppnå adekvat signal-til-støy forhold for alle topper. Typisk ble det tatt 600 skanninger med resirkuleringsforsinkelse på 3,0 s, tilsvarende ca. en 30 minutter total innsamlingstid. Den magiske vinkel ble justert ved å benytte KBr-pulver i henhold til NMR-standardpraksis. Spektrene ble referert i forhold til enten metylresonansen av heksametylbenzen (HMB) ved 17,3 ppm eller resonansen mot høyere felt av adamantan (ADM) ved 29,5 ppm. Spektra med referanse til HMB oppviste kjemiske skift av alle topper forskjøvet mot lavere felt med 0,08 ppm i forhold til de samme spektra med referanse til ADM. Spektralviduet inkluderte i det minste spektrumregionen fra 190 til 0 ppm. Resultatene er sammenfattet i Tabell 10. ssNMR-spektra for formene M, H og R hadde ADM som referanse. ssNMR-spektra for formene A, D, G, F, J og N hadde HMB som referanse. Formene H og R ble spunnet ved en hastighet på 15 kHz.
De kjemiske skift angitt med fete typer og understreket er de topper eller sett av topper som er representative for hver form. De kjemiske skift i kursiv er løsnings-middeltoppene som kan være brede og variable (±0,4 ppm). De kjemiske skift som er merket med en enkelt stjerne kan vise splitting på <0,3 ppm. De kjemiske skift merket med to stjerner kan oppvise variasjon på ±0,3 ppm.
De kjemiske skift angitt med fete typer og understreket er de topper eller sett av topper som er representative for hver form. De kjemiske skift i kursiv er løsnings-middeltoppene som kan være brede og variable (±0,4 ppm). De kjemiske skift som er merket med en enkelt stjerne kan vise splitting på <0,3 ppm. De kjemiske skift
merket med to stjerner kan oppvise variasjon på ±0,3 ppm.
De angitte kjemiske skift er nøyaktige innenfor ±0,2 ppm om intet annet er angitt.
Et representativt <13>C ssNMR-spektrum av form A er vist i Figur 21. Form A oppviser en topp ved 178,1 ppm og topper ved 104,1,98,4,84,6,26,9,13,2,11,3 og 7,2 ppm.
Et representativt <13>C ssNMR-spektrum av form D er vist i Figur 22; Form D oppviser det høyeste kjemiske skift-maksimum på 178,1 ppm og topper ved kjemiske skift på 103,9, 95,1, 84,2, 10,6, 9,0 og 8,6 ppm.
Et representativt 13C ssNMR-spektrum av form F er vist i Figur 23. Form F har to kjemiske skift-maksima ved ca. 179,1 ±2 ppm og er 179,5 ppm og 178,6 ppm og et sett på fem topper ved 10,1,9,8, 9,3,7,9 og 6,6 ppm, samt etanoltopper ved 58,010,5 ppm og 17,2±0,5 ppm. Løsningsmiddeltoppene kan være brede og av relativt svak intensitet.
Et representativt 13C ssNMR-spektrum av form G er vist i Figur 24. Form G har det høyeste kjemiske skift-maksimum på 179,5 ppm og er en enkelt topp med mulig splitting <0,3 ppm og et sett av fem topper ved 10,4,9,9,9,3,7,6,6,5 ppm.
Et representativt <13>C ssNMR-spektrum av form J er vist i Figur 25. Form J har to kjemiske skift-maksima ved ca. 179,1 ±2 ppm, som er 179,6 ppm og 178,4 ppm, et sett på fire topper ved 10,0, 9,3,8,1 og 6,8 ppm og n-propanoltopper ved 11,5±0,5 ppm og 25,2±0,5 ppm. Løsningsmiddeltoppen kan være bred og av relativt svak intensitet.
Et representativt <13>C ssNMR-spektrum av form M er vist i Figur 26. Form M har ett kjemisk skift-maksimum ved 179±1 ppm, som er 179,6 ppm, topper ved 41,9 og 16,3 ppm, et sett av fem topper ved 10,3, 9,6,9,3,7,7 og 7,1 ppm og en isopropanoltopp ved 26,0±0,5 ppm. Løsningsmiddeltoppen kan være bred og av relativt svak intensitet.
Et representativt <13>C ssNMR-spektrum av form N er vist i Figur 27. Form N oppviser kjemiske skift som en kombinasjon av isomorfer innen Familie I. Toppene kan variere i kjemiske skift og i relative intensiteter og bredde som følge av blanding av varierende forhold av isomorfer som inngår i den form N krystallinske faste løsning.
Et representativt <13>C ssNMR-spektrum av amorf form er vist i Figur 28. Det amorfe azithromycin oppviser brede kjemiske skift. De karakteristiske kjemiske skift har topp-posisjoner ved 179 og 11+0,5 ppm.
En sammenfatning av de observerte ssNMR-topper for formene A, D, F, G, H, J, M, N og R azithromycin er angitt i Tabell 10.
Eksempel 14: NMR-analyse aven doseringsform
For å demonstrere den evne <13>C ssNMR har til å identifisere hvilken form av azithromycin som inngår i en farmasøytisk doseringsform, ble det fremstillet drasjerte azithromycin-tabletter inneholdende form G azithromycin som ble analysert ved <13>C ssNMR. Tablettene ble våtgranulert og tablettert på en F-Press (Manesty, Liverpool, UK) ved å benytte pressverktøy med dimensjon 5,655 mm x 13,487 mm. Tabletter ble formulert og tablettert for å inneholde 250 mg av form G azithromycin med en total tablettvekt på 450 mg, ved å benytte formuleringen angitt nedenfor. Tablettene ble jevnt drasjert med rosa Opadry II® (blanding av laktose-monohydrat, hydroksypropylmetylcellulose, titandioksyd, Drug & Cosmetic red #30, og triacetin)
(Colorcon, West Point, PA).
En drasjert tablett ble forsiktig knust, og den pulveriserte prøve ble pakket med pakkeverktøy for et SSRS (solid state rotor system) som ikke inneholdt noen <13>C-bakgrunn. Analyse av prøven ble foretatt under betingelser skissert i Eksempel 13.
Et representativt <13>C ssNMR-spektrum av tabletten inneholdende form G azithromycin er vist i Figur 29.
Eksempel 15: Antimikrobiell aktivitet
Aktiviteten av krystallformene ifølge foreliggende oppfinnelse mot bakterie- og protozo-patogener fremgår av forbindelsenes evne til å inhibere vekst av bestemte stammer av humane (Test I) eller dyre- (Test II og III) patogener.
Test I
Test I, beskrevet nedenfor, gjør bruk av konvensjonell metodikk og tolknings-kriterier og er beregnet på å gi anvisning på kjemiske modifikasjoner som kan føre til forbindelser som omgår definerte mekanismer for makrolid-resistens. I Test I ble et utvalg av bakteriestammer satt sammen for å inkludere en rekke målpatogenarter som inkluderte representative makrolid-resistensmekanismer som har vært karakterisert. Anvendelse av dette utvalg muliggjør bestemmelse av forholdet mellom kjemisk struktur og aktivitet med hensyn til styrke, aktivitetsspektrum og struktur-elementer eller modifikasjoner som kan være nødvendige for å motvirke resistensmekanismer. Bakterielle patogener som omfatter screening-utvalget er vist i tabellen nedenfor. I mange tilfeller er både den makrolidfølsomme parentale stamme og makrolid-resistente stamme avledet fra denne, tilgjengelig for å gi en mer nøyaktig bestemmelse av forbindelsens evne til å omgå resistensmekanismen. Stammer som inneholder genet med betegnelsen ermA/ ermB/ ermC er resistente for makrolider, linkosamider og streptogramin B-antibiotika som følge av modifikasjoner (metylering) av 23S rRNA-molekyler med en Erm-metylase, som derved generelt forhindrer bindingen av alle tre strukturklasser. To typer av makrolid-utstrømming har vært beskrevet; msrA koder for en komponent av et utstrømmingssystem i stafylokokker som forhindrer inngangen av makrolider og streptograminer, mens melA/ E koder for et transmembranprotein som synes å la bare makrolider strømme ut. Inaktivering av makrolidantibiotika kan forekomme og kan medieres enten av en fosforylering av 2'-hydroksyl ( mph) eller ved spaltning av det makrocykliske lakton (esterase). Stammene kan karakteriseres ved å benytte konvensjonell polymerasekjede-reaksjon- (PCR) teknologi og/eller ved sekvensering av resistensdeterminanten. Anvendelsen av PCR-teknologi ifølge denne søknad er beskrevet i J. Sutcliffe et al., «Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR», Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Denne test foretas i mikrotiterplater og tolkes i henhold til Performance Standards for Antimicrobial Disk Susce<p>tibilitv Tests - Sixth Edition: Ao<p>roved Standard, publisert av The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; den minste hemmende konsentrasjon (MIC) benyttes for å sammenligne stammer. Den krystallinske forbindelse løses først i dimetylsulfoksyd (DMSO) som 40 mg/mL stamløsning.
Test II benyttes for å teste med henblikk på aktivitet mot Pasteureila multocida og Test III benyttes for å teste med henblikk på aktivitet mot Pasteureila haemolytica.
Test II
Denne test er basert på metoden med væskefortynning i mikroliterformat. En enkeltkoloni av P. multocida (stamme 59A067) inokuleres i 5 mL BH I- (brain heart infusion) buljong. Testforbindelsen fremstilles ved å løse 1 mg av forbindelsen i 125 uL dimetylsulfoksyd (DMSO). Fortynninger av testforbindelsen fremstilles ved å benytte upodet BHI-buljong. Konsentrasjonene av benyttet testforbindelse varierer fra 200 ug/mL til 0,098 ug/mL i en serie dobbeltfortynninger. P. multocida inokulert BHI fortynnes med upodet BHI-buljong for å fremstille en 10<4> cellesuspensjon per 200 jiL. BHI-cellesuspensjonen blandes med respektive rekkefortynninger av testforbindelsen og inkuberes ved 37°C i 18 timer. Den minste hemmende konsentrasjon (MIC) er lik den konsentrasjon av forbindelsen som oppviser 100% inhibering av veksten av P. multocida bestemt ved sammenligning med en upodet kontroll.
Test III
Denne test er basert på agarfortynningsmetoden ved bruk av en Steers Replicator. To til fem kolonier isolert fra en agarplate inokuleres i BHI-buljong og inkuberes over natten ved 37°C under risting (200 rpm). Neste morgen inokuleres 300 jiL av den fullt utviklede P. haemolytica prekultur i 3 mL fersk BHI-buljong som inkuberes ved 37°C under risting (200 rpm). De riktige mengder testforbindelse løses i etanol, og en rekke dobbeltfortynninger fremstilles. 2 mL av den respektive rekke-fortynning blandes med 18 mL smeltet BHI-agar og får størkne. Etter at den inokulerte P. haemolytica kultur har nådd 0,5 McFarland standardtetthet, inokuleres ca. 5 uL av P. haemolytica kulturen på BHI-agarplater som inneholder de ulike konsentrasjoner av testforbindelsen, ved å benytte en Steers Replicator, og inkuberes i 18 timer ved 37°C. Begynnelseskonsentrasjonene av testforbindelsen varierer i området 100-200 ug/mL. MIC er lik den konsentrasjon av testforbindelsen som oppviser 100% inhibering av veksten av P. haemolytica bestemt ved sammenligning med en upodet kontroll.
In vivo aktiviteten av krystallformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved konvensjonelle dyrebeskyttelsesstudier, vanligvis foretatt på mus, og som er velkjente for fagmannen.
Mus fordeles på bur (10 per bur) etter ankomst og får akklimatiseres i minst 48 timer før anvendelse. Dyrene inokuleres med 0,5 mL av en 3 x 10<3> CFU/mL bakterie-suspensjon (P. multocida stamme 59A006) intraperttonealt. Hvert forsøk omfatter minst tre ikke-medisinerte kontrollgrupper, inklusivt én infisert med 0,1 X smittedose og to infisert med 1X smittedose; en 10X smittedatagruppe kan også benyttes. I alminnelighet kan alle mus ved en gitt studie utfordres i 30-90 minutter, spesielt dersom en repeterende sprøyte (så som en Comwall® sprøyte) benyttes til å administrere smitten. 30 minutter etter start av smitten gis den første behandling med en forbindelse. Det kan være nødvendig at en andre person begynner dosering av forbindelsen dersom alle dyrene ikke er administrert smitte etter de 30 minuttene. Administrasjonsmåten er subkutan eller peroral. Subkutane doser administreres i den løse huden bak på halsen, mens de perorale dosene gis ved hjelp av en mave-sonde. I begge tilfeller benyttes et volum på 0,2 mL per mus. Forbindelser administreres 30 minutter, 4 timer og 24 timer etter smitte. En kontrollforbindelse med kjent effekt, administrert på samme måte, tas med i hver test. Dyrene observeres daglig og antall overlevende dyr i hver gruppe registreres. P. multocida modellovervåkningen fortsetter i 96 timer (fire dager) etter smitte.
PD5o er en beregnet dose hvor testforbindelsen beskytter 50% av en gruppé mus mot død som følge av bakterieinfeksjonen, og som ville være dødelig uten medikamentbehandlingen.
Krystallformene ifølge foreliggende oppfinnelse (heretter «virkestoffet»), kan administreres peroralt, parenteralt, topisk eller rektalt, ved behandlingen eller forhindringen av bakterie- eller protozoinfeksjoner. Generelt administreres virkestoffet helst i doser varierende fra ca. 0,2 mg per kg kroppsvekt per dag (mg/kg/dag) til ca. 200 mg/kg/dag som enkeltdoser eller avdelte doser (dvs. fra 1 til 4 doser per dag) selv om det nødvendigvis vil forekomme variasjoner avhengig av arten, vekten og tilstanden til det individ som behandles og den valgte administrasjonsmåte. En dosering i området fra ca. 2 mg/kg/dag til ca. 50 mg/kg/dag er det som fortrinnsvis benyttes. Variasjoner kan likevel forekomme avhengig av arten av pattedyr, fisk eller fugl som behandles og deres individuelle respons på nevnte medikament, så vel som på typen av den valgte farmasøytiske formulering, og tidsrommet og det intervall som slik administrering foretas ved. I enkelte tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grense for ovennevnte område være mer enn tilstrekkelig, mens det i andre tilfeller kan benyttes enda større doser uten å forårsake skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først avdeles i flere mindre doser for administrering i løpet av dagen.
Virkestoffet kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler etter de tidligere angitte administrasjons-måter, og slik administrering kan foretas ved en enkelt eller gjentatt dosering. Mer spesielt kan virkestoffet administreres i et bredt utvalg av forskjellige doserings-former, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pastiller, oblatkapsler, sugetabletter, pulvere, spray, kremer, salver, suppositorier, geléer, gel, pastaer, lotions, linimenter, poser, pulvere for peroral suspensjon, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, miksturer, siruper og lignende. Slike bærere innbefatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ikke-ioniske organiske løsnings-midler, etc. Dessuten kan perorale farmasøytiske blandinger være tilsatt passende søtningsmidler og/eiler aromastoffer. Generelt inngår virkestoffet i slike doserings-former i konsentrasjonsnivåer som strekker seg fra ca. 1,0 vekt% til ca. 70 vekt%.
For peroral administrering kan det benyttes tabletter som inneholder forskjellige hjelpestoffer, så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsium-karbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige sprengningsmidler, så som stivelse (og fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granulasjons-bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sakkarose, gelatin og akasie. Dessuten er smøremidler som f .eks. magnesium-stearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte meget nyttig for tabletteringsformål. Faste blandinger av en lignende type kan også benyttes som fyll i geletinkapsler; hvor foretrukne materialer i denne sammenheng også innbefatter laktose eller melke-sukker, så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller miksturer for peroral administrering, kan virkestoffet kombineres med forskjellige søtnings- eller aromamidler eller farvestoffer og eventuelt, emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan det benyttes løsninger av virkestoffet i sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige løsningene bør om nødvendig være passende buffret (fortrinnsvis pH høyere enn 8) og det flytende fortynningsmiddel først være gjort isotont. Disse vandige løsningene egner seg for intravenøs injeksjon. De oljeaktige løsningene er egnet for intraartikulær, intra-muskulærog subkutan injeksjon. Fremstillingen av alle disse løsningene under sterile betingelser skjer hensiktsmessig ved hjelp av farmasøytiske standardteknikker som er velkjent på fagområdet.
Det er dessuten også mulig å administrere virkestoffet topisk, og dette foretas ved hjelp av kremer, geléer, gel, pastaer, plastere, salver og lignende i henhold til farmasøytisk standardpraksis.
For administrering til dyr utenom mennesket, så som kveg eller andre tamme dyr, kan virkestoffene administreres i dyreforet eller peroralt som en stordose.
Virkestoffet kan også administreres ved hjelp av liposomavleveringssystemer, så som små mono-lamellære vesikler, store mono-lamellære vesikler og multi-lamellære vesikler. Liposomer kan dannes av en rekke fosfolipider, så som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner.
Claims (6)
1. Krystallinsk form av azithromycin,
karakterisert ved at den er azithromycin sesquihydrat og er karakterisert
ved å ha et <13>C fast-fase NMR-spektrum omfattende en mengde topper, idet minst en topp har et kjemisk skift på omtrent 6,5 ppm, 7,6 ppm, 9,3 ppm, 9,9 ppm, 10,4 ppm og 179,5 ppm.
2. Krystallinsk form av azithromycin ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte azithromycin omfatter mer enn 50 vekt % av azithromycin sesquihydrat.
3. Krystallinsk form av azithromycin ifølge krav 2,
karakterisert ved at nevnte azithromycin omfatter 60 vekt % eller mer av azithromycin sesquihydrat.
4. Krystallinsk form av azithromycin ifølge krav 2,
karakterisert ved at nevnte azithromycin omfatter 70 vekt % eller mer av azithromycin sesquihydrat.
5. Krystallinsk form av azithromycin ifølge krav 2,
karakterisert ved at nevnte azithromycin omfatter 80 vekt % eller mer av azithromycin sesquihydrat.
6. Krystallinsk form av azithromycin ifølge krav 1,
karakterisert ved at nevnte <13>C fast-fase NMR-spektrum videre omfatter en topp med kjemiske skift ved omtrent 6,5 ppm.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29256501P | 2001-05-22 | 2001-05-22 | |
US29774101P | 2001-06-12 | 2001-06-12 | |
US34304101P | 2001-12-21 | 2001-12-21 | |
PCT/IB2002/001570 WO2002094843A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-05-01 | Crystal forms of azithromycin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20035177D0 NO20035177D0 (no) | 2003-11-21 |
NO321894B1 true NO321894B1 (no) | 2006-07-17 |
Family
ID=27404135
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20035177A NO321894B1 (no) | 2001-05-22 | 2003-11-21 | Krystallinsk form av azithromycin |
NO20061049A NO20061049L (no) | 2001-05-22 | 2006-03-03 | Krystallformer av Azithromycin |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20061049A NO20061049L (no) | 2001-05-22 | 2006-03-03 | Krystallformer av Azithromycin |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US6977243B2 (no) |
EP (1) | EP1390377B1 (no) |
JP (3) | JP2004530703A (no) |
KR (1) | KR100574153B1 (no) |
AP (1) | AP2003002906A0 (no) |
AR (1) | AR036022A1 (no) |
AT (2) | ATE319730T1 (no) |
AU (1) | AU2002256846B2 (no) |
BG (1) | BG108370A (no) |
BR (1) | BR0209918A (no) |
CA (1) | CA2391659C (no) |
CR (1) | CR7159A (no) |
CZ (1) | CZ20033154A3 (no) |
DE (2) | DE60228345D1 (no) |
DK (1) | DK1390377T3 (no) |
EA (2) | EA009611B1 (no) |
EE (1) | EE200300575A (no) |
ES (2) | ES2258142T3 (no) |
GE (1) | GEP20084399B (no) |
HU (1) | HUP0400446A2 (no) |
IL (1) | IL158591A0 (no) |
IS (1) | IS7007A (no) |
MA (1) | MA27023A1 (no) |
MX (1) | MXPA03010028A (no) |
MY (1) | MY129319A (no) |
NO (2) | NO321894B1 (no) |
NZ (2) | NZ529118A (no) |
PA (1) | PA8545701A1 (no) |
PE (1) | PE20021064A1 (no) |
PL (1) | PL367091A1 (no) |
PT (1) | PT1390377E (no) |
SK (1) | SK14402003A3 (no) |
TN (1) | TNSN03121A1 (no) |
WO (1) | WO2002094843A1 (no) |
YU (1) | YU91603A (no) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP20020231A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
US6365574B2 (en) * | 1998-11-30 | 2002-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
AU2001280000A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
KR100431431B1 (ko) * | 2001-04-25 | 2004-05-14 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 |
MXPA03010028A (es) * | 2001-05-22 | 2004-02-12 | Pfizer Prod Inc | Formas cristalinas de azitromicina. |
ITMI20011762A1 (it) | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Cosmo Spa | Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione |
EP1455757A2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-09-15 | Pfizer Products Inc. | Methods for wet granulating azithromycin |
MXPA04005105A (es) * | 2001-12-21 | 2004-08-19 | Pfizer Prod Inc | Formulaciones de acitromicina directamente compresibles. |
JP2005526020A (ja) | 2002-02-01 | 2005-09-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | アジスロマイシンの乾式造粒配合物 |
HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
CA2422972A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-21 | Apotex Inc. | Isopropanolate of azithromycin and method of manufacturing |
US20050013835A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
EP1878432A1 (en) * | 2003-07-24 | 2008-01-16 | Pliva - Research and Development Ltd. | Single dose fast dissolving azithromycin |
DE602004019288D1 (de) | 2003-07-24 | 2009-03-19 | Pliva Hrvatska D O O | Schnellösliches azithromycin in einzeldosisform |
JP2007536210A (ja) * | 2003-11-17 | 2007-12-13 | メルック・エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト | (6r)−l−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形 |
US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
US20050250714A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-10 | Lin Kangwen L | Crystalline forms of 9-(S)-erythromycylamine |
JP2008501657A (ja) * | 2004-06-02 | 2008-01-24 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 結晶形態のメロペネム中間体 |
US7683162B2 (en) | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
US8495244B2 (en) * | 2005-06-29 | 2013-07-23 | Jumpstart Wireless Corporation | System and method for dynamic automatic communication path selection, distributed device synchronization and task delegation |
US7750153B2 (en) * | 2005-07-05 | 2010-07-06 | Hetero Drugs Limited | Process for the preparation of didanosine using novel intermediates |
EP1904510A1 (en) * | 2005-07-14 | 2008-04-02 | Pfizer Products Incorporated | Process for forming amorphous azithromycin particles |
BRPI0616040A2 (pt) * | 2005-09-21 | 2011-06-07 | Nycomed Gmbh | cloridrato de sulfonilpirról como inibidor de histona desacetilases |
EP1951700A2 (en) * | 2005-10-31 | 2008-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives |
US8558765B2 (en) * | 2005-11-07 | 2013-10-15 | Global Oled Technology Llc | Method and apparatus for uniformity and brightness correction in an electroluminescent display |
EP2044020B1 (en) * | 2006-06-16 | 2011-05-04 | H. Lundbeck A/S | Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain |
US7919598B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
MX2009003913A (es) * | 2006-10-27 | 2009-04-24 | Signal Pharm Llc | Formas solidas que comprenden 4-[9-(tetrahidro-furano-3-il)-8-(2,4 ,6-trifluoro-fenilamino)-9h-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, composiciones de las mismas, y su uso. |
CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
ITMI20071616A1 (it) | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Cosmo Spa | Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati. |
US7919676B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-04-05 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Msca1 nucleotide sequences impacting plant male fertility and method of using same |
EP2085397A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
AR071318A1 (es) * | 2008-04-15 | 2010-06-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso |
US8097719B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-01-17 | Genesen Labs | Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem |
US8216363B2 (en) * | 2008-10-27 | 2012-07-10 | Illinois Institute Of Technology | Continuous antisolvent crystallization process and system using plug flow reactors |
US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
AU2010223233A1 (en) | 2009-03-13 | 2011-10-06 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Compositions and methods for elimination of Gram-negative bacteria |
US8106111B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
NZ601967A (en) | 2010-03-12 | 2015-03-27 | Omeros Corp | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
EP2611433A2 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
WO2013044816A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof |
WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
NZ716462A (en) * | 2014-04-28 | 2017-11-24 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
EP3285760A4 (en) | 2015-04-24 | 2018-09-26 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
EP3108879A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-28 | Cassiopea S.p.A. | High concentration formulation |
JP2018535969A (ja) | 2015-11-04 | 2018-12-06 | オメロス コーポレーション | Pde10阻害剤の固体状態形態 |
CN111303230B (zh) * | 2020-03-09 | 2021-07-13 | 中国食品药品检定研究院 | 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI7910768A8 (en) | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
US4465674A (en) | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
RO107257B1 (ro) * | 1987-07-09 | 1993-10-30 | Pfizer | Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin |
WO1989002271A1 (en) | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
US4983531A (en) * | 1990-02-12 | 1991-01-08 | Motorola, Inc. | Method of fabricating a single polysilicon bipolar transistor which is compatible with a method of fabricating CMOS transistors |
CN1034734C (zh) | 1993-12-10 | 1997-04-30 | 北京市集才药物研究所 | 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法 |
CN1093370A (zh) * | 1993-12-10 | 1994-10-12 | 北京市集才药物研究所 | 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法 |
US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
ATE272646T1 (de) * | 1996-07-29 | 2004-08-15 | Abbott Lab | Herstellung von kristallinen form ii von clarithromycin |
CN1161971A (zh) | 1997-01-03 | 1997-10-15 | 石家庄制药集团有限公司 | 一种阿齐霉素结晶及其制备方法 |
PT102130A (pt) | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
TW546302B (en) | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
KR100377159B1 (ko) * | 1998-09-09 | 2003-08-19 | 한미약품공업 주식회사 | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 |
US6365574B2 (en) * | 1998-11-30 | 2002-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
US6703372B1 (en) * | 1999-06-29 | 2004-03-09 | Biochemie S.A. | Macrolides |
ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
WO2001049697A1 (en) | 2000-01-04 | 2001-07-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation method of azithromycin dihydrate |
ES2162764B1 (es) | 2000-05-17 | 2003-04-01 | Ercros Ind Sa | Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion. |
WO2002007736A1 (en) | 2000-07-24 | 2002-01-31 | Cadila Pharmaceuticals Limited | The process for manufacturing of clear liquid pharmaceutical composition of azithromycin |
CA2417353C (en) | 2000-07-25 | 2009-09-01 | Laboratorio Silanes,S.A. De C.V. | Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-one, and obtaining a new form of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
ES2172417B1 (es) | 2000-07-31 | 2003-09-16 | Sint Quimica Sa | Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. |
ITBO20000471A1 (it) | 2000-07-31 | 2002-01-31 | Vieri Ridolfi | Dispositivo di supporto per prodotti da fumo particolarmente sigarette . |
AU2001214115A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Habil F. Khorakiwala | Process for the preparation of anhydrous azithromycin |
AU2001280000A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
WO2002042315A2 (en) | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Biochemie S.A. | Macrolide solvates |
IN190080B (no) | 2001-01-29 | 2003-06-07 | Alembic Ltd | |
KR100431431B1 (ko) | 2001-04-25 | 2004-05-14 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 |
MXPA03010028A (es) * | 2001-05-22 | 2004-02-12 | Pfizer Prod Inc | Formas cristalinas de azitromicina. |
US6861413B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
ES2324527T3 (es) | 2001-10-18 | 2009-08-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Composiciones de azitromicina estabilizadas. |
-
2002
- 2002-05-01 MX MXPA03010028A patent/MXPA03010028A/es active IP Right Grant
- 2002-05-01 WO PCT/IB2002/001570 patent/WO2002094843A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-01 HU HU0400446A patent/HUP0400446A2/hu unknown
- 2002-05-01 CA CA002391659A patent/CA2391659C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-01 EA EA200500630A patent/EA009611B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-01 ES ES02726369T patent/ES2258142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-01 DE DE60228345T patent/DE60228345D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-01 IL IL15859102A patent/IL158591A0/xx unknown
- 2002-05-01 PL PL02367091A patent/PL367091A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-01 EA EA200301115A patent/EA007618B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-01 DK DK02726369T patent/DK1390377T3/da active
- 2002-05-01 NZ NZ529118A patent/NZ529118A/en unknown
- 2002-05-01 GE GEAP20027185A patent/GEP20084399B/en unknown
- 2002-05-01 AT AT02726369T patent/ATE319730T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-01 AU AU2002256846A patent/AU2002256846B2/en not_active Ceased
- 2002-05-01 PT PT02726369T patent/PT1390377E/pt unknown
- 2002-05-01 DE DE60209704T patent/DE60209704T2/de not_active Revoked
- 2002-05-01 YU YU91603A patent/YU91603A/sh unknown
- 2002-05-01 BR BR0209918-7A patent/BR0209918A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-01 CZ CZ20033154A patent/CZ20033154A3/cs unknown
- 2002-05-01 NZ NZ539801A patent/NZ539801A/en unknown
- 2002-05-01 JP JP2002591516A patent/JP2004530703A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-01 ES ES06110765T patent/ES2310886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-01 SK SK1440-2003A patent/SK14402003A3/sk unknown
- 2002-05-01 KR KR1020037015125A patent/KR100574153B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-01 EP EP02726369A patent/EP1390377B1/en not_active Revoked
- 2002-05-01 EE EEP200300575A patent/EE200300575A/xx unknown
- 2002-05-01 AP APAP/P/2003/002906A patent/AP2003002906A0/en unknown
- 2002-05-01 AT AT06110765T patent/ATE404575T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 US US10/152,106 patent/US6977243B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-21 PE PE2002000431A patent/PE20021064A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-21 AR ARP020101875A patent/AR036022A1/es unknown
- 2002-05-21 MY MYPI20021870A patent/MY129319A/en unknown
- 2002-05-22 PA PA20028545701A patent/PA8545701A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001570A patent/TNSN03121A1/fr unknown
- 2003-08-27 US US10/650,253 patent/US7282486B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-27 US US10/650,252 patent/US7307156B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-27 US US10/650,254 patent/US20040138149A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-28 US US10/652,933 patent/US20050192234A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-28 US US10/652,655 patent/US7309782B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-28 US US10/652,962 patent/US20040043945A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-30 IS IS7007A patent/IS7007A/is unknown
- 2003-11-14 MA MA27397A patent/MA27023A1/fr unknown
- 2003-11-18 BG BG108370A patent/BG108370A/bg unknown
- 2003-11-20 CR CR7159A patent/CR7159A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-21 NO NO20035177A patent/NO321894B1/no unknown
-
2005
- 2005-05-06 US US11/123,770 patent/US7053192B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-06 US US11/123,542 patent/US7105179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-06 US US11/123,703 patent/US7081525B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-03 NO NO20061049A patent/NO20061049L/no unknown
- 2006-03-07 JP JP2006061758A patent/JP4584162B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-09 JP JP2007030654A patent/JP2007161726A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO321894B1 (no) | Krystallinsk form av azithromycin | |
AU2002256846A1 (en) | Crystal Forms of Azithromycin | |
ZA200308341B (en) | Crystal Forms of Azithromycin. | |
EP1671979B1 (en) | New Cristal Form of Azithromycin | |
CA2536914C (en) | Crystal forms of azithromycin | |
US6258785B1 (en) | Crystalline 9-E-(O-methyl)oxime of 11, 12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyloxy)-6-O-methyl-12,11-(iminocarbonyl-(2-(3-(4-(3-pyridinyl)1H-imadazol-1-yl)propyl)hydrazono))-3-oxoerythromycin |